張 倩，劉筱茂，張梅奎

1 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科，北京 100048；2 陜西省榆林市中醫(yī)醫(yī)院，陜西榆林 719051；3 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)科，北京 100853

研究表明，圍絕經(jīng)期失眠(perimenopausal insomnia，PI)是圍絕經(jīng)期女性的最常見癥狀之一，我國有超過1.3億的圍絕經(jīng)期女性，其中64.82%患有失眠[1]。PI具有難以治愈、反復(fù)發(fā)作、并發(fā)癥多等特點，如不能有效治愈，會嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量，顯著增加患高血壓、冠心病、糖尿病等的風(fēng)險，極易伴發(fā)焦慮、抑郁等心理疾患，給女性生活和家庭、社會帶來深重影響[2-4]。因此，圍絕經(jīng)期女性的失眠問題值得學(xué)者和社會重點關(guān)注，尋找、開拓、推廣有效的防治方法對于女性的健康、家庭的穩(wěn)定、社會的和諧具有重要意義。本文以PI的流行病調(diào)查為起點，經(jīng)過深度文獻(xiàn)調(diào)研，綜合探討其發(fā)病機制、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀，提出現(xiàn)階段研究和治療上存在的問題，以供參考。

1 圍絕經(jīng)期失眠的發(fā)生機制

1.1 雌激素、HPA軸和HPO軸 研究表明，雌激素水平下降及相關(guān)HPO和HPA軸功能失常是PI發(fā)生的首要原因。絕經(jīng)前后卵巢分泌功能減退，體內(nèi)雌激素水平波動，導(dǎo)致腦部雌激素受體缺乏有效信號調(diào)控，引起入睡時間延長和睡眠質(zhì)量改變[5]。此外，雌激素與血管壁雌激素受體水平異常，均可干擾血管收縮舒張功能，引發(fā)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，出現(xiàn)潮熱、出汗、心悸等癥狀，影響情緒和睡眠[6]。而切除卵巢后，快相睡眠和非快眼動睡眠增加，精神行為異常，在雌激素治療后得到恢復(fù)[7]。

此外，雌激素水平下降影響下丘腦 - 垂體 - 卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO)軸和下丘腦 - 垂體 - 腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的活性，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇激素、褪黑激素的異常，影響睡眠-覺醒周期。雌激素減少導(dǎo)致HPO軸中卵泡刺激素和黃體生成素反饋性增加，從而出現(xiàn)潮熱、焦慮、心血管癥狀等，引起失眠[8]。正常情況下，睡覺初期HPA軸分泌受限，睡眠后期HPA軸活動不受限，促進(jìn)覺醒，糖皮質(zhì)激素以負(fù)反饋形式影響HPA軸的活性，雌激素受體α對糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而維持HPA軸的正常功能[9]。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)與細(xì)胞因子 5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)及γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)為“睡眠-覺醒”節(jié)律調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，均容易受雌激素影響，產(chǎn)生圍絕經(jīng)期失眠。5-HT具有抑制睡眠和促進(jìn)覺醒作用，雌激素水平波動可引起5-HT含量改變，引起睡眠障礙，而雌二醇通過雌激素β受體和MAPK/ERK通路在基因水平調(diào)節(jié)腦質(zhì)膜單胺轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)來抑制5-HT的再攝取，進(jìn)而發(fā)揮促眠作用[10]；DA可導(dǎo)致覺醒增加，GABA可以抑制過度興奮的神經(jīng)傳導(dǎo)，促進(jìn)睡眠，雌二醇能夠調(diào)節(jié)兩者水平從而改善焦慮狀態(tài)，調(diào)節(jié)睡眠[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期女性血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8和IL-1β等炎癥因子水平出現(xiàn)不同程度升高，這些因子在睡眠 - 覺醒節(jié)律中發(fā)揮重要作用。如IL-6能夠通過促進(jìn)周期基因1的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，還能激活HPA軸影響睡眠，睡眠剝奪后TNF-α和IL-1β增加[12]。此外，干擾素誘生蛋白10和超敏C反應(yīng)蛋白與睡眠質(zhì)量變差和睡眠效率降低有相關(guān)性[13]。

1.3 氧化應(yīng)激、褪黑素與表觀遺傳 研究表明，圍絕經(jīng)期女性隨著年齡的增長，體內(nèi)自由基清除效率下降，過量自由基可損傷抗氧化酶，介導(dǎo)機體的氧化應(yīng)激，進(jìn)而影響睡眠效率，導(dǎo)致睡眠障礙，而減少自由基可有效緩解PI患者失眠癥狀[14]。褪黑素作為強抗氧化劑，在圍絕經(jīng)期水平降低，導(dǎo)致活性氧無法被中和，引起調(diào)節(jié)睡眠的蛋白質(zhì)失活、星形膠質(zhì)細(xì)胞和環(huán)磷酸鳥苷氧化異常，出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂[15]。反之，晝夜節(jié)律紊亂又會增加腦耗氧量，導(dǎo)致活性氧增加，形成惡性循環(huán)。此外，基因與環(huán)境、基因表達(dá)與基因型特征的相互影響在睡眠障礙中發(fā)揮重要作用，尤其是Per家族、5-HT2A、LQTS等生物鐘基因與PI相關(guān)。如Per2基因與家族性睡眠期相位提前綜合征密切相關(guān)[16]；Per3、5-HT2A、LQTS、TPH2與c-fos可影響睡眠 - 覺醒節(jié)律和睡眠表型[17-18]；Orexin-2受體基因多態(tài)性與原發(fā)性失眠有關(guān)[19]。

2 圍絕經(jīng)期失眠的治療進(jìn)展

2.1 激素替代療法與鎮(zhèn)靜催眠藥 雌激素通過調(diào)節(jié)多種因子發(fā)揮作用。如雌激素能夠減少下丘腦中前列腺素的生成，改善促卵泡生成素和多巴胺水平，影響睡眠 - 覺醒節(jié)律，幫助睡眠[20]；孕激素可以調(diào)節(jié)GABA水平，誘導(dǎo)睡眠[21]。雖然激素替代方法取得了一定效果，但復(fù)發(fā)率較高，同時增加了患心血管疾病、血栓栓塞疾病或某些類型癌癥的風(fēng)險[22]。佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆等非苯二氮卓類藥物由于不良反應(yīng)相對較少，鎮(zhèn)靜催眠作用較好，在PI治療中得到廣泛應(yīng)用。研究表明，佐匹克隆可有效提升血清5-HT和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，控制焦慮情緒，改善PI患者睡眠質(zhì)量[23]；動物實驗也表明，給予大鼠佐匹克隆延遲控釋片可調(diào)節(jié)睡眠潛伏期并延長睡眠時間[24]。

2.2 健康教育與心理治療 PI在發(fā)展過程中，心理與生理相互影響，臨床更多表現(xiàn)為一種心理障礙，心理、運動、教育等治療均具有一定效果。涂曉華等[25]對PI患者給予藥物治療和心理干預(yù)聯(lián)合藥物治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療后的抑郁和焦慮評分均顯著低于藥物治療，睡眠質(zhì)量得分高于單一藥物治療。有研究者將圍絕經(jīng)期婦女分別進(jìn)行單獨集中教育、健康教育 + 個性化飲食指導(dǎo)以及健康教育 + 個性化飲食引導(dǎo) + 強化抵抗運動治療，結(jié)果表明，干預(yù)后三組婦女的更年期癥狀總分均顯著下降，失眠和潮熱、出汗、易怒、抑郁等癥狀得分顯著降低[26]。劉嫻[27]證實心理針對性護(hù)理能有效提高患者睡眠質(zhì)量。

2.3 中藥復(fù)方 PI睡眠障礙的臨床分型主要包括心腎不交、肝氣郁結(jié)和心脾兩虛證等[28]。茅菲[29]對90例PI患者分別采用阿普唑侖與黃連阿膠湯治療，結(jié)果提示后者總有效率為95.56%，優(yōu)于前者的82.22%(P＜0.05)，在改善主觀、客觀睡眠質(zhì)量和血清性激素水平方面，中藥更有優(yōu)勢。孫亞平等[30]發(fā)現(xiàn)疏肝解郁膠囊與佐匹克隆聯(lián)用較西藥單獨使用在睡眠潛伏期、效率和總時間以及調(diào)節(jié)焦慮、抑郁方面具有顯著優(yōu)勢，并能夠改善IL-6水平。孫冬雪[31]證實了溫膽安神湯相比右佐匹克隆能更有效地改善中醫(yī)證候，同時調(diào)節(jié)促黃體生成素、促卵泡激素和雌二醇水平，安全性較好。

2.4 針灸與推拿 針灸推拿療法治療失眠的良好效果在國內(nèi)外研究中均得到證實[32]。Zhi等[33]借助PubMed等數(shù)據(jù)庫以及國際臨床試驗注冊中心平臺，對推拿治療PI的相關(guān)隨機對照試驗進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)推拿對PI具有良好療效，無不良反應(yīng)。Wang等[34]同樣運用Meta分析證實了針灸治療圍絕經(jīng)期婦女失眠、焦慮和抑郁的有效性和安全性。孟方等[35]研究表明，耳撳針聯(lián)合耳尖放血能夠有效改善睡眠的質(zhì)量和時間以及日間功能評分，提高血清5-HT水平，降低NE水平，效果優(yōu)于艾司唑侖。

2.5 其他療法 足浴、音樂和針?biāo)幝?lián)合等療法臨床應(yīng)用效果較好。巴曉霞[36]發(fā)現(xiàn)用針灸配合中藥足浴可有效減少失眠人群覺醒次數(shù)，縮短入睡時間；金婕等[37]對心脾兩虛型失眠患者分別應(yīng)用五行音樂和子午流聯(lián)合五行音樂方法，結(jié)果提示后者在睡眠效率、質(zhì)量等方面值得借鑒；閆妙娥等[38]采用加味龍骨牡蠣湯 + 耳穴壓豆治療心腎不交型PI，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用較單用中藥總有效率得到提高(90.00%vs63.33%)，且患者心煩耳鳴、閉經(jīng)和腰膝酸軟等中醫(yī)癥狀得到有效緩解。

3 問題與展望

圍絕經(jīng)期女性在身體、生活和工作中承受著較大壓力，在我國有大量PI患者，但一直未受到足夠的關(guān)注。研究現(xiàn)狀表明，PI的發(fā)病機制與雌激素等多種因子有關(guān)。在治療方面，西藥療效快，但不良反應(yīng)程度重，中藥療效明顯但缺乏有力的臨床證據(jù)，作用機制有待闡明。針灸、耳穴、音樂等療法運用廣泛，便捷高效的特點深受群眾喜愛，且多種方法聯(lián)合應(yīng)用能夠取得更好的效果，可能是未來治療的趨勢。最重要的是，心理因素時PI發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，但在臨床上難以實現(xiàn)對每1例患者的心理治療，家庭和全社會的理解和支持尤為重要。總之，圍絕經(jīng)期女性健康除了需要更多的從醫(yī)者探索理論機制，更多的研究者研制特效藥物，更需要越來越多的社會輿論關(guān)注女性心理健康，這不僅對女性，對每個家庭和整個社會都具有重要的意義和價值。

作者貢獻(xiàn)張倩：文獻(xiàn)調(diào)研，文章撰寫；劉筱茂：理論指導(dǎo)；張梅奎：綜述審閱。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。