劉紅優(yōu)，吉四輩

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南新鄉(xiāng) 453100

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種發(fā)病機(jī)制尚未明確、以單側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末段及大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始段慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞為主要特征，并繼發(fā)顱底異常血管網(wǎng)形成的一種腦血管疾病。該病由日本學(xué)者Suzuki和Takaku于1969年首先報(bào)道，顱底異常血管網(wǎng)在腦血管造影圖像上形態(tài)酷似“煙霧”，故將其命名為“煙霧病”。MMD的煙霧狀血管是顱底紆曲、增生和新生的穿支動(dòng)脈血管，起著側(cè)支循環(huán)的代償作用[1]。越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，遺傳、免疫、理化和環(huán)境等因素以復(fù)雜的方式共同參與煙霧病的發(fā)生發(fā)展[2]。煙霧病以缺血型最為常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)主要為不定期出現(xiàn)的短暫腦缺血發(fā)作(transient ischemia attack，TIA)或腦梗死。2013年AHA/ASA在《急性缺血性卒中患者早期管理指南》中提出改善側(cè)支循環(huán)對(duì)急性缺血性卒中的治療意義[3]。明確缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)氖紕?dòng)和增生機(jī)制，促進(jìn)頸外自發(fā)代償血管的生成或提高其功能，有望成為缺血型煙霧病腦梗死預(yù)防和急性期治療的新靶點(diǎn)。

1 缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)耐緩?/h2>

腦的側(cè)支循環(huán)從解剖學(xué)角度可分為三類(lèi)，即Willis環(huán)、顱內(nèi)微血管側(cè)支循環(huán)(包括軟腦膜和皮質(zhì)下的側(cè)支循環(huán))和顱外側(cè)支循環(huán)。從功能角度，Liebeskind[4]將腦血管的側(cè)支循環(huán)分為三級(jí)，具體如下。一級(jí)側(cè)支循環(huán)是指Willis環(huán)。二級(jí)側(cè)支循環(huán)指機(jī)體已經(jīng)存在的動(dòng)脈血管，必要時(shí)可立即募集提供血流，主要通過(guò)眼動(dòng)脈、軟腦膜吻合支及其他相對(duì)較小的側(cè)支與側(cè)支吻合實(shí)現(xiàn)的血流代償；多種神經(jīng)體液機(jī)制參與二級(jí)側(cè)支循環(huán)的募集，主要驅(qū)動(dòng)力是壓力梯度[5]。三級(jí)側(cè)支循環(huán)指缺血區(qū)新血管生成或原有血管的成熟[6]。血管生成是一個(gè)生理過(guò)程，新的血管從先前存在的血管中產(chǎn)生，其主要刺激因素是缺血缺氧；而血管成熟是指預(yù)先存在的微動(dòng)脈發(fā)育成熟為動(dòng)脈，這是動(dòng)脈閉塞之后，血管對(duì)組織遇到危險(xiǎn)的適應(yīng)過(guò)程，其主要刺激因素是壓力梯度對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生的剪應(yīng)力[7]。

由于煙霧病的病理解剖學(xué)特點(diǎn)，快速充分建立二、三級(jí)側(cè)支循環(huán)代償對(duì)煙霧病患者維持和改善供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞后的腦灌注極其重要[8-9]。頸外動(dòng)脈顱內(nèi)代償?shù)穆窂?，主要包括：上頜動(dòng)脈、腦膜中動(dòng)脈和枕動(dòng)脈的分支經(jīng)顱底軟腦膜和顱頂矢狀竇蛛網(wǎng)膜顆粒密集區(qū)域向顱內(nèi)缺血區(qū)反向灌注；面動(dòng)脈、上頜動(dòng)脈和腦膜中動(dòng)脈與頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)眼動(dòng)脈的吻合；枕動(dòng)脈通過(guò)乳突孔和頂孔與來(lái)自腦膜中動(dòng)脈的硬腦膜小動(dòng)脈吻合[4]。頸外動(dòng)脈的分支 - 頜內(nèi)動(dòng)脈、面動(dòng)脈與頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)眼動(dòng)脈的分支 - 滑車(chē)上動(dòng)脈、眶動(dòng)脈之間存在側(cè)支吻合。如頸內(nèi)動(dòng)脈在眼動(dòng)脈發(fā)出前出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄和閉塞時(shí)，如果不能通過(guò)Willis環(huán)提供側(cè)支循環(huán)，上述吻合支開(kāi)放使血流通過(guò)，使頸外動(dòng)脈血流經(jīng)眼動(dòng)脈反向供應(yīng)頸內(nèi)動(dòng)脈[5]。

劉文華等[10]對(duì)成年型煙霧病側(cè)支循環(huán)分布模式的研究發(fā)現(xiàn)，頸外動(dòng)脈向顱內(nèi)代償通路在顱內(nèi)外各級(jí)側(cè)支代償中占比隨著Suzuki級(jí)別的升高而升高，全部出現(xiàn)在MMD中晚期。對(duì)于缺血型煙霧病患者，在鈴木分期中晚期已建立頸外動(dòng)脈向顱內(nèi)的自發(fā)代償，常見(jiàn)代償途徑包括顳淺動(dòng)脈、腦膜中動(dòng)脈與大腦中動(dòng)脈終末皮質(zhì)支溝通，上頜動(dòng)脈與顱底皮質(zhì)支溝通，枕動(dòng)脈與枕葉皮質(zhì)支溝通。

2 缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)男纬蓹C(jī)制

煙霧病患者狹窄血管的病理學(xué)改變有血管壁平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生所致的血管內(nèi)膜增厚、彈力層破壞和血管壁中膜退化[11]。缺血型煙霧病患者的顱內(nèi)Willis環(huán)區(qū)域血管在進(jìn)行性狹窄至閉塞的過(guò)程中，管腔內(nèi)血液的壓力和流速顯著降低，使相應(yīng)血管灌注區(qū)的腦組織出現(xiàn)缺血和缺氧。該病理變化刺激顱內(nèi)外血管建立側(cè)支循環(huán)[12]。一項(xiàng)對(duì)MMD兒童患者的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在明顯的血流動(dòng)力學(xué)損害之前腦皮質(zhì)便會(huì)出現(xiàn)新血管形成，提示新血管形成是機(jī)體的積極應(yīng)對(duì)反應(yīng)，而非血管閉塞后的消極代償[13]。

內(nèi)皮細(xì)胞是與血管新生密切相關(guān)的細(xì)胞之一，神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧誘導(dǎo)血管再生，包括原有的內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓來(lái)源內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖[14]。以往人們認(rèn)為內(nèi)皮祖細(xì)胞形成新生血管只發(fā)生于人類(lèi)胚胎時(shí)期，但近年來(lái)研究表明內(nèi)皮祖細(xì)胞形成新生血管過(guò)程亦可發(fā)生于成人時(shí)期[15]。這為內(nèi)皮祖細(xì)胞有可能參與缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償血管形成提供了新的理論依據(jù)。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，以TIA為特征的煙霧病患者外周循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量顯著高于動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病患者和健康人群，由此推測(cè)內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血型煙霧病患者動(dòng)脈生成和血管新生中起作用[16-17]。骨髓來(lái)源周細(xì)胞作為神經(jīng)血管單位和血腦屏障的組成部分，在腦血流量控制和血管通透性調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它通過(guò)分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、蛋白酶等信號(hào)途徑參與缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)难苤亟╗18]。

血管生成受到多種細(xì)胞因子的調(diào)控，目前明確的血管生成刺激因子包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[19-20]。而外泌體可通過(guò)上調(diào)促血管生成因子和下調(diào)抗血管生成因子來(lái)促進(jìn)血管生成[21]。

3 缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)脑u(píng)估方法

缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)膫?cè)支循環(huán)雖可按Liebeskind三級(jí)分類(lèi)法歸類(lèi)，但該分類(lèi)方法不能充分反映缺血型煙霧病各種類(lèi)型側(cè)支循環(huán)的特點(diǎn)，如自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)男律芟到y(tǒng)。臨床上使用的評(píng)估方法有TCD、CT、MRI、CTA、MRA和DSA，可對(duì)煙霧病進(jìn)行診斷和非定量評(píng)估，而單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)、PET、氙增強(qiáng)CT(Xe-CT)、灌注CT(CTP)、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振(DSC)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)MRI、定量DSA等功能影像學(xué)技術(shù)可通過(guò)測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)評(píng)估側(cè)支循環(huán)代償功能[22]。SPECT、PET和Xe-CT定量準(zhǔn)確，可能是最優(yōu)的方法，常被用作參考標(biāo)準(zhǔn)，然而價(jià)格昂貴且有輻射損傷風(fēng)險(xiǎn)限制了其臨床應(yīng)用，而CTP、DSC、ASL-MRI和TCD更容易應(yīng)用。其中CTP作為一種快速易行、多參數(shù)的成像方式，已被廣泛應(yīng)用于腦血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，且經(jīng)過(guò)對(duì)CTP參數(shù)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)一步提高了CTP的應(yīng)用價(jià)值[23-24]。近年來(lái)，ASL-MR由于其可重復(fù)、無(wú)輻射、無(wú)需靜脈造影而被廣泛用于MMD的評(píng)估[25]。

盡管傳統(tǒng)DSA仍然是評(píng)估煙霧病嚴(yán)重程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但不能充分反映MMD的血流動(dòng)力學(xué)變化，定量DSA可以彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)，但需要標(biāo)準(zhǔn)化DSA操作程序，以最大限度地減少注射速率和造影劑總量的影響[22]。

4 促進(jìn)和改善缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)姆椒?/h2>

目前臨床實(shí)踐中主要以頸外 - 頸內(nèi)血供融通術(shù)來(lái)人為增加頸外動(dòng)脈分支向顱內(nèi)的自發(fā)性代償[3,6]。他汀類(lèi)藥物除了能降低血脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能、抗血栓、抑制血管炎性反應(yīng)，還能夠通過(guò)誘導(dǎo)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞活性生長(zhǎng)因子(如一氧化氮)的合成和分泌，促進(jìn)缺血區(qū)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[26]。臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物預(yù)處理與缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作的良好結(jié)局相關(guān)，可縮小腦梗死體積，改善患者預(yù)后[27]。

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，dl-3-正丁基苯肽(NBP)能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素-1、CD34的表達(dá)，促進(jìn)血管生成，改善腦微血管功能，誘導(dǎo)血管生成，改善神經(jīng)行為恢復(fù)[28-29]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，dl-3-正丁基苯肽可提高外周血內(nèi)的內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，而內(nèi)皮祖細(xì)胞被認(rèn)為是缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)氖紕?dòng)因素之一[30]；丁苯酞還可改善顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的側(cè)支循環(huán)，減輕氧化應(yīng)激損傷，降低血清Hcy和CysC水平[31]。以上臨床研究結(jié)果還需要大樣本和多中心的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

5 缺血型煙霧病頸外動(dòng)脈自發(fā)代償?shù)呐R床意義

在大血管閉塞和癥狀輕微的患者中，缺乏側(cè)支循環(huán)、更大的梗死體積與預(yù)后不良相關(guān)[32]。存在自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)娜毖蜔熿F病患者腦梗死體積相較沒(méi)有自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)幕颊吒　ｉL(zhǎng)期隨訪研究顯示自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)难苤亟ㄐЧ遮呄蚝茫瑫r(shí)自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)某潭戎苯記Q定腦血管的血流儲(chǔ)備能力，也可影響血流動(dòng)力學(xué)，良好的頸外自發(fā)代償是預(yù)防缺血型煙霧病再發(fā)腦卒中的有效途徑[33]。可見(jiàn)缺血型煙霧病良好的自發(fā)頸外動(dòng)脈代償與顱內(nèi)血管的血流儲(chǔ)備能力及腦組織血氧灌注水平密切相關(guān)，與顱內(nèi)供血?jiǎng)用}的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)，對(duì)維持和保證因供血?jiǎng)用}狹窄甚至閉塞所致腦缺血灶周?chē)难汗?yīng)極為重要[34]。

側(cè)支循環(huán)代償是否充分對(duì)于治療方式的選擇極為重要。盡管目前認(rèn)為藥物治療對(duì)煙霧病治療無(wú)效，患者更愿意接受外科血管重建術(shù)，但對(duì)于無(wú)癥狀的煙霧病患者，藥物治療仍是一線選擇[35]。在改善顱內(nèi)慢性缺血區(qū)灌注方面，缺血型煙霧病患者的自發(fā)頸外動(dòng)脈代償血供能夠有效替代外科頸外 - 頸內(nèi)血供融通術(shù)的部分甚至大部分治療效果。缺血型煙霧病頸外動(dòng)脈的自發(fā)代償與外科手術(shù)相比，有其特有的優(yōu)勢(shì)：(1)自發(fā)代償?shù)膫?cè)支血管通路相比人工吻合的橋血管有更優(yōu)良的通暢度和發(fā)育潛力；(2)在對(duì)缺血型煙霧病患者改善缺血區(qū)血氧供應(yīng)、達(dá)到治療效果的同時(shí)，自發(fā)頸外動(dòng)脈代償對(duì)顱腦正常的解剖層次和有效血腦屏障的影響會(huì)更小。如果通過(guò)對(duì)自發(fā)頸外動(dòng)脈代償影響因素進(jìn)行分析和研究，發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)促進(jìn)和(或)改善頸外動(dòng)脈自發(fā)代償?shù)乃幬锘蚱渌Ｊ胤绞?，則此種方式有望成為缺血型煙霧病繼頸外 - 頸內(nèi)血供融通術(shù)之外更安全有效的治療方式。

6 展望

缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)男纬蛇^(guò)程伴有腦血管再生和腦血流量的增加，對(duì)改善顱內(nèi)缺血區(qū)腦組織的血氧灌注有重要意義，但對(duì)腦卒中急性期和慢性病程中治療的指導(dǎo)意義及疾病預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步明確。近年來(lái)，缺血型煙霧病側(cè)支循環(huán)代償，特別是顱外向顱內(nèi)的代償引起了大家的重視，但促進(jìn)和改善缺血型煙霧病自發(fā)頸外動(dòng)脈代償藥物治療方面的研究報(bào)道還比較少見(jiàn)。因此，進(jìn)一步明確其始動(dòng)和增生機(jī)制以及相關(guān)影響因素，促進(jìn)自發(fā)頸外動(dòng)脈代償?shù)纳刹⑻岣咂涔δ埽瑢⒂型蔀槿毖蜔熿F病腦卒中預(yù)防和腦卒中后急性期治療的新靶點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)劉紅優(yōu)：文獻(xiàn)總結(jié)，論文撰寫(xiě)；吉四輩：論文的選題、審閱及修訂。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突。