單帥,姚小強(qiáng),周亞婕,鄭先麗,李鼎鵬

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000; 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000; 3.甘肅省皇甫謐針灸醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000; 4.甘肅省第二人民醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種炎癥性免疫介導(dǎo)的疾病,為最常見的自身免疫性關(guān)節(jié)炎類型,可導(dǎo)致滑膜炎、軟骨破壞,甚至關(guān)節(jié)損傷等[1-2]。臨床上表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)紅、腫脹、畸形和運(yùn)動受限等[3]。RA是造成中年勞動力流失的主要原因之一[4],根據(jù)流行病學(xué)報告,全球0.5%～1.0%的成年人口受到RA的影響,其中女性的發(fā)病率是男性的3倍,發(fā)病年齡多在40～50歲之間[5-6],且存在地域差異[7]。目前,尚無治療被證明可以逆轉(zhuǎn)RA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展,有效的關(guān)節(jié)疼痛控制和炎癥管理是治愈疾病的主要目標(biāo)[8]。艾灸作為中醫(yī)傳統(tǒng)特色療法之一,在RA的治療中具有較好的抗感染、修復(fù)關(guān)節(jié)滑膜、保護(hù)骨及軟骨等作用[9]。本文就艾灸治療RA的研究概況進(jìn)行概述,以期為今后的臨床治療和深層次、多領(lǐng)域研究提供相關(guān)參考。

1 艾灸治療RA的作用機(jī)制

艾灸療法具有雙向良性調(diào)節(jié)、簡便易行、效果顯著等特點(diǎn)[10]。艾灸治療RA在臨床實(shí)踐中已被廣泛使用,艾灸能降低RA的活動度,下調(diào)炎性相關(guān)因子,減輕關(guān)節(jié)疼痛,延緩軟骨破壞及骨侵蝕,增強(qiáng)抗風(fēng)濕藥的免疫抑制作用,并且還能減輕抗風(fēng)濕藥物的不良反應(yīng)。

1.1 減輕炎癥反應(yīng)艾灸通過上調(diào)抗炎因子水平,下調(diào)抑炎因子水平減輕炎癥反應(yīng)[11]。高秀花等[12]研究發(fā)現(xiàn),艾灸能降低RA模型兔血清白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-17的含量,提升IL-10的含量,通過調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡發(fā)揮抗感染效應(yīng)。陳俊等[13]觀察發(fā)現(xiàn),艾灸能下調(diào)RA家兔滑膜組織中Cathepsin-B mRNA的表達(dá),降低活性氧(reactive oxygen species,ROS)熒光強(qiáng)度,從而抑制NLRP3的激活,改善RA炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)癥狀。朱艷等[14]研究表明,艾灸能夠調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),抑制結(jié)腸組織促炎性因子IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-6表達(dá)而改善大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀;該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn),艾灸能夠抑制miR-155/TLR4/NF-κB信號通路活性,降低炎性因子釋放[15]。郝鋒等[16-17]通過艾灸組與香煙灸組比較研究發(fā)現(xiàn),艾灸可以通過抑制炎性因子IL-23、IL-17水平,下調(diào)PI3K/Akt/mTOR信號通路活性,降低左后足跖容積和滑膜組織PI3K等蛋白表達(dá)水平,提高自噬水平,發(fā)揮修復(fù)RA滑膜細(xì)胞損傷的作用。艾灸通過抑制RA家兔關(guān)節(jié)滑膜液中協(xié)同分子可溶性程序性細(xì)胞死亡蛋白(soluble programed cell death protein,sPD)-1、sPD-L1的表達(dá),增加mPD-1、mPD-L1分子含量,改善關(guān)節(jié)滑膜組織炎性反應(yīng)[18-19]。

1.2 緩解疼痛疼痛是RA最主要的癥狀之一[20],給RA患者帶來了極大的痛苦。彭傳玉等[21]研究發(fā)現(xiàn),艾灸RA大鼠腎俞、足三里能降低其背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia,DRG)中P物質(zhì)(substance P,SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的表達(dá),抑制瞬時電位感受器香草醛受體1(transient receptor potential vanilloid type1,TRPV1)的激活,改善痛覺過敏,從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。白玉等[22]發(fā)現(xiàn),艾灸RA家兔“腎俞”“足三里”兩穴,有調(diào)腎活血之效,可降低滑膜細(xì)胞中C反應(yīng)蛋白(C-reactive proten,CRP)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β1等相關(guān)指標(biāo)的表達(dá),發(fā)揮抗感染、鎮(zhèn)痛等效果。李飛等[23]研究發(fā)現(xiàn),艾灸可通過調(diào)控RA大鼠脊髓大麻素受體CB1、CB2的表達(dá),抑制P38-MAPK信號通路,而對RA產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。唐玉芝[24]研究表明,艾灸能增加血清中β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)、強(qiáng)啡肽(dynorphin,Dyn)含量,阿片肽作為一種神經(jīng)活性物質(zhì),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍系統(tǒng)內(nèi)皆能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[25]。

1.3 骨保護(hù)作用骨和軟骨的破壞是RA的典型病理特征,阻止骨破壞,逆轉(zhuǎn)病程演變是RA治療的關(guān)鍵[26]。王燚等[27]發(fā)現(xiàn),艾灸RA模型家兔的“腎俞”“足三里”穴可顯著降低家兔膝關(guān)節(jié)滑液中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP) 的含量,改善RA滑膜細(xì)胞異常的分泌,實(shí)現(xiàn)其骨保護(hù)效應(yīng)。代靜楊[28]通過臨床觀察研究發(fā)現(xiàn),艾灸能降低RA患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3和VEGF含量,緩解軟骨破壞,實(shí)現(xiàn)艾灸的骨保護(hù)作用。高梓珊等[29]研究發(fā)現(xiàn),艾灸通過調(diào)控IL-17促炎因子,抑制RA大鼠血清中骨破壞因子RANKL的分泌,提高骨保護(hù)因子TGF-β含量,起到保護(hù)骨組織的作用。白玉等[22]通過實(shí)驗(yàn)證明,艾灸RA家兔能下調(diào)其滑膜組織TGF-β1、VEGF等的表達(dá),從而抑制關(guān)節(jié)滑膜血管新生和血管翳形成,緩解滑膜炎癥,保護(hù)軟骨組織。

1.4 對抗風(fēng)濕藥物有增效減毒作用目前,臨床上抗風(fēng)濕藥物治療RA存在停藥反復(fù)及損害肝腎功能等不良反應(yīng)[30],艾灸作為物理療法在降低藥物不良反應(yīng)和增強(qiáng)療效方面具有一定的優(yōu)勢[31-32]。張敏等[33]在來氟米特基礎(chǔ)上配合艾灸治療肝腎虧虛型RA患者發(fā)現(xiàn),艾灸加來氟米特組比單純使用來氟米特組有總效率高23.3%。周旻慶等[34]通過臨床觀察研究證明,艾灸能夠顯著加強(qiáng)氨甲蝶呤、來氟米特對RA患者的抗感染鎮(zhèn)痛和減輕滑膜炎性病變的作用。唐玉芝等[35]在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用艾灸,觀察艾灸對RA患者NIK/NF-κB/VEGF通路的影響及抗感染鎮(zhèn)痛作用機(jī)制發(fā)現(xiàn),艾灸通過調(diào)控NIK/NF-κB/VEGF通路增強(qiáng)了常規(guī)西藥的抗感染與鎮(zhèn)痛作用。唐希文等[36]觀察常規(guī)西藥和西藥加艾灸治療寒濕痹阻型RA患者的療效,單純西藥組臨床痊愈率為15.91%,有效率為78.41%,艾灸加西藥組臨床痊愈率為23.86%,有效率為89.77%,并且艾灸加西藥組患者腹痛腹瀉、惡心嘔吐、畏寒乏力、過敏性皮疹、脫發(fā)、口腔潰瘍發(fā)生率明顯小于單純西藥組。

1.5 其他方面研究表明,RA的發(fā)生發(fā)展與下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal cortex axis,HPAA)功能失調(diào)有關(guān)[37],其關(guān)節(jié)功能受限程度與血漿皮質(zhì)醇水平的高低有明顯聯(lián)系[38],而血漿皮質(zhì)醇主要由腎上腺皮質(zhì)分泌。腎上腺皮質(zhì)功能失調(diào)致使皮質(zhì)醇產(chǎn)生分泌異常,促進(jìn)RA的演變[39]。HPAA功能減退與中醫(yī)“陽虛”概念相關(guān)[40]。RA患者中陽虛型中醫(yī)體質(zhì)最為多見[41],艾灸可改善陽虛體質(zhì)的HPAA功能[42]。

2 艾灸方法

艾灸為中醫(yī)外治法之一,施灸方式多樣[43],有研究者對艾灸干預(yù)RA的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理發(fā)現(xiàn),RA的施灸方法主要以“溫針灸”“麥粒灸”“懸灸”及“長蛇灸”等為主[44]。蔡國偉等[45]觀察溫針灸對RA模型大鼠的影響,結(jié)果顯示,溫針灸能降低大鼠血清中炎性因子IL-1β、IL-6和IL-8的含量,抑制關(guān)節(jié)滑膜組織中NF-κB p 65蛋白表達(dá),促進(jìn)SIRT 1蛋白的表達(dá),從而改善RA大鼠關(guān)節(jié)的炎性癥狀。任繼剛等[46]采用麥粒灸干預(yù)RA大鼠模型,研究發(fā)現(xiàn),麥粒灸能調(diào)控滑膜組織膜型程序性細(xì)胞死亡配體1表達(dá),激活PD-1/PD-L1信號通路,促進(jìn)IL-10分泌,降低IFN-γ水平,發(fā)揮治療RA作用。李尊元等[47]比較懸灸與直接灸治療RA效果發(fā)現(xiàn),雖然兩者均能調(diào)控血清促炎因子與抑炎因子水平,但懸灸在脾Treg、Th17細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié)上效果顯著優(yōu)于直接灸。高潔等[48]臨床觀察發(fā)現(xiàn),長蛇灸能緩解RA患者臨床癥狀,降低血清類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白水平,提升機(jī)體免疫功能。

3 艾灸量

艾灸的治療效果與灸量有關(guān),灸量包括灸材的多少、施灸時長、距離皮膚距離、艾條大小等因素[49],其中灸材的多少可通過增加施灸時長來體現(xiàn)。胡枝敏等[50]研究表明,艾灸治療RA的效果與刺激脊髓背根和背根神經(jīng)節(jié)中的TRPV3密切相關(guān),TRPV3是關(guān)鍵的溫度感受器,艾灸時間20 min以上能明顯促進(jìn)該受體表達(dá),促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡,減緩血管翳發(fā)生。吳心雨等[51]將RA模型大鼠分為艾灸20 min組、艾灸40 min組和艾灸60 min組,研究結(jié)果顯示,艾灸40 min組RA大鼠血清促炎因子IL-1β和TNF-α水平下降、足趾容積縮小、AI評分下降、滑膜病理改善情況優(yōu)于20 min和60 min組。王洋等[52]研究不同艾灸距離對RA大鼠療效影響發(fā)現(xiàn),艾灸距離直接影響艾灸療效,艾灸距離1 cm和2 cm抗感染效果優(yōu)于3 cm,艾灸距離2 cm時抑制滑膜炎癥和滑膜增生方面效果最好。蔣志明等[53]研究不同直徑艾條對RA大鼠療效的影響發(fā)現(xiàn),直徑0.9 cm、1.2 cm和1.8 cm的艾炷比直徑0.5 cm效果好。

4 施灸時間

《濟(jì)生方》云“病歷節(jié),晝輕夜重,疼痛徹骨”,RA具有明顯晨起關(guān)節(jié)僵硬、麻木,活動后好轉(zhuǎn)的特征。研究發(fā)現(xiàn),這種異常節(jié)律性的臨床癥狀與RA紊亂的生物鐘相關(guān)[54],持續(xù)的“晨僵”癥狀可能為晨起時糖皮質(zhì)激素分泌不足所致[55],基于RA晝夜節(jié)律性,分別在不同時間段進(jìn)行干預(yù),能同時對癥狀及炎性因子產(chǎn)生影響[56-57]。分析RA發(fā)病特點(diǎn)可知,從癥狀上來看,辰時和酉時分別對應(yīng)癥狀的高峰末期和前期;從機(jī)體免疫上看,辰時對應(yīng)致炎因子分泌失調(diào)的終末期,酉時處于致炎因子活躍前期;于辰時干預(yù)屬對癥治療,酉時干預(yù)體現(xiàn)中醫(yī)“既病防變”思想,在這兩時間段進(jìn)行干預(yù),其療效可能優(yōu)于其他時機(jī)[58-59]。吳曉等[60]分別在卯時(500-700)和酉時(1700-1900)對RA模型大鼠進(jìn)行艾灸,結(jié)果表明,兩個時間點(diǎn)艾灸效果差異不明顯,但酉時更具有治療潛力。葛冉等[57]觀察發(fā)現(xiàn),在酉時艾灸能提高RA患者治療有效率。余明芳等[59]研究發(fā)現(xiàn),在辰時(700-900)和酉時(1700-1900)對RA大鼠的腎俞、足三里穴艾灸干預(yù),關(guān)節(jié)滑膜中的細(xì)胞焦亡相關(guān)因子表達(dá)顯著下調(diào),滑膜炎癥得以減輕。中醫(yī)認(rèn)為,酉時氣血剛好流注腎經(jīng),此時艾灸驅(qū)邪扶正效果最好[61]。

5 艾灸穴位

“腎俞”“足三里”是艾灸實(shí)驗(yàn)研究中的常用穴[62-64]。劉志丹等[65]研究發(fā)現(xiàn),艾灸RA小鼠腎俞、足三里能調(diào)控Treg/Th17細(xì)胞平衡,從而減輕小鼠足趾腫脹,緩解滑膜炎癥。張慧等[66]研究證明,艾灸腎俞、足三里能下調(diào)RA大鼠踝關(guān)節(jié)組織中 TNF-α 等蛋白的表達(dá),改善關(guān)節(jié)炎癥和軟骨破壞。彭傳玉等[67]研究表明,艾灸腎俞、足三里能調(diào)控鐵死亡相關(guān)因子的表達(dá),促進(jìn)谷胱甘肽的合成,減少活性氧的聚集,從而抑制關(guān)節(jié)局部炎性細(xì)胞因子的釋放發(fā)揮治療作用。也有學(xué)者對這種固有搭配提出質(zhì)疑,范薇等[68]以腎俞、足三里穴為基礎(chǔ),對照組加腎經(jīng)太溪穴,實(shí)驗(yàn)組加少陽經(jīng)陽陵泉穴,兩組都給予同樣的艾灸治療,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組能更好地降低RA大鼠血清TNF-α、IL-6等含量并下調(diào)滑膜組織TNF-α mRNA表達(dá),認(rèn)為少陽膽經(jīng)穴療效更好。崔亞穎[69]艾灸“相對穴”陽陵泉、陰陵泉與陽性對照組腎俞、足三里比較發(fā)現(xiàn),“相對穴”能更好地提高大鼠痛閾、改善關(guān)節(jié)炎癥、減輕骨質(zhì)破壞,其機(jī)制可能與艾灸動態(tài)調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒,減少 TNF-α、緩激肽分泌有關(guān),這種選穴理念認(rèn)為,艾灸陰、陽陵泉能起到交通陰陽的作用,且穴位離膝關(guān)節(jié)近能使艾灸效果直達(dá)病所。此外,朱艷等[70]在來氟米特基礎(chǔ)上加用艾灸“強(qiáng)壯組穴”足三里、關(guān)元、陽陵泉治療RA患者發(fā)現(xiàn),艾灸強(qiáng)壯穴加來氟米特組在降低患者血清ESR、超敏C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子含量和改善患者病情等方面效果優(yōu)于單純服用來氟米特。喬宇[71]研究發(fā)現(xiàn),選取大椎至腎俞的通督灸能明顯改善RA患者關(guān)節(jié)腫脹癥狀。

6 結(jié)語

RA可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“尪痹”“歷節(jié)”等范疇,病情遷延難愈,且進(jìn)行性加重,屬于臨床難治性疾病[74]。艾灸療法是中醫(yī)傳統(tǒng)治療中的重要組成部分,其溫?zé)?、溫通、溫補(bǔ)作用在治療痹證方面有著確切的療效[75]。

綜上,艾灸治療RA臨床效果顯著,不同層面的艾灸方式對RA均有一定效果。但依然存在以下不足之處:(1)目前艾灸治療RA的機(jī)制研究多為基于病理表現(xiàn)的作用機(jī)制研究,其發(fā)病機(jī)制尚無明確認(rèn)知;(2)灸法、灸量、灸時是灸療滿意度的關(guān)鍵因素,三者缺乏統(tǒng)一的研究標(biāo)準(zhǔn);(3)當(dāng)前研究選穴方面配伍單一,未充分結(jié)合中醫(yī)整體觀念和辨證論治理論,是否適用于大多數(shù)人群,亟待進(jìn)一步挖掘;(4)艾灸治療RA多為動物實(shí)驗(yàn)研究,臨床觀察較少且樣本量小,缺少多中心、大樣本量的隨機(jī)對照研究,以致循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。今后,應(yīng)深入研究本病的具體發(fā)病機(jī)制,加強(qiáng)艾灸治療RA的實(shí)/試驗(yàn)研究,結(jié)合中醫(yī)理論體系進(jìn)一步發(fā)掘適用于RA人群的灸法、灸量、灸時及穴位配伍,形成較為統(tǒng)一的艾灸操作流程及量效標(biāo)準(zhǔn),從而更好地為實(shí)驗(yàn)和臨床研究服務(wù)。