溫鈞涵,劉歆,譚松

1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250011; 2.煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院,山東 煙臺(tái) 264001

紫杉類(lèi)藥物是臨床常用的抗腫瘤藥物,在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等治療中發(fā)揮重要作用。但隨著用藥經(jīng)驗(yàn)的增多,研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)不僅降低了患者的生活質(zhì)量和安全性,也影響著患者對(duì)常規(guī)治療方案的依從度,甚至導(dǎo)致部分患者抗拒用藥,中斷化療進(jìn)程,影響疾病控制和生存獲益。目前,對(duì)神經(jīng)毒性的研究雖已廣泛開(kāi)展,但機(jī)制仍未明確,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)治療CIPN的特效藥物。近年來(lái),中醫(yī)藥在防治CIPN上取得一定成效,尤其是中醫(yī)外治法不僅可以彌補(bǔ)口服湯劑加重胃腸道反應(yīng)的不足,且具有安全廉驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)將中醫(yī)外治法治療紫杉類(lèi)所致周?chē)窠?jīng)毒性的臨床研究歸納總結(jié)如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)紫杉類(lèi)藥物所致CIPN的認(rèn)識(shí)

1.1 概述紫杉類(lèi)藥物是最初從紅豆杉屬植物中分離出來(lái)的一類(lèi)抗腫瘤藥物,通過(guò)干擾微管解聚和再聚合的正常循環(huán),使癌細(xì)胞產(chǎn)生分裂障礙,從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[1]。紫杉類(lèi)藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結(jié)合型紫杉醇,此類(lèi)藥物在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用,可顯著延長(zhǎng)患者的生存期。疼痛性周?chē)窠?jīng)病變是紫杉烷類(lèi)藥物劑量限制最大的不良反應(yīng),其發(fā)生率從11%～87%不等,以紫杉醇引起的神經(jīng)病變(paclitaxel chemotherapy induced peripheral neuropathy,PIPN)較有代表性,多西紫杉醇的癥狀強(qiáng)度較輕[2-4]。其中,急性神經(jīng)病變?cè)谧仙碱?lèi)藥物給藥過(guò)程中或給藥后可立即引起,即使急性癥狀在停藥后改善,慢性神經(jīng)病變?cè)谕Ｖ怪委熀笠矔?huì)繼續(xù)存在甚至惡化,即出現(xiàn)所謂的“滑行現(xiàn)象”[5]。紫杉類(lèi)所致CIPN具有劑量累積性,典型癥狀包括感覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)障礙、麻木、灼熱、射擊或電擊感等[6]?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)手足部感覺(jué)異常和遲鈍,遇寒加重,對(duì)稱(chēng)性的麻木、刺痛,呈“手套和長(zhǎng)襪”節(jié)段狀分布,運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)受累較少見(jiàn)。

1.2 發(fā)病機(jī)制

1.2.1 微管動(dòng)力學(xué)改變目前,紫杉烷類(lèi)產(chǎn)生周?chē)窠?jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。已知微管破裂是紫杉烷的主要作用機(jī)制,也是其具有抗癌活性的原因[7]。紫杉烷與微管內(nèi)部結(jié)合,形成有絲分裂紡錘體[8],從而穩(wěn)定微管并阻止解聚[9]。然而,微管結(jié)構(gòu)紊亂會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞器、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)軸突的轉(zhuǎn)運(yùn)受損[10]。因此,微管功能的喪失會(huì)導(dǎo)致軸突變性或軸索病變,誘導(dǎo)CIPN產(chǎn)生[6]。

1.2.2 線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應(yīng)激動(dòng)物模型表明,線(xiàn)粒體機(jī)制也參與了CIPN[11]。紫杉烷不僅可誘發(fā)線(xiàn)粒體形態(tài)學(xué)改變,如結(jié)構(gòu)腫脹、空泡化等導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[12],并且能夠與線(xiàn)粒體β-微管蛋白結(jié)合,使線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放,引起線(xiàn)粒體膜去極化和鈣外排增加,促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)元和脊髓中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的增加,引起線(xiàn)粒體損傷[13-14]。由于手足的神經(jīng)元軸突較長(zhǎng),且高度依賴(lài)于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸,易受到線(xiàn)粒體損傷的影響,故線(xiàn)粒體毒性也被認(rèn)為是紫杉烷所致CIPN呈“手套和長(zhǎng)襪狀”分布的原因[15-16]。此外,因外周感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)特性使化療藥物易在此積累[17],這些藥物可直接通過(guò)形成DNA加合物或間接通過(guò)線(xiàn)粒體損傷電子傳遞鏈,引起神經(jīng)元氧化應(yīng)激[18],產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可通過(guò)微管斷裂或脫髓鞘導(dǎo)致神經(jīng)損傷[19],進(jìn)一步加劇神經(jīng)病理性損害。

1.2.3 鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣離子穩(wěn)態(tài)是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種細(xì)胞反應(yīng)的基礎(chǔ),線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的完整性在鈣離子保持穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。線(xiàn)粒體功能障礙和分泌的炎性介質(zhì)可能會(huì)影響鈣信號(hào)通路,并促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)變化和功能改變。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加可能會(huì)導(dǎo)致鈣蛋白酶活化,從而引起蛋白水解失控,直接引發(fā)軸突變性,影響神經(jīng)元的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)[14,20]。紫杉類(lèi)藥物主要是通過(guò)線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔啟動(dòng)并導(dǎo)致線(xiàn)粒體去極化,從而引起線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子調(diào)劑紊亂[21-22],進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。

另外,免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)[23]、脊髓神經(jīng)炎癥[24]、離子通道活性改變與周?chē)窠?jīng)興奮性的變化[7]等均參與CIPN的發(fā)生。

1.3 治療進(jìn)展現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療紫杉類(lèi)所致CIPN的方式有癥狀緩解、劑量調(diào)整、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等,可用西醫(yī)治療藥物主要有如下幾種。

1.3.1 神經(jīng)遞質(zhì)受體抑制劑代表藥物為5-羥色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑度洛西汀、文拉法辛。此類(lèi)藥物主要是通過(guò)抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取過(guò)程,提高其在神經(jīng)元中的濃度,減少脊髓疼痛傳遞信號(hào),發(fā)揮止痛作用[25-27]。度洛西汀是目前唯一被美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦治療CIPN的藥物[28]。Smith等[29]在一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期RCT研究中證實(shí),接受度洛西汀治療的患者神經(jīng)病理性疼痛有所改善。

1.3.2 離子通道調(diào)節(jié)劑鈣鎂合劑是臨床常用的電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)劑,被嘗試應(yīng)用于CIPN的防治過(guò)程,主要包括普瑞巴林和加巴噴丁[30]。加巴噴丁是一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似于神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的抗驚厥藥,普瑞巴林是其較新的類(lèi)似物[31]。但有臨床研究發(fā)現(xiàn),二者對(duì)CIPN患者的周?chē)窠?jīng)疼痛癥狀并無(wú)改善[32-33]。目前,離子通道調(diào)節(jié)劑在紫杉類(lèi)CIPN治療中的有效性仍存爭(zhēng)議。

1.3.3 神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑是一種保護(hù)易受損神經(jīng)元,減輕或阻止疾病進(jìn)展的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,可減少神經(jīng)元的死亡[7]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子能促進(jìn)中樞神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、成熟和維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能,補(bǔ)充神經(jīng)生長(zhǎng)因子可能會(huì)消減患者的外周神經(jīng)疼痛。乙酰-L-左旋肉堿對(duì)神經(jīng)元有重要的保護(hù)作用,Bianchi等[34]的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,其對(duì)接受順鉑或紫杉醇治療后出現(xiàn)CIPN患者的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變癥狀有所改善。甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12,具有營(yíng)養(yǎng)并修復(fù)受損神經(jīng),抑制神經(jīng)退變的作用。

1.3.4 抗氧化劑維生素E作為一種脂溶性維生素,被歸屬于抗氧化劑,可能會(huì)減少化療引起的神經(jīng)病變[35],然而有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充VE并不能降低CIPN的發(fā)病率及延緩發(fā)病時(shí)間[36-37]。谷氨酰胺是一種被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用的抗氧化劑[38],早期試驗(yàn)表明,口服谷氨酰胺有助于減少與大劑量紫杉醇相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病變癥狀[39-40]。然而,其有效性及安全性在隨后的幾項(xiàng)臨床研究中并未得到證實(shí),僅在嚴(yán)重程度上能稍有改善,仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明療效。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)CIPN的認(rèn)識(shí)

2.1 病因病機(jī)歷代中醫(yī)典籍中并無(wú)與CIPN相關(guān)的病名和病因病機(jī)記載,但根據(jù)紫杉類(lèi)藥物神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn),可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中“麻木”“痹癥”“痿證”等范疇?！额?lèi)證治裁》言:“諸氣血凝滯,久而成痹”?！峨s病源流犀燭》中記載“麻,氣虛是本,風(fēng)痰是標(biāo);木,死血凝滯于內(nèi),而外挾風(fēng)寒,陽(yáng)氣虛敗,不能運(yùn)動(dòng)”。指出痹癥的成因與久病體虛,氣血不榮,復(fù)感外邪侵襲,經(jīng)絡(luò)不通等有關(guān)。張仲景在《金匱要略》中描述血痹為:“夫尊榮者人,骨弱肌膚盛,重因疲勞汗出,臥不時(shí)動(dòng)搖,加被微風(fēng),遂得之”。《諸病源候論》中記載:“血痹者,有體虛邪入于陰經(jīng)故也。血為陰,邪入于血而為痹,故為血痹?！备咏麮IPN的發(fā)病原因。中醫(yī)認(rèn)為,紫杉類(lèi)藥物屬熱毒之品,久用易傷及人體陽(yáng)氣,耗損陰津,加之腫瘤患者本就正氣虧虛,終致氣陰不足,陰陽(yáng)兩虛。陽(yáng)虛機(jī)體失于溫煦,陰虛筋脈失于濡養(yǎng),陰寒凝滯血脈,加之氣虛無(wú)力推動(dòng)血行,血液運(yùn)行不暢而成瘀血,四末失于氣血充養(yǎng),導(dǎo)致肢體的麻木、不仁、疼痛。精血津液虧虛日久,肢體筋脈弛緩,軟弱無(wú)力,肌肉萎縮,發(fā)為“痿證”。毒、瘀、虛等病理因素貫穿周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生發(fā)展的始末,基本病機(jī)不外乎本虛標(biāo)實(shí),即氣虛陰虛為本,邪毒瘀血阻滯為標(biāo)。

2.2 治則治法李用粹認(rèn)為,在痹癥的治療過(guò)程中應(yīng)審脈辨證、分期辨治,同時(shí)注重邪氣特點(diǎn)與邪侵部位,對(duì)癥治療[41]。李堪印提出“辨病、辨位、辨證”三辨結(jié)合的診治原則,擅長(zhǎng)在治療痹癥時(shí)發(fā)揮藤類(lèi)藥物的優(yōu)勢(shì)[42]。湯曉娟等[43]確立補(bǔ)虛、解毒兩大治則,并以補(bǔ)腎化瘀解毒為綱,分別以健脾補(bǔ)腎、調(diào)補(bǔ)肝腎、活血化瘀解毒、散寒通絡(luò)解毒、祛風(fēng)除濕解毒為法應(yīng)用于臨床。林華城等[44]提出了“從道而治,血行毒消”的治療之道,并法從“治毒不在毒而在血,治血可法治水”之理,將水之物象類(lèi)比于CIPN的治療,概括了溫陽(yáng)、益氣、養(yǎng)陰、活血為CIPN的四大重要治法。現(xiàn)在臨床上根據(jù)辨證施治的原則,多標(biāo)本兼治,采取益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)、補(bǔ)益脾腎的治療方法。

3 中醫(yī)外治法治療CIPN

3.1 中藥熏洗中藥熏洗是臨床常用的一種外治手段,通過(guò)熏蒸、浸泡等方式,將藥力及熱力滲透肌表到達(dá)穴位、經(jīng)絡(luò),發(fā)揮溫經(jīng)通絡(luò)、調(diào)和陰陽(yáng)的作用,使氣血得以流通,以此濡養(yǎng)四肢百骸,改善肢體末端微循環(huán),修復(fù)神經(jīng)損傷[45]。諸多學(xué)者采用溫陽(yáng)散寒、活血化瘀的經(jīng)典或中藥自擬方外洗治療,雖選用藥物不盡相同,卻有異曲同工之妙,多為補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的甘溫之品,其配伍應(yīng)用可以有效減輕患者的痛苦,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。吳非澤[46]通過(guò)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),溫絡(luò)通散外用可有效緩解紫杉醇所致周?chē)窠?jīng)毒性模型大鼠機(jī)械性痛覺(jué)敏感,且可有效抑制化療藥物所致CX3CL1在脊髓中的表達(dá),為中藥方外用治療CIPN提供了理論依據(jù)。關(guān)潔珊等[47]對(duì)30例注射白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案后出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者給予中藥自擬方(川芎20 g,赤芍15 g,桂枝 10 g,丹參、威靈仙、徐長(zhǎng)卿各30 g)泡洗治療。結(jié)果顯示,93.3%的患者肢端麻木疼痛有所緩解,CIPN分級(jí)下降,86.7%的患者卡氏評(píng)分較前增加,說(shuō)明中藥泡洗能夠改善CIPN患者的健康狀況。錢(qián)一丹[48]將80例因使用紫杉醇出現(xiàn)Ⅰ級(jí)以上神經(jīng)毒性的患者隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組使用甲鈷胺治療,治療組在此基礎(chǔ)上加用中藥熏洗(雞血藤45 g,桂枝12 g,紅花6 g,川芎12 g,玫瑰花9 g,絡(luò)石藤、虎杖根、威靈仙各30 g)。結(jié)果顯示,治療組有效率高于對(duì)照組,且起效迅速。戴惠[49]同樣給予PIPN患者甲鈷胺片口服加中藥浸泡(艾葉、豨薟草、紅花、海風(fēng)藤、川芎、威靈仙、雞血藤各10 g)治療發(fā)現(xiàn),治療組有效率為93.3%,明顯優(yōu)于對(duì)照組的33.3%,說(shuō)明甲鈷胺聯(lián)合中藥熏洗效果優(yōu)于使用甲鈷胺單藥。燕飛[50]、張可洵等[51]亦使用自制中藥方浸泡治療紫杉類(lèi)誘導(dǎo)的CIPN患者,療效較好。

中藥熏洗不僅可以改善紫杉類(lèi)藥物所致神經(jīng)毒性反應(yīng),并且可以在化療前預(yù)防性給藥,起到減輕神經(jīng)損傷,降低CIPN發(fā)生率的作用。張俊英等[52]觀察38例PIPN的患者,自第2化療周期起同步給予中藥煎洗方(艾葉15 g,川芎20 g,丹參、雞血藤、海風(fēng)藤、紅花各30 g,疼痛重者加透骨草30 g)溫浴。所有患者完成6周期化療后,28例未出現(xiàn)神經(jīng)毒性,僅2例出現(xiàn)Ⅱ度反應(yīng),繼續(xù)泡洗7天后,癥狀消失。林清等[53]觀察40例予紫杉醇脂質(zhì)體方案治療的患者,每個(gè)化療周期前給予中藥復(fù)方沐足治療,結(jié)果顯示,發(fā)生的神經(jīng)毒性局限于Ⅰ～Ⅱ級(jí),且僅占7.5%,患者的化療耐受度及生活質(zhì)量也得以提高。說(shuō)明應(yīng)用紫杉類(lèi)方案化療時(shí),為降低CIPN發(fā)生的嚴(yán)重程度,使腫瘤患者的基本生活質(zhì)量得以保障,預(yù)防性給予中藥熏洗,可減輕紫杉烷導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)毒性。

3.2 針刺治療針刺療法作為我國(guó)中醫(yī)體系中的一項(xiàng)主要內(nèi)容,對(duì)經(jīng)脈瘀滯,氣血運(yùn)行不暢所致的麻木、疼痛具有良好的緩解作用。其主要是通過(guò)針刺腧穴緩和藥物毒性,疏通經(jīng)絡(luò),調(diào)和陰陽(yáng),通調(diào)臟腑功能,益氣養(yǎng)血,改善微循環(huán),恢復(fù)正常的周?chē)窠?jīng)功能?，F(xiàn)代研究表明,針刺可以使受損神經(jīng)元的能量代謝加快,抗氧化能力提高,其減輕疼痛的機(jī)制可能是通過(guò)刺激巨大纖維產(chǎn)生的信號(hào)來(lái)抑制來(lái)自細(xì)小纖維并發(fā)的疼痛信號(hào)[54]。臨床上常用單一針刺療法與電針治療,針刺多選取陽(yáng)明經(jīng)腧穴,取“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”之意,發(fā)揮其多氣多血的作用。郭軍等[55]選取36例PIPN患者,針刺雙側(cè)足三里、三陰交、陽(yáng)陵泉、合谷、曲池。所有療程完成后結(jié)果顯示,治療有效率為100%,治愈率為89%,抗癌藥物引起的不良反應(yīng)均得到一定程度的改善。Ogawa等[56]針刺治療6例紫杉醇/奧沙利鉑引起的CIPN患者,取穴中脘、天樞、關(guān)元、然谷,治療后發(fā)現(xiàn),4例患者的疼痛癥狀顯著減輕,說(shuō)明針刺見(jiàn)效快,能改善紫杉醇引起的癌性疼痛,是控制PIPN的有效方法。閆昱江等[57]以疏經(jīng)通絡(luò)、活血逐瘀、扶正祛邪為治則,對(duì)經(jīng)鉑類(lèi)、長(zhǎng)春新堿和紫杉醇化療后引起CIPN的患者選取曲池、合谷、足三里等穴針刺治療,西藥組給予B族維生素注射治療。結(jié)果顯示,針刺組有效率為83.33%,明顯高于西藥組的51.28%。許煒茹[58]研究發(fā)現(xiàn),針刺治療PIPN的效果優(yōu)于奧沙利鉑,且針刺治療PIPN有效的患者均為中、重度等級(jí)。Bao等[59]研究發(fā)現(xiàn),針刺治療27名患者后,除1名未完成紫杉醇治療,其余均未發(fā)生Ⅲ級(jí)CIPN。在后續(xù)化療過(guò)程中,患者的CIPN癥狀保持穩(wěn)定。由此可見(jiàn),針刺治療耐受性好,且與Ⅲ級(jí)CIPN的低發(fā)生率和癥狀的穩(wěn)定有關(guān)。但研究也指出,仍需有安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定其在緩解CIPN方面的有效性,預(yù)防研究應(yīng)側(cè)重于CIPN高?；颊吆蛡€(gè)體化干預(yù)。除單純針刺外,臨床也有使用電針治療者,鄧生明等[60]比較電針(取穴足三里、解溪、合谷、關(guān)元)配合艾箱灸治療與口服甲鈷胺片治療PIPN的療效,結(jié)果提示,二者配合能夠降低神經(jīng)毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

雖然臨床上針刺治療PIPN有一定療效,但也有部分研究結(jié)果不盡人意。如Heather等[25]研究紫杉醇治療乳腺癌患者引起的CIPN,電針組取穴手三里、陽(yáng)陵泉、足三里、合谷、八風(fēng)等,假電針組則將針?lè)謩e置于兩前臂外側(cè)、兩內(nèi)側(cè)髁的下邊緣,對(duì)比2組神經(jīng)疼痛評(píng)分發(fā)現(xiàn),電針組患者嚴(yán)重程度反而增加。目前針刺治療紫杉類(lèi)藥物引起的神經(jīng)毒性研究較少,且大部分臨床試驗(yàn)病例數(shù)不充分,方法存在局限性與片面性,有偏倚風(fēng)險(xiǎn),仍需探索更加可靠的方法來(lái)證明針刺在治療CIPN中的作用。

3.3 其他中藥溻漬療法屬中醫(yī)傳統(tǒng)的外治療法,該法以“內(nèi)病外治,由表透里,活絡(luò)散寒,祛風(fēng)通絡(luò),活血止痛”為特點(diǎn),通過(guò)濕敷的傳導(dǎo)作用,使藥物經(jīng)肌腠毛竅入臟腑,直達(dá)病所,改善絡(luò)脈氣血運(yùn)行,促使經(jīng)絡(luò)暢通,發(fā)揮治療作用。在近期一項(xiàng)研究中,楊忠明等[61]觀察318例氣血兩虛型PIPN患者,治療組162例用芪歸六君顆粒沖服,同時(shí)選擇發(fā)生CIPN的部位給予消麻散溻漬治療;對(duì)照組156例給予甲鈷胺分散片口服。結(jié)果顯示,治療組有效率為74.07%優(yōu)于對(duì)照組的28.85%,兩組治療后的中醫(yī)證候療效比較及生活質(zhì)量評(píng)價(jià),治療組亦優(yōu)于對(duì)照組。李文等[62]研究發(fā)現(xiàn),使用甲鈷胺片聯(lián)合蠟療法治療白蛋白結(jié)合型紫杉醇所致CIPN比甲鈷胺單藥治療的疼痛程度評(píng)分更低,且有效率及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均更高。由此可見(jiàn),蠟療法聯(lián)合甲鈷胺治療PIPN反應(yīng)療效顯著,能夠加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度,改善疼痛癥狀,且不良反應(yīng)較少,安全性高。金穎[63]以經(jīng)絡(luò)具有聯(lián)絡(luò)臟腑、運(yùn)行氣血、濡養(yǎng)周身、溝通肢竅的作用為出發(fā)點(diǎn),選取合谷、曲池、太溪、三陰交、足三里等穴位進(jìn)行按摩發(fā)現(xiàn),對(duì)紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療誘導(dǎo)的CIPN嚴(yán)重程度分級(jí)沒(méi)有明顯的影響效果,但實(shí)驗(yàn)組發(fā)生CIPN不適癥狀的起始時(shí)間延遲,且不適癥狀緩解的時(shí)間也較對(duì)照組提前,說(shuō)明穴位按摩一定程度上可以改善患者手足麻木等癥狀。

4 討論

紫杉類(lèi)藥物的神經(jīng)毒性是限制其臨床應(yīng)用的主要問(wèn)題,且癥狀即使在停藥后,相關(guān)的神經(jīng)病變?nèi)钥赡芾^續(xù)惡化和蔓延,降低患者的生活質(zhì)量,給日常生活帶來(lái)困擾?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要包括抗氧化劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及抗抑郁藥物,雖然它們?cè)谝欢ǔ潭壬峡删徑獍Y狀,但療效一般,且易復(fù)發(fā),仍需尋找更加有效合理的干預(yù)手段。近幾年,對(duì)于中醫(yī)藥防治化療誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)毒性研究越來(lái)越廣泛,中藥口服和外用都顯現(xiàn)出較好的療效。因部分腫瘤患者化療引起的胃腸道反應(yīng)會(huì)影響中藥的服用,故臨床上應(yīng)重視中醫(yī)外治法的應(yīng)用。在西藥單藥治療中,甲鈷胺應(yīng)用較為廣泛,但療效有限,中藥熏洗以活血通絡(luò)、益氣溫經(jīng)為主,可探討二者聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)化方案。針灸治療以單純針刺、電針為主,但規(guī)模較小,不夠深入,難以支撐臨床實(shí)踐。且針灸體系內(nèi)容豐富,但在紫杉類(lèi)CIPN研究中應(yīng)用較為單一?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》中說(shuō):“脈中之血,凝而留止,弗之火調(diào),弗能取之”,火調(diào)即指艾灸。艾灸具有局部刺激作用,并且能夠溫經(jīng)散寒,行氣通絡(luò),促進(jìn)人體氣血運(yùn)行,臨床上可以增加對(duì)針刺與艾灸聯(lián)合使用的觀察,為CIPN的有效外治方案提供更多選擇。目前研究存在的問(wèn)題是,紫杉烷的神經(jīng)毒性臨床常見(jiàn),而研究多圍繞奧沙利鉑引起的周?chē)窠?jīng)毒性進(jìn)行,紫杉類(lèi)藥物仍缺乏基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。無(wú)論是中藥熏洗還是針灸治療,都缺乏大資料研究作為支撐點(diǎn),且中藥作用于周?chē)窠?jīng)毒性的具體機(jī)理和靶點(diǎn)仍需深入探索。今后,應(yīng)開(kāi)展大樣本的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲實(shí)驗(yàn),為紫杉類(lèi)藥物神經(jīng)毒性的防治提供切實(shí)可行的方案,發(fā)揮中醫(yī)外治法的傳統(tǒng)特色。