李杉，柳艷飛，劉倩，何為，劉燕妮，金紅艷

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）作為臨床常見消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位列全球惡性腫瘤第三，病死率位列全球第二[1]。CRC發(fā)病隱匿，確診時(shí)多為局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分患者失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，5年總生存率（OS）不足15%[2-4]。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已廣泛地應(yīng)用于治療各類腫瘤[5-7]。微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（microsatellite height instability, MSI-H）CRC對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感，但這部分患者僅占CRC的5%；95%CRC為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（microsatellitestable, MSS）[8]，這部分患者腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤水平和腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB）低[9]，其免疫微環(huán)境特征為免疫豁免型及免疫荒漠型，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不敏感。REGONIVO研究顯示，小分子酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼聯(lián)合抗程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗治療MSS型CRC患者客觀緩解率（ORR）為33%[10]，這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期MSS型結(jié)直腸癌患者提供了新思路。呋喹替尼是我國自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，F(xiàn)RESCO研究結(jié)果顯示，呋喹替尼單藥三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的ORR為4.7%，疾病控制率（DCR）為62.2%，顯著高于安慰劑組的12.3%[11]。信迪利單抗是具有高親和力、持久穩(wěn)定、靶點(diǎn)占位率高等特點(diǎn)的抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在我國已獲批用于淋巴瘤、肺癌、食管癌等癌種的治療。

基于此，本研究旨在探討呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗相較呋喹替尼單藥在晚期MSS型CRC患者臨床療效，為晚期MSS型CRC患者尋找新的治療方案提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選擇2020年10月—2022年1月武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院腫瘤科收治的44例晚期MSS型結(jié)直腸癌患者作為研究對象，據(jù)治療方案分為呋喹替尼單藥組22例和信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼組22例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范2019版》并通過影像學(xué)、組織病理檢查、臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查確診。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）影像學(xué)明確為轉(zhuǎn)移性CRC且至少有1個(gè)可測量病灶；（3）體力狀況依據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～2分；（4）既往接受含氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗、西妥昔單抗方案治療失敗或出現(xiàn)不可耐受毒性；（5）患者簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重肝腎功能異常、凝血功能障礙、心臟病及腦血管病者；（2）合并其他種類惡性腫瘤者；（3）患者存在精神或者認(rèn)知障礙。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 呋喹替尼單藥組：口服呋喹替尼膠囊［和記黃浦醫(yī)藥（上海）有限公司，5毫克/片，國藥準(zhǔn)字H20180016］，5毫克/天，1次/天，服用3周停藥1周，4周為一個(gè)周期。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗組：靜脈滴注信迪利單抗注射液［信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，100毫克/支，國藥準(zhǔn)字S20180016］，第一天200毫克，1次/3周，3周為一個(gè)周期；呋喹替尼服用方案同單藥組。治療直至疾病進(jìn)展或因不可耐受不良反應(yīng)停藥或患者死亡。

1.2.2 客觀療效評價(jià) 每8～12周通過影像學(xué)進(jìn)行1次評估，包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）掃描。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1）進(jìn)行客觀療效評估。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。ORR=CR+PR。DCR為CR、PR和SD三者總和所占的比例。

1.2.3 生存分析 無進(jìn)展生存期（PFS）指首次用藥至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。

1.2.4 安全性評價(jià) 根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（4.0 版）進(jìn)行不良反應(yīng)分級。將不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分為1～5級，1級表示輕度不良反應(yīng)，2級表示中度不良反應(yīng)，3級表示重度不良反應(yīng)，4級表示危及生命、需緊急治療的不良反應(yīng)，5級表示死亡。

1.2.5 隨訪

通過電話隨訪或查詢住院記錄對患者進(jìn)行觀察并記錄相關(guān)資料，每月1次，隨訪時(shí)間截至2022年3月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS27.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)。運(yùn)用Kaplan-Meier生存分析方法分析PFS，并采用Log rank法進(jìn)行檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究共納入44例晚期MSS型CRC患者。比較兩組患者年齡、性別、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位、病理特征、原發(fā)腫瘤位置、原發(fā)病灶切除、既往化療線數(shù)、既往靶向藥使用、KRAS類型、BRAF類型比較，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療的44例晚期MSS型CRC患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between fruquintinib alone and fruquintinib in combination with sintilimab in 44 patients with MSS CRC

2.2 療效評價(jià)

呋喹替尼單藥組O R R 為9.0 9%，D C R 為45.45%。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗組ORR為18.18%，DCR為63.64%，兩組差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。呋喹替尼單藥組中位PFS為4.4個(gè)月，呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗組患者中位PFS為6.7個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.372,P=0.037），見圖1。

圖1 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療晚期MSS型CRC患者無進(jìn)展生存期Kaplan-Meier曲線圖Figure 1 Kaplan-Meier curves of PFS of patients with MSS CRC treated with fruquintinib alone or fruquintinib in combination with sintilimab

表2 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗三線治療晚期MSS型CRC患者的療效比較Table 2 Comparison of the efficacy between fruquintinib alone and fruquintinib in combination with sintilimab in the third line treatment of patients with MSS CRC

2.3 安全性評價(jià)

呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗組患者治療期間出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓等。呋喹替尼單藥組主要不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、血小板減少、乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高等。兩組患者中多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級，3～4級少見，見表3。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療均好轉(zhuǎn)，見表4。

表3 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療晚期MSS型CRC患者的不良反應(yīng)比較 (n(%))Table 3 Comparison of adverse events of patients with MSS CRC between fruquintinib alone and fruquintinib in combination with sintilimab treatment (n(%))

表4 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療晚期MSS型CRC患者的總不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison of all adverse events of patients with MSS CRC between fruquintinib alone and fruquintinib in combination with sintilimab treatment

3 討論

MSS型結(jié)直腸癌約占mCRC的95%，其免疫微環(huán)境特征以免疫豁免型和免疫荒漠型為主，腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤水平和TMB低，抗PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療基本無效，但如果聯(lián)合放化療、小分子酪氨酸激酶抑制劑，因后者可調(diào)節(jié)免疫原性，因此可能獲得較好的治療效果。

晚期結(jié)直腸癌經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療失敗后，對于體力狀況較好的患者，臨床多主張繼續(xù)采取以靶向治療+FOLFOX/FOLFIRI為主的二線治療[12]。KEYNOTE 016研究表明，MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑基本無效[13]，如何增強(qiáng)MSS型結(jié)直腸癌患者的免疫原性是臨床重要研究方向。REGONIVO研究是探討瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療難治性MSS型結(jié)直腸癌和胃癌的探索性Ⅰb期研究，其中24例MSS晚期結(jié)直腸癌患者，ORR高達(dá)33%，mPFS為7.9個(gè)月，為今后晚期MSS型腫瘤的治療提供新的思路。中國REGOTORI研究探討了瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療中39例患者的mOS為15.5個(gè)月，ORR為15.2%，DCR為36.4%[14]，且不良反應(yīng)可控。REGOMUNE研究探討評價(jià)瑞戈非尼聯(lián)合阿維魯單抗在實(shí)體腫瘤患者中的療效，結(jié)果顯示mPFS為3.6個(gè)月，mOS為10.8個(gè)月[15]。根據(jù)CONCUR研究，瑞戈非尼單藥治療晚期結(jié)直腸癌mPFS為3.2個(gè)月，mOS為8.8個(gè)月[16]，而FRESCO研究則顯示呋喹替尼具有與瑞戈非尼相當(dāng)?shù)寞熜?。目前信迪利單抗已?yīng)用于食管癌、胃癌等消化道腫瘤的一線治療，作為最早進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的抗PD-1免疫治療藥，信迪利單抗在價(jià)格和費(fèi)用上具有明顯的優(yōu)勢。

本研究顯示呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期MSS型結(jié)直腸癌的ORR為18.18%，DCR為63.64%，中位PFS為6.7個(gè)月，均好于呋喹替尼單藥治療組，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析可能與兩組患者基線特征不平衡、樣本量較少等因素有關(guān)。聯(lián)合組中位PFS顯著高于單藥組，提示小分子酪氨酸激酶抑制劑呋喹替尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑信迪利單抗具有協(xié)同增效的作用，這也為抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療改善腫瘤微環(huán)境中的免疫原性提供了證據(jù)支持。

相較于呋喹替尼單藥治療，呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療在為患者帶來臨床獲益的同時(shí)也展現(xiàn)出良好的安全性。本研究與多項(xiàng)關(guān)于瑞戈非尼聯(lián)合PD-1治療晚期CRC患者的前瞻性研究[10,14-15]結(jié)果相比，不良事件發(fā)生率類似，且手足綜合征發(fā)生率更低。這可能與所使用小分子酪氨酸激酶抑制劑劑量及種類不同有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗可給晚期MSS型CRC患者帶來顯著的臨床獲益，且具有良好的安全性。但由于本研究是回顧性研究，樣本量較小，其結(jié)果有待大樣本的前瞻性隨機(jī)對照研究證實(shí)。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。