李營歌，董熠，余舒陽，文英美，宋啟斌，姚頤

0 引言

隨著經(jīng)濟社會的快速發(fā)展，肺癌已成為威脅人類健康的殺手。隨著分子生物學研究的不斷突破，越來越多的非小細胞肺癌（NSCLC）罕見靶點被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和攻克，針對這些罕見靶點的特異性靶向治療開啟了晚期NSCLC治療的新領域，相應的靶向藥物也在不斷的探索中向前推進，為廣大患者帶來福音。

中國臨床腫瘤學會（Chinese society of clinical oncology, CSCO）NSCLC診療指南是由CSCO指南工作委員會根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)和專家共識度形成證據(jù)類別，同時結(jié)合產(chǎn)品可及性和效價比形成推薦等級，聚焦中國患者群體與本土化策略，組織撰寫的更適合中國國情、更具普及性的診療指南，于2023年4月發(fā)布本年度的第一版（以下簡稱“新版指南”）[1]。本文就新版指南對比2022舊版中關于NSCLC罕見靶點包括ROS1融合、BRAF V600E突變、NTRK融合、MET14外顯子跳躍突變、RET融合、EGFR20號外顯子插入突變等在內(nèi)的診療策略的更新作一解讀。

1 罕見靶點診斷更新

隨著精準診療時代的到來，肺癌的分型也不再是單純的組織病理學分類。2023新版指南繼續(xù)強調(diào)了分子分型的重要性，對于不可手術Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC，病理學診斷后盡可能保留組織標本進行分子檢測，根據(jù)分子分型指導治療（1類證據(jù)）。由于2022年中國國家藥監(jiān)局（NMPA）新批準了BRAF抑制劑達拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼、NTRK抑制劑恩曲替尼和拉羅替尼用于晚期NSCLC的治療，新版指南將相應的BRAF V600E突變、NTRK融合檢測由原Ⅱ級推薦升級為Ⅰ級推薦。因此，對于非鱗癌組織標本應行EGFR、BRAF V600E突變、ALK、ROS1、RET、NTRK融合及MET 14外顯子跳躍突變檢測（3類證據(jù)）。

2 罕見靶點一線治療策略更新

2.1 ROS1融合

ROS1基因融合在NSCLC中發(fā)生率大約為1%～2%，多見于年輕的不吸煙患者，通常不與其他經(jīng)典或非經(jīng)典驅(qū)動基因突變同時出現(xiàn)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，多達36%的ROS1融合陽性的患者合并腦轉(zhuǎn)移[3]。對于此類患者，新版指南將恩曲替尼作為一線治療的推薦級別由原來的Ⅲ級推薦上調(diào)為Ⅰ級推薦（3類證據(jù)），而原一線治療的Ⅱ級推薦不變。

恩曲替尼是一種靶向ROS1、NTRK1/2/3、A L K融合突變的強效選擇性酪氨酸激酶抑制劑，相較于克唑替尼，恩曲替尼更容易穿透血腦屏障[4]。2020年《柳葉刀·腫瘤學》發(fā)表了一項匯總分析，對恩曲替尼在攜帶ROS1融合突變的局晚或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的顱內(nèi)與全身綜合療效和安全性進行了分析，包括兩項Ⅰ期研究（ALKA-372-001、STARTRK-1）和一項Ⅱ期全球“籃式”研究（STARTRK-2），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在53例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1融合陽性的NSCLC中，恩曲替尼治療的客觀緩解率（ORR）為77%（95%CI: 64～88），中位無進展生存（PFS）為19個月（95%CI: 12.2～36.6），中位緩解持續(xù)時間（DoR）為24.6個月，顱內(nèi)客觀反應率為55%（95%CI: 32～77）[5]。研究者于2022年發(fā)表了上述整合性研究中更多分析結(jié)果：在168例初治ROS1融合陽性NSCLC中，恩曲替尼治療的ORR為68%（95%CI: 60.2～74.8），中位DoR為20.5個月，中位PFS為15.7個月，中位OS為47.8個月；在25例合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的ROS1融合陽性NSCLC患者中，恩曲替尼治療的顱內(nèi)ORR為80%（95%CI:59.3～93.2），中位DoR為12.9個月，中位PFS為8.8個月；在18例經(jīng)克唑替尼治療后僅顱內(nèi)進展的ROS1融合陽性NSCLC患者中，恩曲替尼治療后11%的患者獲得部分緩解（PR），22%的患者疾病穩(wěn)定（SD）；在初治隊列的7例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移ROS1融合陽性NSCLC患者中，恩曲替尼治療的顱內(nèi)ORR為14%[6]。2022年8月15日，NMPA正式批準了恩曲替尼用于治療ROS1融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。因此2023新版指南將其上調(diào)為Ⅰ級推薦。

2.2 BRAF V600E突變

BRAF突變在肺腺癌中的發(fā)生率為2%～4%，其中BRAF V600E突變最常見，約占所有BRAF突變的50%，通常不與其他常見驅(qū)動基因突變同時出現(xiàn)[7]。對于BRAF V600E突變的患者，新版指南將達拉非尼聯(lián)合曲美替尼作為一線治療的推薦由原來的Ⅲ級推薦上調(diào)為Ⅰ級推薦（3類證據(jù)），一線治療的Ⅱ級推薦變更為參考Ⅳ期無驅(qū)動基因NSCLC一線治療的Ⅱ級推薦部分，而Ⅲ級推薦則繼續(xù)參考Ⅳ期無驅(qū)動基因NSCLC一線治療的Ⅲ級推薦部分。

RAS-RAF-MEK-ERK信號屬MAPK信號通路，主要參與細胞增殖和存活。其中BRAF是RAF的亞型之一，腫瘤中BRAF V600E致癌突變導致BRAF及下游信號異?；罨毎皇芸刂粕L而形成腫瘤[8]。達拉非尼是一種選擇性BRAF激酶抑制劑，曲美替尼是一種可逆的、高選擇性MEK1和MEK2激酶變構抑制劑，兩者的聯(lián)合使用對于抑制MAPK信號通路具有協(xié)同效應。在一項全球多中心Ⅱ期臨床研究中（NCT01336634），達拉非尼聯(lián)合曲美替尼在經(jīng)治的BRAF V600E突變NSCLC中表現(xiàn)出較好的安全性和有效性[9]。2017年，該研究發(fā)表了初治BRAF V600E突變NSCLC隊列的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明達拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療的ORR為64%（95%CI: 46～79），中位PFS為10.9個月（95%CI: 7.0～16.6），中位DoR為10.4個月（95%CI: 8.3～17.9）[10]。2022年3月24日，NMPA批準達拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于治療BRAF V600E突變陽性晚期NSCLC，并在2023年3月被納入醫(yī)保，因此新版指南將其上調(diào)為Ⅰ級推薦。

2.3 NTRK融合

NTRK基因融合在NSCLC中的發(fā)生率約為0.23%，通常發(fā)生在不吸煙患者中，且不與其他驅(qū)動基因突變同時出現(xiàn)[11]。對于這類患者，新版指南將恩曲替尼或拉羅替尼作為一線治療的推薦由原來的Ⅲ級推薦上調(diào)為Ⅰ級推薦（3類證據(jù)），一線治療的Ⅱ級推薦繼續(xù)參考Ⅳ期無驅(qū)動基因NSCLC一線治療的Ⅱ級推薦部分，一線治療的Ⅲ級推薦則變更為參考Ⅳ期無驅(qū)動基因NSCLC一線治療的Ⅲ級推薦部分。

作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，恩曲替尼在NTRK融合陽性晚期NSCLC中同樣具有較好的療效和安全性。匯總ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三項Ⅱ期研究的結(jié)果顯示，恩曲替尼在54例局晚或轉(zhuǎn)移性實體瘤中ORR為57%（95%CI: 43.2～70），在NSCLC中反應率為70%（7/10例），中位DoR為10個月，顱內(nèi)反應率約為50%[12]。2022年7月29日，NMPA批準恩曲替尼用于治療NTRK融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤。因此新版指南將其上調(diào)為一線治療的Ⅰ級推薦。

拉羅替尼是高選擇性的NTRK融合抑制劑，是少見的泛瘤種靶向藥物。一項納入55例NTRK融合實體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，拉羅替尼治療的ORR為75%（95%CI: 61～85），中位PFS及DoR未達到，經(jīng)研究者評估，1年的持續(xù)應答率為71%，PFS率為55%[13]。2022年4月13日，NMPA批準拉羅替尼用于治療NTRK融合陽性的局部晚期、轉(zhuǎn)移性、無法切除、既往治療失敗的泛實體瘤成人和兒童患者。因此新版指南將其上調(diào)為一線治療的Ⅰ級推薦。

2.4 RET融合

RET基因融合突變在NSCLC中的發(fā)生率為1%～2%，可誘導RET信號通路配體非依賴性激活，與MAPK通路改變互斥，但可與其他突變同時出現(xiàn)[14-15]。對于此類患者，新版指南將塞普替尼在一線治療中的推薦由原來的Ⅲ級推薦上調(diào)為Ⅰ級推薦，同時新增普拉替尼作為一線治療的Ⅱ級推薦（3類證據(jù)），Ⅲ級推薦則變更為參考Ⅳ期無驅(qū)動基因NSCLC一線治療的Ⅲ級推薦部分。

塞普替尼是一種高選擇性、具有潛在顱內(nèi)活性的RET酪氨酸激酶抑制劑。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究LIBRETTO-001的最新結(jié)果顯示，在RET融合69例初治晚期NSCLC患者中，塞普替尼治療的ORR為84%（95%CI: 73～92），DoR為20.2個月（95%CI:13.0～未達到），中位PFS為22.0個月，整體顱內(nèi)ORR為85%（95%CI: 65～96）[16-17]。2022年10月9日，NMPA批準塞普替尼用于治療RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。因此新版指南將其升級為Ⅰ級推薦。

普拉替尼同樣是高效、選擇性RET酪氨酸激酶抑制劑，一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（ARROW）結(jié)果表明，在RET融合陽性的27例初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，普拉替尼治療的ORR為70%（95%CI: 50～86），DoR為9個月（95%CI:6.3～未達到），中位PFS為9.1個月（95%CI:6.1～13.0）[18]。因此新版指南將其新增為一線治療Ⅱ級推薦。2023年6月26日NMPA已批準普拉替尼用于一線治療RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

3 罕見靶點后線治療策略更新

3.1 MET 14外顯子跳躍突變

MET 14外顯子跳躍突變在NSCLC中發(fā)生率為1%～3%，在肺肉瘤樣癌中發(fā)生率則高達13%～22%[19]。對于此類患者，新版指南一線治療不變，后線治療將原Ⅱ級推薦的賽沃替尼上調(diào)為Ⅰ級推薦（3類證據(jù)）。

賽沃替尼是我國自主研發(fā)的高選擇性靶向MET 14外顯子跳躍突變的小分子抑制劑。一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，賽沃替尼在70例局晚或轉(zhuǎn)移性NSCLC中，獨立評審委員會（IRC）評價的ORR為49.2%（95%CI: 36.1～62.3），中位DoR為8.3個月，DCR為93.4%。在肺肉瘤樣癌亞組，ORR為40%（95%CI: 21.1～61.3%），中位DoR為17.9個月（95%CI: 4.1～未達到），中位PFS為5.5個月（95%CI: 2.8～6.9）[20]。2022年6月22日，NMPA批準賽沃替尼用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療、具有MET 14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。因此新版指南將其上調(diào)為后線治療的Ⅰ級推薦。

3.2 RET融合

基于LIBRETTO-001研究，在RET融合陽性的247例經(jīng)治晚期NSCLC患者中，塞普替尼治療的ORR為61%（95%CI: 55～67），DoR為28.6個月（95%CI: 20.4～未達到），中位PFS為24.9個月，整體顱內(nèi)ORR為85%（95%CI: 65～96）[16-17]。因此新版指南將其用于RET融合陽性NSCLC后線治療的推薦的由原來的Ⅲ級推薦升級為Ⅰ級推薦（3類證據(jù)）。

基于ARROW研究，在RET融合陽性的87例經(jīng)治局晚或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，普拉替尼治療的ORR為61%（95%CI: 50～71），DoR尚未達到，中位PFS為17.1個月（95%CI: 8.3～22.1）[18]。2022年3月24日，NMPA已批準普拉替尼用于既往接受過含鉑化療的RET融合陽性晚期的NSCLC成人患者。因此新版指南將其新增為后線治療Ⅰ級推薦（3類證據(jù)）。

3.3 EGFR ex20ins突變

EGFR20號外顯子插入突變（EGFR ex20ins）約占所有EGFR突變的4%～12%，在NSCLC總?cè)巳褐姓急燃s為2%～3%[21-22]，同樣屬于NSCLC的罕見突變。對于此類患者，新版指南將莫博賽替尼用于EGFR ex20ins陽性晚期NSCLC后線治療的推薦由原來的Ⅲ級推薦升級為Ⅰ級推薦（3類證據(jù)）。

莫博賽替尼是高選擇性、不可逆的EGFR ex-20ins酪氨酸激酶抑制劑，一項包含114例正在接受含鉑化療或治療后進展的EGFR ex20ins陽性的晚期NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示，莫博賽替尼治療的ORR為28%（95%CI: 20～37），中位DoR為17.5個月（95%CI: 7.4～20.3），中位PFS為7.3個月（95%CI: 5.5～9.2），中位OS為24.0個月（95%CI: 14.6～28.8）[23]。2023年1月11日，NMPA批準莫博賽替尼用于治療含鉑化療期間或之后進展的EGFR ex20ins陽性的NSCLC成年患者。因此新版指南將其升級為后線治療Ⅰ級推薦。

4 結(jié)語

綜上所述，《2023 CSCO非小細胞肺癌診療指南》更新了較多關于罕見靶點診療的內(nèi)容，體現(xiàn)了近年來國內(nèi)外該領域研究的長足進展。不可否認，作為治療靶點，驅(qū)動基因的罕見突變在NSCLC中的發(fā)生率普遍不超過5%，相關臨床研究的樣本量有限，因此對于相關類患者群體，CSCO在制訂指南時參考的證據(jù)級別往往是3類證據(jù)。除有力的循證醫(yī)學證據(jù)外，是否獲得NMPA批準對于某些藥物推薦級別的上調(diào)也至關重要。近年來新的靶向治療藥物不斷問世和獲批，一些曾經(jīng)無藥可治（undruggable）的靶點也有了安全有效的藥物。相信未來會有更多優(yōu)秀的藥物、更科學合理的治療方案造福廣大患者，提升我國NSCLC診療水平。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。