王剛剛，王先火，張會來

0 引言

淋巴瘤是一組起源于B細胞、T細胞或自然殺傷（NK）細胞的異質性惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma, HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL），其中彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）是最常見的淋巴瘤亞型。傳統(tǒng)放化療僅對部分淋巴瘤患者有效，且不良反應大，部分患者表現為短期內腫瘤進展或原發(fā)耐藥，主要原因可能是淋巴瘤在臨床、分子遺傳學及腫瘤微環(huán)境等方面具有高度異質性。目前，基于其預后和分子機制的精準分層治療被認為是突破這些高危難治患者治療瓶頸的重要方向。

1 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤分為經典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL）和結節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤。cHL占所有HL的95%，分為結節(jié)性硬化型、混合細胞型、淋巴細胞削減型和富于淋巴細胞型[1]，目前認為cHL腫瘤細胞（Hodgkin Reed-Sternberg, HRS）來源于生發(fā)中心B細胞，具有與CD30+濾泡外B細胞相似的基因表達，缺乏CD19和CD79α等標志物，多數病例有染色體9p24.1拷貝數變異和基因改變，以及通路異常，如JAK-STAT通路和NF-κB通路[2]。

目前，早期HL標準治療模式仍以短療程化療聯合放療為主[3]。多項研究提示不管是維布妥昔單抗（BV）[4]、納武利尤單抗（nivolumab）[5]還是帕博利珠單抗（pembrolizumab）[6]，聯合AVD方案（阿霉素、長春堿和達卡巴嗪）治療早期HL，尤其是對預后不良組患者，均顯示出較高的緩解率和生存獲益。短療程ABVD方案（阿霉素、博萊霉素、長春堿和達卡巴嗪）化療后行BV鞏固治療，可以減少化療次數和放療，減少不良反應[4-5,7]。但這些方案能否成為早期HL的一線新選擇，尚需進一步探索。晚期HL的治療策略為長療程化療。2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）更新了ECHELON-1試驗6年隨訪數據，再次證實BV+AVD較ABVD方案在晚期cHL患者中的優(yōu)效性和安全性[8]。2023年ASCO公布的SWOG S1826研究[9]對比了nivolumab或BV與化療聯合（N-AVDvs.BV-AVD）治療晚期cHL的臨床療效，結果顯示，采用nivolumab與化療聯合方案的患者無進展生存期（progression-free survival, PFS）更低，患者耐受程度更好。在隨后的2023年第十七屆國際淋巴瘤大會（ICML）上，德國霍奇金淋巴瘤研究組（GHSG）更新了HD21Ⅲ期研究結果，2個周期化療后按PET分層接受4或6周期BrECADD方案（維布妥昔單抗、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多柔比星、達卡巴嗪和地塞米松）治療，3年PFS達到94.9%，非劣效于對照組eBEACOPP方案（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡巴肼和潑尼松），且治療相關毒性更低，進一步證實了該方案是目前晚期cHL成年患者有效的治療方案之一。此外，nivolumab單藥2周期后聯合AVD方案一線治療晚期cHL也顯示出良好的療效和安全性[10]。與之類似的還有今年在ICML亮相的替雷利珠單抗+AVD方案一線治療高危ⅡB及晚期cHL的研究，該研究證實PD-1序貫AVD方案顯示了良好的潛力，在部分晚期cHL患者中實現了去化療[11]。對于老年體弱不適合標準化療的患者，可以給予BV或PD-1單藥治療或序貫化療，或BV聯合PD-1（程序性死亡受體-1）治療[12-13]。

大多數cHL可以通過化療或化療聯合放療達到治愈，但仍有10%早期和30%晚期患者一線治療后出現復發(fā)或一線治療失敗后發(fā)生難治性疾病[14]，這部分患者預后較差，大劑量化療（high dose chemotherapy, HDC）聯合自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）目前仍然是這部分患者的標準治療選擇。為了預防或延緩移植后病情進展，尤其是伴不良風險因素的患者，一些研究[15-16]提示在ASCT后患者接受BV或PD-1進行鞏固治療，可以改善PFS。ASCT后復發(fā)的患者預后很差，但隨著BV和PD-1單抗的應用，其預后得到了一定程度的改善[17-18]。在BV治療ASCT后失敗HL患者的關鍵Ⅱ期研究中[17]，3/4的患者可獲得臨床緩解，其中完全緩解（CR）達1/3。Kuruvilla等[19]比較了pembrolizumab對比BV治療復發(fā)難治性cHL的療效，與BV相比，pembrolizumab治療組的PFS得到顯著改善，從而支持PD-1單抗作為ASCT后復發(fā)或不適合ASCT患者的首選方案。而對于PD-1/PD-L1耐藥之后如何選擇，在今年歐洲血液學協會（EHA）大會上，來自信達生物的一項CD47/PD-L1雙特異性抗體（IBI322）治療PD-1或PD-L1耐藥的cHL研究[20]顯示，IBI322治療組的ORR可達47.8%，顯示出較好的治療前景。

其他有前景的療法包括嵌合抗原受體T細胞療法（chimeric antigen receptor T-cell therapy,CAR-T）和新型抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates, ADC）等。此外，過度激活的JAKSTAT通路也是常見的靶點之一，ITF2357可以殺死JAK2突變的細胞（V617F）[21]，idelalisib和everolimus可以阻斷JAK下游的PI3K/AKT通路[22]。目前針對這些通路異常激活所涉及的靶向治療是該領域重要的研究方向。

2 彌漫性大B細胞淋巴瘤

彌漫性大B細胞淋巴瘤是惡性淋巴瘤最常見的類型，其在分子遺傳學、免疫表型等方面具有高度異質性，患者的臨床預后也截然不同[23]。R-CHOP方案（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，潑尼松）僅能使50%～60%的患者治愈，其余約1/3患者因發(fā)生難治性疾病或復發(fā)導致預后較差[24]。如何盡早識別復發(fā)/難治或者高風險DLBCL患者，進行方案調整，實現個體化精準治療，是近年來淋巴瘤領域研究的熱點。

目前，基于新算法和新測序技術，制定的5分類或7分類[25-26]分子分型，對DLBCL進行更加精準分層，并提供了個體化靶向治療的選擇。我科既往研究[27-28]發(fā)現TP53WT&CD58MUT患者與TP53MUT&CD58WT患者相比預后更差，而TP53WT&CD58WT患者預后最好。此外，DLBCL中PIM1基因突變頻率高，依據PIM1相關的基因標記可對DLBCL患者進行有效的危險分層。這些分子分層有助于我們篩選出復發(fā)/難治或高危人群，從而制定有針對性的個體化治療方案，最終改善患者的預后。

對于低危（IPI＜2分）年輕DLBCL患者，建議4～6周期R-CHOP或R-CHOP聯合放療治療[29]。對于高危（IPI＞2分）年輕DLBCL患者，2023年ICML公布Pola（維泊妥珠單抗）-R-CHP與R-CHOEP方案比較研究[30]，顯示兩者療效相似，但Pola-R-CHP方案組安全性更好，從而再次驗證了Pola-R-CHP方案的一線治療地位[31]。另外，上海瑞金醫(yī)院趙維蒞教授團隊根據不同的基因亞型在R-CHOP中加入不同靶向藥物（R-CHOP-X），初步探索了基于分子分型實現個體化治療的可行性。高級別B細胞淋巴瘤（HGBL）患者預后較差，既往研究[32-33]顯示R-DA-EPOCH方案（依托泊苷、強的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺和阿霉素）治療效果更佳，但最近一些研究似乎在質疑這一觀點。2023年EHA公布的Glofit（CD20/CD3雙特異性抗體）聯合R-CHOP或Pola-RCHP治療年輕高危DLBCL患者或HGBL患者的1/2期研究[34]顯示，對于高風險DLBCL患者，Glofit治療可能獲益，這些結果很值得期待。此外，BCL-2抑制劑venetoclax和CAR-T也是正在探索的方法之一[35-36]。對于老年患者，R-mini-CHOP方案與足劑量R-CHOP方案療效相當且安全性可控[37]，聯合來那度胺并未提高療效[38]。今年ASCO公布了POLARIXⅢ期研究老年患者亞組分析，Pola-R-CHP方案降低了患者36%的疾病進展風險，且安全性好，是老年DLBCL患者的一線治療選擇。對于不適合使用蒽環(huán)類藥物的患者，可考慮使用依托泊苷或吉西他濱替代阿霉素[39-40]。對于復發(fā)DLBCL患者，其中對挽救化療敏感患者行ASCT有重要意義[41]。但是約有半數患者因難治或早期復發(fā)而無法進行移植?；赯UMA-7、TRANSFORM研究結果[42-43]，Axi-cel和liso-cel目前都被FDA批準作為原發(fā)難治或早期復發(fā)DLBCL患者的二線治療方法。此外，在今年ASCO上公布了我科牽頭的一項澤布替尼聯合來那度胺治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的初步安全性和有效性多中心臨床Ⅰ期研究[44]，顯示該療法有效且安全。其他被批準用于治療R/R DLBCL的新藥包括tafasitamab（人源化抗CD19單克隆抗體）、Lonca（靶向CD19 ADC藥物）、Selinexor（核輸出蛋白XPO1抑制劑）、異基因CART、雙特異性抗體等，這些新藥多數在臨床研究中[42,45-47]。

3 濾泡性淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）起源于濾泡中心B細胞，是最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，t（14;18）染色體的易位導致Bcl-2基因過表達的淋巴細胞在淋巴結增殖，呈密集“濾泡”生長方式[48]。FL是一組異質性疾病，大多數為1、2級，臨床表現為惰性，預后較好；3級FL可進一步分為3a、3b級。目前普遍認為，FL3a與FL1～2的臨床進程及預后相似，而FL3b與DLBCL的病程類似，具有更強的侵襲性和更高的死亡率[49]。但近期有研究發(fā)現，FL3a與FL3b的預后并無明顯差異[50-52]，進一步研究顯示兩者基因表達譜高度相似[51]，且明顯不同于FL1～2和DLBCL，FL3b預后優(yōu)于DLBCL[52]。

雖然免疫化療使FL患者的預后得到明顯改善，但仍有約20%接受免疫化療的FL患者會出現24個月內的疾病進展（POD24），這部分患者的預后較差，五年總生存率（overall survival, OS）僅為34%～50%[53]。如何早期識別這類高危患者并構建預測模型是研究難題和熱點。我科回顧性分析2002年3月—2020年8月我院新診斷的926例濾泡性淋巴瘤患者，發(fā)現Ⅲ～Ⅳ期、β2-MG升高和B癥狀的患者似乎更容易發(fā)生POD24。在預測發(fā)生POD24方面，FLIPI-2的特異性最好，FLIPI的敏感性最好[54]。同時還進行了一項薈萃分析[53]，結果顯示sIL-2R 升高、TMTV＞510 cm3、β2-MG升高、LDH升高、維生素D缺乏、病理3a級、淋巴瘤相關巨噬細胞/高倍視野（LAM/HPF）≥15與POD24風險增加顯著相關。該研究將有助于未來優(yōu)化FL患者POD24危險分層模型。此外，我們團隊還將T細胞亞群與臨床特征結合起來，創(chuàng)建免疫-臨床預后指數（ICPI）[55]，與FLIPI、FLIPI2和PRIMA-PI相比，ICPI具有較好的識別能力。

對于局限期FL，放療（RT）通常是首選，推薦劑量為24 Gy[56]。一項研究顯示放療聯合利妥昔單抗或化療（CVP或R-CVP）可改善患者的PFS，但對OS沒有提高[57]。對于腫瘤負荷高的患者，以利妥昔單抗或者奧妥珠單抗為基礎的免疫化療可以提高總體反應率、PFS和OS[58]。對于晚期FL患者，尚不可治愈，要把握好治療指征。GALLIUM研究提示奧妥珠單抗聯合化療方案（G-化療組）對比利妥昔單抗聯合化療方案（R-化療組）治療晚期FL，在改善PFS、OS等方面均更優(yōu)[59-60]。因此也寫入中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤指南并確立為一線治療新標準。BRIGHT研究發(fā)現BR方案（苯達莫司汀、利妥昔單抗）非劣于R-CHOP和R-CVP方案，支持BR方案作為FL的主要治療方案[61]。來那度胺聯合利妥昔單抗（R2方案）在多項研究中顯示較好療效[62-64]，初治FL患者R2方案是一種可行的無化療替代方案。復發(fā)FL患者的治療有許多選擇，從利妥昔單抗單藥治療到聯合化療、放射免疫治療、激酶抑制劑，細胞療法及HSCT等，2023年EHA更新了Mosunetuzumab（CD20/CD3雙特異性抗體）對接受過≥2種既往治療的復發(fā)/難治性FL的研究[65]隨訪數據，CR率超過60%，具有不俗的療效。另外，在今年ASCO公布的EPCORE NHL-2研究[66]，評價Epco（CD20/CD3雙特異性抗體）+R2方案治療復發(fā)/難治性FL患者的療效，結果顯示：無論POD24風險狀態(tài)如何，Epco+R2方案都可獲得較高緩解率，且安全性好，結果令人鼓舞。還有其他很多研究正在開展中。

目前FL治療指南尚未將預后模型納入指導一線治療選擇中，在新藥時代，臨床指標與分子生物指標等相結合的預后模型，可能是重要的研究方向之一；采用這些預后模型進行危險分層，進一步指導個體化精準治療是未來的發(fā)展方向。

4 套細胞淋巴瘤

套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL)是一種罕見且無法治愈的B細胞惡性腫瘤，以t（11;14）（q13;q32）染色體異常及細胞周期蛋白D1（cyclin D1）過表達為其獨特的分子生物學特征[67]，兼具惰性及侵襲性淋巴瘤的臨床特點，可以分成經典型MCL、白血病樣非淋巴結性MCL、原位套細胞瘤變（ISMCN）。目前臨床仍采用套細胞淋巴瘤國際預后指數（MCL International Prognostic Index, MIPI）及結合了Ki-67指數的MIPI-c評分系統(tǒng)。Ferrero等[68]將KMT2D突變和TP53缺失或突變引入MIPI-c評分系統(tǒng)，得到一個新的預后指數MIPI-g。我們團隊也構建了IRPI模型[69]，可以更好地將MCL患者分層。此外，有研究表明微小殘留病灶（MRD）陽性可以預測復發(fā)，同時可以指導治療[70]。

治療方面，對于一些無癥狀、老年、體質較差及惰性的患者可以考慮觀察等待。觀察等待需考慮的臨床特征和生物學指標包括無臨床癥狀、低腫瘤負荷、無淋巴結腫大、MIPI評分為低危、惰性、Ki-67低、無TP53突變等。對于少部分局限性腫塊且未伴不良預后因素的早期MCL患者，推薦傳統(tǒng)化療短期誘導后再予以鞏固放療。對于伴有高腫瘤負荷或伴不良預后因素的早期患者，則應按照晚期MCL患者治療方案進行治療。晚期患者中，對于年輕初治的MCL患者，一線治療強調大劑量阿糖胞苷的化療方案+ASCT和利妥昔單抗維持治療[71]；今年EHA公布了LYSA研究的長期隨訪結果[72]，結果說明維持治療對無事件生存（event-free survival,EFS）和PFS方面持續(xù)獲益，但在OS方面無獲益。停止維持治療與復發(fā)率增加無關。對于老年初治MCL患者，主要使用低強度的免疫化療以減少化療毒性，然后維持治療以延長緩解時間。

近年來，多項研究對如何在控制藥物毒性的同時提高高?；颊忒熜Х矫孢M行探索。WINDOW-1研究中[73]，布魯頓激酶抑制劑（BTKi）伊布替尼聯合利妥昔單抗（IR）誘導治療后序貫短療程的R-Hyper-CVAD/MA（環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+地塞米松與甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替）鞏固治療方案高效低毒，但在亞組分析中顯示該方案并不能改善高?；颊叩念A后。WINDOW-2研究中[74]，研究者在IR基礎上中加入BCL-2抑制劑維奈克拉，2023年ICML公布Ⅱ期研究結果[75]提示該策略高效低毒，能夠克服部分高?；颊叩牟涣碱A后，對于低危MCL患者未來或許不需要化療。TRIANGLE研究[76]結果顯示，聯合伊布替尼的強化誘導方案似乎可以省去ASCT，但仍需進一步隨訪證實。我們團隊牽頭的全國多中心的Ⅱ期POLARIS研究，探索了奧布替尼、來那度胺聯合利妥昔單抗（OLR）的無化療方案在MCL一線治療中的應用，初步結果顯示，各危險分層的亞組人群均獲得較好的療效，不良反應均可耐受。一項Ⅱ期研究[77]探索了IR方案治療老年初治MCL患者療效及安全性，結果顯示該方案在老年MCL患者中安全有效。SHINE研究[78]試圖在IR基礎上聯合苯達莫司?。↖BR）方案進一步增效，但不良反應較大，獲益受限。因此仍有必要繼續(xù)探索其他新型治療方案，以進一步改善初治、老年MCL患者的預后。

對于復發(fā)/難治性MCL，BTKi及聯合治療方案已經成為治療標準，但治療失敗或早期復發(fā)的風險大。一代BTKi耐藥后的治療選擇包括CAR-T、新型BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、CDK4/6抑制劑、ROR1抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）等[79-82]。

5 外周T細胞淋巴瘤

外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas, PTCL）是一組起源于胸腺后成熟T細胞或NK細胞，且具有高度異質性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL病例的7%[83]。PTCL除ALK陽性間變大細胞淋巴瘤（ALK+ALCL）外，一線治療尚無標準方案，仍以CHOP為基礎的化療方案為主，針對CD30陽性可以聯合BV治療。但患者總體反應率低，易出現復發(fā)進展，且挽救治療療效差，急需對患者進行個性化治療。

Iqbal等[84]通過分析PTCL病例的基因表達譜，并結合免疫組織化學和細胞因子、轉錄因子的檢測，將PTCL分成GATA3、TBX21以及細胞毒性基因亞組。而在2022年WHO分型中[85]，將淋巴結濾泡輔助性T細胞淋巴瘤（nodal T-follicular helper cell lymphoma, nTFHL）進行單獨分類，其中主要包括nTFHL血管免疫母細胞型、nTFHL濾泡型和nTFHL非特指型，它們具有相似的基因改變（TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA突變），并具有表觀遺傳學異常富集和免疫微環(huán)境異常等特點[86-87]。隨著基因診斷技術的不斷進步，對PTCL復雜的致癌機制和表觀遺傳變化的認識得到進一步的深化，結合患者分子特征進行個性化治療。在2023年中國血液學科發(fā)展大會上，來自上海瑞金醫(yī)院趙維蒞教授分享了其團隊采用基因組學、轉錄組學和代謝組學等系統(tǒng)生物學新技術對PTCL進行了分子分型研究，并針對不同分子亞型提出了相應的靶向治療選擇，為PTCL的分子分型及治療提供思路。我科針對復發(fā)/難治性（R/R）PTCL進行了一項阿扎胞苷聯合西達本胺在復發(fā)/難治性T細胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學及療效的Ⅰ期臨床研究，結果顯示在PTCL-TFH亞型疾病控制率（DCR）達100%。結合該項研究結果，我們團隊針對PTCL-TFH開展了多項研究，包括針對初治PTCL的一項阿扎胞苷、西達本胺聯合CHOP方案（AC-CHOP）對比CHOP用于初治具有濾泡輔助T細胞表型外周T細胞淋巴瘤（PTCL-TFH）的前瞻性、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究。2023年ASCO公布一項戈利昔替尼（JAK1特異性抑制劑）治療R/R PTCL多中心研究[88]，80例可評估患者療效達43.8%，完全緩解率為25%，證實戈利昔替尼有效。其他潛在的治療靶點有PI3K抑制劑[89]、BCL2[90-91]、CD38[90]、CD52[92]和PDGFRα/β[93-95]。而免疫檢查點抑制劑由于部分患者出現了超進展[96-97]，其應用目前仍在探索之中。基于PTCL的發(fā)生發(fā)展機制研究，聯合靶向藥物的個性化聯合治療將是未來改善PTCL患者預后的方向。

6 結語與展望

盡管淋巴瘤并非常見的惡性腫瘤，但是淋巴瘤的治療卻一直在引領著整個腫瘤領域的發(fā)展。在新藥時代，基于對淋巴瘤分子機制及腫瘤微環(huán)境的不斷認識，越來越多的新藥開發(fā)應用于臨床，如ADC藥物、免疫檢查點抑制劑、小分子靶向藥物、表觀遺傳學藥物，以及CAR-T細胞療法、雙特異性抗體等，一些新藥的組合甚至實現了無化療（chemo-free），但目前化療仍然是大部分亞型患者治療的基石。根據不同亞型的分子機制，結合預測模型篩選高?；颊?，最終實現精準分層的個體化治療模式將是惡性淋巴瘤未來的研究方向。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。