孫浩格 楊會舉 崔世超 趙允陽 張 苗

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008）

如意金黃散源于明代陳實(shí)功編著的《外科正宗》，書中記載其“凡外科一切諸般頑惡腫毒，隨手用之，無不應(yīng)效”，現(xiàn)收錄于2015 版《中國藥典》（一部）［1］，該方臨床適應(yīng)證廣泛，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值［2］。目前，如意金黃散現(xiàn)已成為肛腸系統(tǒng)疾病的常用方劑，被廣泛運(yùn)用于肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面促愈止痛當(dāng)中［3］。肛周膿腫是累及肛門直腸周圍軟組織的化膿感染性疾病，起病迅速，伴劇烈疼痛，且易破潰成漏，屬于臨床肛腸疾病急癥范疇［4］。研究證實(shí)如意金黃散藥物可有效消腫潰膿、抗炎抑菌［5］。本文通過梳理如意金黃散治療肛周膿腫的相關(guān)文獻(xiàn)，從作用機(jī)制及臨床試驗(yàn)研究兩個(gè)角度進(jìn)行分析，以期為如意金黃散治療肛周膿腫進(jìn)一步的深入研究和后續(xù)的臨床運(yùn)用提供參考。

1 關(guān)于肛周膿腫的認(rèn)識與治療進(jìn)展

肛周膿腫，中醫(yī)學(xué)稱為“肛癰”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早提出對肛周膿腫較為明確的中醫(yī)論述，至清代，開始出現(xiàn)“肛癰”一詞，如趙濂《醫(yī)門補(bǔ)要》云“一處出膿者為肛癰，每易成漏”，這一名稱也被現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)所沿用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肛癰病因病機(jī)歸納起來不外乎虛、實(shí)兩端，久病極虛，三陰虧損，濕熱積聚肛周或虛勞久嗽，痰火結(jié)腫肛門［6］。更有外邪入里化熱，下注肛門，或過食膏粱厚味、辛辣醇酒以致濕熱內(nèi)生，積聚肛門［7］。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)體質(zhì)差異性也可導(dǎo)致肛癰發(fā)病率的不同，濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)和陰虛質(zhì)人群肛周膿腫發(fā)病率更高［8］。目前肛周膿腫的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，國內(nèi)外普遍共識是絕大多數(shù)非特異性肛周膿腫是由致病菌阻塞感染肛門腺，炎癥逐漸向肛門直腸周圍各間隙蔓延，形成肛周膿腫。其內(nèi)源性細(xì)菌感染大多為大腸埃希菌，但大腸埃希菌的耐藥性比較嚴(yán)重［9］，治療應(yīng)首選抗革蘭氏陰性桿菌藥物治療［10］。

肛周膿腫在任何年齡均可發(fā)病，但多見于20～50歲中青年，并且男性多于女性，嬰幼兒和老年人也可發(fā)病。肛周膿腫起病突然、進(jìn)展迅速、病程緩慢，且很容易引發(fā)肛瘺，導(dǎo)致直腸膀胱瘺、陰道瘺和尿道瘺等，影響周圍臟器功能，所以建議盡早治療［11］。根據(jù)最新的專家診療共識意見，我國肛腸疾病總患病率約為51.14%，肛周膿腫占肛腸疾病的8%～25%［12］。目前國內(nèi)治療肛周膿腫尤其是已成膿者（有波動(dòng)感）主要以手術(shù)治療為主，早期未成膿腫或者膿腫未潰時(shí)則以藥物治療為主，但無論是術(shù)后還是純藥物治療，中醫(yī)尤其是中西醫(yī)結(jié)合治療臨床療效高于單純運(yùn)用西醫(yī)藥者［13］。中醫(yī)治療不僅清熱解毒、見癥治癥，更注重整體，治療內(nèi)外兼顧。內(nèi)治療法扶正與祛邪兼顧，這一治療策略在肛周膿腫不同時(shí)期（初起、成膿、潰后）的治療中可細(xì)化為散托法、透托法、補(bǔ)托法，具有辨證施治，因勢利導(dǎo)的特點(diǎn)［14］。同時(shí)，中醫(yī)外治療法包括中藥外敷、熏洗坐浴、灌腸、艾灸、火針等療法，各具特色與優(yōu)勢，均可有效加速創(chuàng)面愈合，緩解患者疼痛［15］。

2 如意金黃散治療肛周膿腫的作用機(jī)制研究

如意金黃散由天花粉、姜黃、大黃、黃柏、蒼術(shù)、厚樸、陳皮、甘草、生天南星、白芷10 味中藥配伍而成，由于多數(shù)藥的色澤呈金黃色，故稱之為金黃散。方中天花粉苦、寒，清熱瀉火，用量最大，為君藥；黃柏苦、寒，瀉火解毒；大黃苦、寒，清熱瀉火；姜黃辛、苦、溫，行氣活血；白芷辛、溫，消腫止痛，共為臣藥；厚樸、陳皮、蒼術(shù)、天南星皆為辛溫，共為佐藥；甘草為佐使。雖用于陽證瘡瘍，但辛溫的藥味和量均大于苦寒之藥，這正是由于辛溫之藥有發(fā)散行氣之功，可散邪于表，給邪以出路［16］，在肛周膿腫早期治療中可有效散結(jié)消腫，在膿腫手術(shù)前后的輔助治療及促進(jìn)術(shù)后創(chuàng)面愈合等方面同樣優(yōu)勢明顯［17］。

中藥的活性成分即藥物靶點(diǎn)，是中藥發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)［18］。研究證實(shí)如意金黃散可通過多靶點(diǎn)調(diào)控來達(dá)到肛周膿腫創(chuàng)面促愈止痛的治療效果，其可能與如意金黃散中的活性成分可通過抑制促炎因子的相對表達(dá)來調(diào)控創(chuàng)面局部的炎癥反應(yīng)、激發(fā)創(chuàng)傷修復(fù)各階段相關(guān)生長因子的表達(dá)、激發(fā)相關(guān)免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，參與組織修復(fù)，促進(jìn)肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面愈合有關(guān)［19］。

2.1 調(diào)控相關(guān)炎癥因子 炎癥反應(yīng)貫穿于創(chuàng)面修復(fù)全過程，炎癥因子包括促炎因子和抗炎因子，抗炎因子與促炎因子相互拮抗直到創(chuàng)傷愈合［20］。主要的抗炎因子包括生長因子-β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）等；主要的促炎因子包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）以及白細(xì)胞介素-12（IL-12）［21］，如果血清中促炎因子水平升高，打破兩者間平衡，將不利于創(chuàng)面愈合，所以要有效調(diào)控炎癥因子來抑制炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明在膿腫的發(fā)展過程中阻斷IL-17 信號通路可有效抑制炎性因子的釋放［22］。TNF-α 和IL-4 在肛周膿腫疾病發(fā)展過程中表達(dá)均呈正相關(guān)，但I(xiàn)L-4的抗炎作用沒有TNF-α的促炎作用明顯［23］，如意金黃散可有效抑制TNF-α 等促炎因子釋放，從而發(fā)揮促愈止痛的作用［24-25］。

2.2 調(diào)控相關(guān)生長因子 生長因子是具有生物活性的多肽，目前常見的生長因子有血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等。它們對促進(jìn)創(chuàng)面愈合及組織修復(fù)有重要作用，通過與細(xì)胞表面受體相互作用，從而控制組織修復(fù)，加速細(xì)胞趨化到創(chuàng)傷局部，啟動(dòng)血管生成促進(jìn)上皮化并刺激創(chuàng)面區(qū)域的基質(zhì)形成和重塑［26］。陳亞麗等研究發(fā)現(xiàn)使用如意金黃散后血清VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）水平升高，說明如意金黃散可加快局部血液循環(huán)，促進(jìn)肉芽組織生長，有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合［27］。張濤基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對如意金黃散治療癤腫的機(jī)制進(jìn)行研究，篩選出如意金黃散預(yù)測靶點(diǎn)279個(gè)，其中表皮生長因子受體（EGFR）在如意金黃散藥物核心靶蛋白中排名第4 名，說明如意金黃散可有效促進(jìn)淋巴管形成，增強(qiáng)創(chuàng)面受體活性，刺激周圍神經(jīng)的修復(fù)和再生來減輕疼痛，促進(jìn)瘡瘍愈合，達(dá)到治愈目的［28］。

2.3 調(diào)控相關(guān)免疫細(xì)胞 機(jī)體的免疫力與創(chuàng)面的修復(fù)呈正相關(guān)。成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞按照一定的順序合成多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，促進(jìn)新生血管生成，使創(chuàng)面的邊緣向中心移行，最終促進(jìn)創(chuàng)面愈合［29］。T 淋巴細(xì)胞是參與幫助創(chuàng)面恢復(fù)的主要淋巴細(xì)胞，Th1 主要分泌γ 干擾素（IFNγ）、TNF-α 和白細(xì)胞介素-2（IL-2），Th2 主要釋放IL-4、白細(xì)胞介素-5（IL-5）和IL-13，相互作用影響，通過調(diào)節(jié)創(chuàng)面微環(huán)境和炎癥介質(zhì)表達(dá)從而加速傷口愈合過程?？飮艿仍谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞作為一種抑制性免疫細(xì)胞，由于過度的炎癥反應(yīng)會引起機(jī)體的反應(yīng)性保護(hù)，所以在肛周膿腫患者外周血的比例較高，這說明了Treg細(xì)胞在肛周膿腫診斷中具有顯著的應(yīng)用價(jià)值［30］。黎飛猛以如意金黃散組方為基礎(chǔ)，利用醫(yī)用聚氨酯為載藥材料研制一種新型傷口功能敷料來運(yùn)用于傷口治療，結(jié)果示金黃散聚氨酯組比之對照組有少許肉芽組織生長，且有較多巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞浸潤，說明浸泡法制備如意金黃散聚氨酯敷料，具有消炎止痛、去腐生肌、吸附創(chuàng)面分泌物等功效，且能使傷口保持相對濕潤［31］。

2.4 調(diào)控相關(guān)信號通路 Notch 信號通路參與調(diào)控組織微環(huán)境的上皮化、修復(fù)和抗感染等過程，參與和調(diào)節(jié)創(chuàng)面的細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)［32］。研究顯示如意金黃散可能是通過香芹酮、黃體酮和姜黃酮等多種酮類活性成分參與流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化信號通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號通路、雌激素信號通路和TNF 信號通路等多個(gè)途徑作用于INS、Akt1、ALB、MAPK1 和TNF 等多個(gè)靶點(diǎn)，從而發(fā)揮抗炎作用，減少肛周膿腫炎性因子，改善肛癰炎性癥狀，且具有較高安全性［33］。符燕等臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如意金黃散可激活信號通路從而抑制炎性細(xì)胞對炎癥因子的釋放，促進(jìn)疾病恢復(fù)［34］。這也從側(cè)面證實(shí)了如意金黃散可有效調(diào)控相關(guān)信號通路，治療調(diào)節(jié)肛周膿腫的炎性反應(yīng)。

3 如意金黃散治療肛周膿腫的臨床試驗(yàn)研究

大量的臨床研究證實(shí)如意金黃散具有清熱解毒、消腫止痛之功，且具有安全性高、副作用小、療效持久等優(yōu)勢。如意金黃散外敷配合中藥口服或聯(lián)合抗生素治療均能較大程度緩解肛周膿腫患者創(chuàng)面腫脹、疼痛等臨床癥狀，且能形成局部護(hù)場以助腫塊消散［35］。如意金黃散治療肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面的臨床研究，詳見表1。

表1 如意金黃散治療肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面的臨床試驗(yàn)

4 小結(jié)與展望

綜上所述，如意金黃散治療肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面確有療效，其可通過有效調(diào)控炎癥反應(yīng)、抑制炎癥因子釋放、促進(jìn)局部血液循環(huán)、激發(fā)免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)控相關(guān)信號通路、維持創(chuàng)面菌群平衡等途徑，達(dá)到改善皮膚軟組織感染患者病理狀態(tài)的目的［43］。臨床研究結(jié)果顯示，如意金黃散外敷聯(lián)合西藥抗感染治療，或配合中藥口服等方式促愈止痛，可有效改善因由肛門腺阻塞感染導(dǎo)致的肛門直腸周圍各間隙感染，緩解紅腫、疼痛等臨床癥狀，有效縮短肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面愈合時(shí)間。

但關(guān)于如意金黃散的研究仍存在一些不足之處：1）缺乏對如意金黃散安全效應(yīng)毒理機(jī)制研究。如意金黃散在現(xiàn)代臨床應(yīng)用范圍廣泛且療效良好，但關(guān)于如意金黃散不良反應(yīng)的研究近年來鮮少報(bào)道，所以關(guān)于如意金黃散是否會導(dǎo)致皮膚局部不良反應(yīng)方面值得進(jìn)一步的研究［44］。2）缺乏對如意金黃散與新型醫(yī)用輔料結(jié)合的臨床思考。如意金黃散根據(jù)治療目的的不同被制成各式外用劑型，卻總有諸般不足。如今新型醫(yī)用敷料廣泛用于臨床，故如何將如意金黃散與新型醫(yī)用敷料結(jié)合，在將有效成分富集、保持原方質(zhì)量不變的同時(shí)又能保證有效吸收創(chuàng)面滲出液、降低藥物劑量，還有待進(jìn)一步研究。3）治療方案給藥劑量尚未統(tǒng)一。關(guān)于如意金黃散治療肛周膿腫的臨床試驗(yàn)所用的藥物劑量以及隨證加減的用藥組成并不一致，大多依據(jù)醫(yī)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，嚴(yán)謹(jǐn)性不足則會影響對臨床療效的結(jié)果分析。4）臨床試驗(yàn)總體樣本量較少，且缺乏雙重研究認(rèn)證。目前如意金黃散治療肛周膿腫的研究臨床試驗(yàn)多于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，后續(xù)仍需大量的臨床試驗(yàn)在增加論證力度的同時(shí)要增加動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雙重認(rèn)證其治療效果?？赏ㄟ^動(dòng)物造模模擬肛周膿腫形成過程。臨床試驗(yàn)則應(yīng)圍繞肛周膿腫的病因病機(jī)、如意金黃散的藥物成分及作用靶點(diǎn)、二者之間的相互作用關(guān)系等方面進(jìn)行探索，提供更有效的科學(xué)依據(jù)。