王睦天 趙啟亮 張慧琪 孫宏源 劉奉云 陳明虎 劉 旻△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

銅綠假單胞菌是引起醫(yī)院獲得性肺炎的第二大病原體，耐藥率高，與其他病原體相比，其導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性肺炎預(yù)后更差，繼發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的死亡率高達(dá)32%～42.8%［1］。已知營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等因素與銅綠假單胞菌機(jī)會(huì)性感染引發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎相關(guān)［2］，但銅綠假單胞菌肺炎患者轉(zhuǎn)歸為重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素尚不明確。中醫(yī)學(xué)通過(guò)辨證論治，在治療肺炎上有著良好的臨床療效。本研究基于中醫(yī)證候?qū)W，回顧性分析銅綠假單胞菌肺炎轉(zhuǎn)重癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，并觀察中藥干預(yù)對(duì)預(yù)防重癥肺炎的效果，旨在制定和改進(jìn)相應(yīng)的臨床治療措施，改善患者的預(yù)后，降低死亡率?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺炎及重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［3］制定；銅綠假單胞菌感染診斷參照《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專(zhuān)家共識(shí)》［4］制定，連續(xù)2 次痰培養(yǎng)結(jié)果示銅綠假單胞菌且無(wú)其他病原菌可診斷；肺炎的中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南（2018 修訂版）》［5］和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［6］制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合銅綠假單胞菌肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)檢出病原菌不唯一者；發(fā)病時(shí)符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)者；診斷中醫(yī)證型所需的四診信息不全者；臨床結(jié)局無(wú)法判斷者。

1.2 病例來(lái)源 選擇2016 年1 月至2021 年2 月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的銅綠假單胞菌肺炎患者。

1.3 研究方法 采用回顧性研究方法，制定患者病歷信息采集表，主要內(nèi)容包括：一般資料（性別、年齡、吸煙史、酗酒史）、基礎(chǔ)疾病、西醫(yī)臨床表現(xiàn)、中醫(yī)四診資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、入院診斷、介入性操作、中藥使用、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等詳細(xì)信息，收集符合納排標(biāo)準(zhǔn)的病例，填寫(xiě)病歷信息采集表，并由雙人審核校對(duì)，使用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，將采集的各項(xiàng)資料錄入該數(shù)據(jù)庫(kù)中保存。信息采集時(shí)間點(diǎn)為發(fā)生銅綠假單胞菌肺炎的時(shí)間，中藥干預(yù)定義為發(fā)生肺炎后針對(duì)肺炎的中藥使用時(shí)間不低于肺炎總病程的80%，觀察結(jié)局為14 d內(nèi)是否發(fā)生重癥肺炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。單因素分析計(jì)量資料符合正態(tài)分布者用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素結(jié)果進(jìn)行Cox 多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 共納入銅綠假單胞菌肺炎患者197例，來(lái)源科室見(jiàn)表1，轉(zhuǎn)重癥患者37 例，轉(zhuǎn)重癥率18.8%；男性146 例，女性51 例；平均年齡（71.01±13.37）歲；吸煙史53 例，酗酒史37 例；Charlson 評(píng)分非轉(zhuǎn)重癥組中位數(shù)為4，轉(zhuǎn)重癥組中位數(shù)為3，組間比較顯示年齡（≥70歲）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體見(jiàn)表2。

表1 科室分布情況

表2 臨床資料

2.2 藥敏試驗(yàn)結(jié)果 納入的197 例患者中，多重耐藥菌［7］感染患者為42 例（21.32%），其中非轉(zhuǎn)重癥者33例，轉(zhuǎn)重癥者9 例，組間比較顯示是否感染多重耐藥菌對(duì)轉(zhuǎn)為重癥肺炎無(wú)明顯影響（P=0.621），具體藥敏試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2.3 基礎(chǔ)疾病及介入操作 統(tǒng)計(jì)患者基礎(chǔ)疾病共22種，介入性操作4種，將頻率超過(guò)30%的基礎(chǔ)疾病及介入操作納入單因素分析。組間比較顯示慢性心功能不全和胃管置入差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體見(jiàn)表4。

表4 基礎(chǔ)疾病及介入操作

2.4 中醫(yī)證型和中藥干預(yù) 患者中醫(yī)證型診斷為4種，使用中藥干預(yù)的患者132 例，中藥干預(yù)率67.01%，組間比較顯示痰熱壅肺證和中藥干預(yù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表5。

表5 中醫(yī)證型分布和中藥干預(yù)情況

2.5 多因素分析 對(duì)單因素檢驗(yàn)中P＜0.05 的5 個(gè)影響因素進(jìn)行多因素生存分析（Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型），結(jié)果顯示慢性心功能不全、胃管置入、痰熱壅肺證是銅綠假單胞菌肺炎患者轉(zhuǎn)為重癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，中藥干預(yù)是轉(zhuǎn)歸為重癥肺炎的保護(hù)因素，具體統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析結(jié)果

2.6 中醫(yī)證型亞組分析 對(duì)中藥干預(yù)銅綠假單胞菌肺炎的4個(gè)證型進(jìn)行亞組Cox單因素分析，結(jié)果顯示中藥干預(yù)是痰濁阻肺型銅綠假單胞菌肺炎轉(zhuǎn)重癥的保護(hù)因素，結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 不同證型的中藥干預(yù)效果Cox單因素分析

3 討 論

由于不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌藥物應(yīng)用及介入性操作頻率增加，銅綠假單胞菌已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的重要致病菌［8］，同時(shí)其擁有強(qiáng)大的耐藥機(jī)制，研究顯示銅綠假單胞菌的標(biāo)本分離株耐藥率高達(dá)31.8%［9］，且多重耐藥菌在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)［10-11］，這對(duì)臨床抗感染治療造成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。銅綠假單胞菌是一種條件性的致病菌，高齡、介入性操作、基礎(chǔ)疾病均會(huì)造成感染風(fēng)險(xiǎn)［12］。本研究收集的患者人群多高齡（55.3%）和營(yíng)養(yǎng)不良（低蛋白血癥、貧血），且胃管置入（67.0%）和腦梗死（53.8%）也會(huì)因誤吸而造成肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示銅綠假單胞菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果中多重耐藥菌占21.3%，各類(lèi)抗生素的耐藥情況與全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)大致相同。感染多重耐藥菌對(duì)轉(zhuǎn)為重癥肺炎無(wú)影響，提示著細(xì)菌分泌的毒力因子可能是影響肺炎預(yù)后的主要因素。

組間比較顯示高齡患者（≥70 歲）轉(zhuǎn)重癥組和非轉(zhuǎn)重癥組有差異，高齡患者肺炎易轉(zhuǎn)重癥是由于機(jī)體多方面功能的衰退造成的。老年人由于胸壁順應(yīng)性和肺彈性回縮力下降，氣道分泌物不能及時(shí)排出，發(fā)生肺炎時(shí)易導(dǎo)致低氧血癥［13］，同時(shí)隨著免疫系統(tǒng)的衰老，中性粒細(xì)胞黏附趨化、吞噬能力顯著下降，這會(huì)造成機(jī)體細(xì)菌清除能力不足，導(dǎo)致病原體更易破壞肺組織并誘導(dǎo)形成嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)［14-15］。

本研究統(tǒng)計(jì)銅綠假單胞菌肺炎患者表現(xiàn)為4 種中醫(yī)證型，以痰熱壅肺證和痰濁阻肺證為主。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺炎屬于“風(fēng)溫肺熱病”，病因外感風(fēng)溫邪氣，侵襲肺衛(wèi)所致。肺主皮毛，皮毛開(kāi)合失司在內(nèi)則肺失宣肅，郁而生熱，如《素問(wèn)·咳論》云“皮毛者肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也”，郁熱傷及肺津，煉液成痰，痰與熱結(jié)，壅阻于肺，則表現(xiàn)為痰熱壅肺證。若患者肺氣郁閉不甚，熱象不明顯，而肺不布津，水液停聚為痰濕，表現(xiàn)為咳嗽痰多、痰黏色白易于咯出等癥狀，則為痰濁阻肺證。若患者素體肺脾虧虛，正邪交爭(zhēng)不劇，但脾虛運(yùn)化失職，除咳嗽氣喘外還有食欲不振、腹脹便溏等癥狀，此時(shí)患者為肺脾氣虛證。若患者素因糖尿病等慢性疾病損耗體內(nèi)陰液和陽(yáng)氣，除咳嗽咳痰外，另有氣短乏力、口干渴等癥狀，此時(shí)患者表現(xiàn)為氣陰兩虛證。

多因素分析結(jié)果顯示痰熱壅肺證是患者轉(zhuǎn)歸為重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素。痰與熱因肺臟宣發(fā)肅降的功能失常所生，而痰熱壅滯于肺，又會(huì)使肺臟氣機(jī)愈加不利，若肺熱熾盛、氣壅不降則會(huì)轉(zhuǎn)化為肺閉喘憋證，出現(xiàn)氣喘息粗、鼻翼煽動(dòng)、呼吸困難等癥狀。若里熱蒸騰，高熱不退，邪從衛(wèi)氣傳入營(yíng)血，擾及心神，則轉(zhuǎn)化為熱陷心包證，出現(xiàn)心煩不安、神昏譫語(yǔ)等中樞神經(jīng)癥狀。若熱傷肺絡(luò)，導(dǎo)致氣血失暢，氣滯血瘀，轉(zhuǎn)化為痰瘀互結(jié)證，出現(xiàn)胸痛、咯吐腥臭膿血痰等癥狀，或因肺氣不降，津液不下行，導(dǎo)致大腸傳導(dǎo)失司，腑氣不通，轉(zhuǎn)歸為肺熱腑實(shí)證，出現(xiàn)潮熱汗出、腹?jié)M疼痛、大便秘結(jié)等癥狀，兩者后期皆會(huì)導(dǎo)致邪陷正衰，陰竭陽(yáng)脫，出現(xiàn)脈微肢冷、面色蒼白、氣息微弱等危重癥狀。

慢性心功能不全和胃管置入也是銅綠假單胞菌肺炎轉(zhuǎn)重癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。由于胃管置入會(huì)使患者的呼吸道黏膜防御功能受損，故其易導(dǎo)致銅綠假單胞菌定植及肺部感染［16］，同時(shí)銅綠假單胞菌會(huì)在導(dǎo)管的表面聚集黏附形成致密的生物膜，從而產(chǎn)生對(duì)抗生素和宿主免疫系統(tǒng)的耐受能力［17］，這使其導(dǎo)致的肺炎治療困難，有轉(zhuǎn)重癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前使用抗生素只能減少生物膜中的細(xì)菌數(shù)量，不能完全根除生物膜，故臨床常需要移除導(dǎo)管，并隨后進(jìn)行長(zhǎng)期抗菌治療來(lái)防止生物膜感染復(fù)發(fā)。新生成的生物膜更容易受到抗生素的影響，故早期干預(yù)是非常重要的［18］。慢性心功能不全的患者常伴有組織間質(zhì)纖維化、心室壁增厚和順應(yīng)性降低［19］。心肌收縮力的下降使心臟的排血量降低，由于代償機(jī)制，機(jī)體會(huì)增加血容量和收縮容量血管，造成靜脈淤血，肺部的淤血和水腫又會(huì)引起肺順應(yīng)性降低、氣道阻力增大、通氣量減少，基于此病理變化，肺炎發(fā)生呼衰的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅增加［20］。

多因素分析結(jié)果表明，中藥干預(yù)是銅綠假單胞菌肺炎轉(zhuǎn)重癥的保護(hù)因素，但亞組分析示僅痰濁阻肺型患者組間比較有差異。本研究為回顧性研究，所收集的病例來(lái)自本醫(yī)院不同科室，治療方案有所差異，患者多因基礎(chǔ)疾病入院，后院內(nèi)感染發(fā)生銅綠假單胞菌肺炎，從結(jié)果來(lái)看本院對(duì)肺脾氣虛型及氣陰兩虛型患者中藥治療方案需要改進(jìn)，同時(shí)可提高中藥的使用率，以期改善患者的預(yù)后。