張潤平，張萬成，令江隴，董繼元，張 莉，阮 燁

蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)研究所，蘭州 730000

隨著經(jīng)濟的發(fā)展及生活水平的提升，居民生活方式和飲食習(xí)慣發(fā)生了較大變化，我國心血管疾病也呈現(xiàn)出逐年上升趨勢，逐漸成為危害人民生命質(zhì)量與生命安全的主要慢性疾病之一。腦卒中被定義為一種急性腦血管疾病，是由各種血管原因引起的局灶性腦功能障礙，包括缺血性和出血性腦卒中，是全球第二大死因[1]。腦卒中影響因素眾多，已有研究表明氣象因素與腦卒中關(guān)系密切[2]。晝夜溫差(diurnal temperature range，DTR)是每日最高和最低溫度的差值，是一個重要的氣象指標(biāo)。每日DTR的大幅度波動會導(dǎo)致額外的環(huán)境壓力，對人類健康產(chǎn)生不利影響，特別是對已經(jīng)患有慢性疾病的患者，如心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病[3-4]。腦卒中作為一種對氣候變異較為敏感的疾病，以往研究重點都集中在日均氣溫[5]、極端氣溫[6-7]與腦卒中的關(guān)系上，關(guān)于DTR與腦卒中之間關(guān)聯(lián)的研究較少。本研究旨在利用分布滯后非線性模型(distributed lag nonlinear model，DLNM)評估2014至2019年蘭州市DTR對居民腦卒中住院人數(shù)的影響，為氣溫變化導(dǎo)致腦卒中發(fā)生機制的深入研究及相關(guān)部門制定腦卒中綜合防治策略和措施提供科學(xué)依據(jù)。

資料和方法

資料來源提取2014年1月至2019年12月在蘭州市主城區(qū)二級及以上醫(yī)院住院治療的腦卒中患者(ICD10編碼：I60～I(xiàn)69)的住院信息，包括住院卡號、住院時間、身份證號、性別、年齡、家庭現(xiàn)住址，住院治療數(shù)據(jù)按照身份證號+家庭現(xiàn)住址信息剔除非蘭州市居民和重復(fù)住院病例后納為研究對象。此外，數(shù)據(jù)進一步按性別、年齡(<65歲和≥65歲)進行分層。2014年1月至2019年12月蘭州市每日氣象數(shù)據(jù)來源于甘肅省氣象局，包括日均溫度(mean temperature，MT)、DTR和日均相對濕度(relative humidity，RH)；空氣污染物數(shù)據(jù)(PM10、SO2、NO2)日均濃度值來源于全國城市空氣質(zhì)量實時發(fā)布平臺(http：//106.37.208.233：20035)。

分析方法通過DLNM分析DTR對腦卒中住院人數(shù)的影響，采用準(zhǔn)泊松(quasi-poisson)作為連接函數(shù)進行擬合DTR與腦卒中住院人數(shù)的模型，將腦卒中每日住院人數(shù)作為應(yīng)變量，建立滯后時間和DTR的交叉基。根據(jù)以往的流行病學(xué)研究經(jīng)驗，通常當(dāng)兩個變量之間的等級相關(guān)系數(shù)>0.8時被認(rèn)為存在共線性[8]。因此，在分析DTR與腦卒中住院人數(shù)之間的關(guān)系時，MT、RH、PM10、SO2和NO2作為混雜因素放入回歸模型加以控制。參照相關(guān)文獻(xiàn)[9-10]，將MT、RH、空氣污染物(PM10、SO2和NO2)、控制季節(jié)性和長期趨勢的時間變量、星期幾效應(yīng)與節(jié)假日效應(yīng)納入模型，核心模型如下：

Log(E(Yt))=α+βDTRt,l+γMTt,l+ns(RH,df=4)+ns(PM10,df=4)+ns(SO2,df=4)+ns(NO2,df=4)+ns(Time,df=7/year)+factor(Dow)+factor(Holiday)

Yt表示第t日腦卒中住院人數(shù)；α表示截距；t表示就診日；l表示滯后時間；DTRt，l、MTt，l是通過將DLNM應(yīng)用于DTR和MT得到的矩陣，β和γ分別是其系數(shù)，具體表現(xiàn)為：用自由度為4的自然立方樣條函數(shù)分別擬合MT-腦卒中維度的關(guān)系和DTR-腦卒中維度的關(guān)系，兩者滯后維度也用自由度為4的自然立方樣條函數(shù)擬合，最大滯后天數(shù)設(shè)為21 d；ns(RH、PM10、SO2、NO2，df=4)表示用自由度為4調(diào)整RH和空氣污染物(PM10、SO2和NO2)的影響；ns(Time，df=7/year)表示用每年自由度為7控制季節(jié)性和長期趨勢；Dow代表1周中星期幾效應(yīng)的多分類變量；Holiday代表節(jié)假日效應(yīng)的二分類變量。

表1 2014至2019年蘭州市空氣污染物、氣象因素和腦卒中日住院人數(shù)

根據(jù)既往研究結(jié)果的DTR滯后效應(yīng)，選擇最長滯后時間為21 d[11]，繪制DTR在不同滯后時間下對腦卒中住院影響的三維圖；根據(jù)廣義赤池信息量準(zhǔn)則[12]，將MT和RH的自由度均確定為4，每年的時間變量自由度確定為7。參照相關(guān)文獻(xiàn)[9，13]，根據(jù)DTR和腦卒中住院的暴露反應(yīng)關(guān)系確定DTR的最適宜溫度為8.9 ℃，以最適宜溫度作為參比DTR，選取P5為低水平DTR，P95為高水平DTR，計算不同水平DTR在不同的累積滯后時間時的相對危險度(relative risk，RR)。為確定易感人群，按性別(男、女)和年齡(<65歲、≥65歲)進行分層分析。

統(tǒng)計學(xué)處理使用R軟件(V.4.2.2)和dlnm軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，繪圖使用Origin 2023b完成。數(shù)據(jù)采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、第5百分位數(shù)(P5)、第25百分位數(shù)(P25)、第50百分位數(shù)(P50)、第75百分位數(shù)(P75)、第95百分位數(shù)(P95)和最大值表示。采用Spearman相關(guān)分析分析空氣污染物及氣象因素之間的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

基本情況2014至2019年蘭州市共有92 812例腦卒中患者住院，其中男53 333例、女39 479例，男女比例1.35∶1；≥65歲腦卒中住院人數(shù)49 039例，<65歲腦卒中住院人數(shù)43 773例。研究期間蘭州市MT、DTR和RH日均值分別為11.34 ℃、11.49 ℃、51.03%(表1)。

PM10、SO2和NO2與DTR、MT及RH的相關(guān)性Spearman相關(guān)分析顯示，DTR與MT、PM10、SO2、RH、NO2，PM10與SO2、NO2、MT、RH，SO2與NO2、MT、RH，NO2與MT、RH均呈顯著相關(guān)性(表2)。

表2 空氣污染物與氣象因素的Spearman相關(guān)分析

DTR對腦卒中住院人數(shù)的影響

DTR與腦卒中住院人數(shù)的關(guān)系：DTR與腦卒中每日住院人數(shù)呈非線性關(guān)系。不同水平DTR均可增加腦卒中患者的住院風(fēng)險，并存在滯后效應(yīng)，當(dāng)DTR為23.9 ℃，滯后21 d時，腦卒中住院人數(shù)的RR值最大，為1.07(95%CI=1.04～1.11)(圖1A)。DTR與腦卒中的暴露反應(yīng)關(guān)系顯示，2014至2019年蘭州市DTR對腦卒中住院效應(yīng)曲線呈現(xiàn)波動變化的趨勢，DTR在0.9 ℃～7.9 ℃和18.5 ℃～23.9 ℃腦卒中住院風(fēng)險增加(圖1B)。

圖1 DTR在不同滯后天數(shù)與腦卒中住院風(fēng)險的三維圖(A)和暴露反應(yīng)曲線(B)

DTR對腦卒中住院人數(shù)的累積效應(yīng)：低水平DTR(4.5 ℃)和高水平DTR(18.5 ℃)對腦卒中住院人數(shù)的累積滯后效應(yīng)顯示，與參照值(8.9 ℃)相比，低水平DTR(4.5 ℃)存在累積滯后效應(yīng)，累積滯后18 d時效應(yīng)值最大，此時RR為1.25(95%CI=1.16～1.35)。高水平DTR(18.5 ℃)與參照值(8.9 ℃)相比，對腦卒中住院人數(shù)的效應(yīng)在第15天開始出現(xiàn)，第21天達(dá)最高值，此時腦卒中住院人數(shù)的RR為 1.09(95%CI=1.01～1.18)(表3)。

表3 不同滯后天數(shù)下DTR對腦卒中住院人數(shù)的累積效應(yīng)

DTR對不同性別和年齡人群腦卒中住院人數(shù)的影響：以4.5 ℃和18.5 ℃作為低水平和高水平的DTR節(jié)點，繪制21 d累積滯后曲線圖，結(jié)果顯示在低水平DTR時，DTR對腦卒中住院人數(shù)的危害效應(yīng)在累積滯后1 d開始出現(xiàn)，之后呈現(xiàn)上升趨勢，持續(xù)時間較長，男性、女性、<65歲、≥65歲人群分別在18、18、21、18 d時達(dá)到高峰。在高水平DTR時，<65歲人群在21 d時危害效應(yīng)達(dá)到高峰(圖2)。

圖2 腦卒中在4.5 ℃和18.5 ℃時對不同性別和年齡人群不同滯后天數(shù)的風(fēng)險關(guān)聯(lián)圖

根據(jù)DLNM模型得到不同水平DTR對不同性別和年齡人群的累積滯后效應(yīng)，結(jié)果顯示低水平DTR條件下，男性在0～18 d時，DTR與腦卒中住院的RR最大，為1.26(95%CI=1.14～1.40)，女性在0～18 d時DTR與腦卒中住院的RR最大，為1.24(95%CI=1.10～1.39)；<65歲人群在0～21 d時有最大滯后效應(yīng)，RR值為1.33(95%CI=1.18～1.51)，≥65歲人群在0～18 d時DTR與腦卒中住院的RR最大，為1.19(95%CI=1.07～1.32)，男性和<65歲人群對DTR的變化更為敏感。高水平DTR的滯后效應(yīng)均以0～21 d最強，<65歲人群腦卒中住院人數(shù)最大RR值為1.15(95%CI=1.03～1.30)，男性、女性和≥65歲人群的累積滯后效應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(表4)。

表4 不同水平DTR在不同滯后天數(shù)對不同性別、年齡腦卒中人群的累積效應(yīng)

討 論

本研究通過搜集整理蘭州市2014至2019年氣象、空氣污染物資料和腦卒中患者的住院數(shù)據(jù)，分析蘭州市DTR變化對腦卒中住院人數(shù)的影響，結(jié)果顯示不同水平DTR均能增加腦卒中患者的住病風(fēng)險，低水平DTR(4.5 ℃)在累積滯后18 d時，腦卒中住院患者的RR值最大，高水平DTR(18.5 ℃)在累積滯后21 d對腦卒中患者的住院影響達(dá)到最高值。DTR變化對不同性別和年齡的腦卒中患者住院風(fēng)險均有影響，男性和<65歲人群對低水平DTR更為敏感。

本研究低水平DTR對腦卒中住院的影響大于高水平DTR，表明與每日最低和最高溫度的大幅度差異相比，最低和最高日溫度之間的微小差異更容易對腦卒中的住院風(fēng)險產(chǎn)生危害效應(yīng)。相關(guān)研究也表明，與高水平DTR相比，低水平DTR可能對健康產(chǎn)生更多的不利影響。Zha等[14]在中國慶陽的研究顯示，在低水平DTR下，患有心血管疾病的農(nóng)民住院率更高。在廣州地區(qū)發(fā)現(xiàn)低水平DTR與中風(fēng)引起的緊急救護車調(diào)度增加顯著相關(guān)(RR=1.03，95%CI=1.01～1.04)[15]。Luo等[16]在1項關(guān)于中國亞熱帶特大城市的研究顯示，極低水平DTR變化對健康的影響高于極端高水平DTR對1年內(nèi)所有死因的影響。對這一現(xiàn)象的合理解釋是低水平DTR會導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)失敗，包括出汗、血管收縮和心率升高，隨后會出現(xiàn)大腦血液供應(yīng)減少，最終可能導(dǎo)致患腦卒中的風(fēng)險增加[17]。本研究顯示暴露于高水平DTR對腦卒中的住院也有不利影響，特別是在累積滯后0～21 d，表明在更長的累積滯后(長達(dá)21 d)中仍能觀察到高水平DTR對腦卒中的影響。幾種潛在機制可能是高水平DTR增加腦卒中住院風(fēng)險的生物學(xué)基礎(chǔ)，如快速的溫度變化會破壞身體正常的生理免疫系統(tǒng)，并影響血壓、體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和攝氧量[18]。此外，韓國的1項研究也顯示DTR的增加是心血管疾病(包括腦卒中)住院的危險因素[19]。

考慮到男、女生理功能差異，本研究按性別分層進行分析，結(jié)果顯示男性和女性均易受低水平DTR的影響。本研究性別效應(yīng)與以往研究不同，如Wang等[20]研究顯示在女性中DTR與急診室入院心血管疾病之間存在顯著關(guān)聯(lián)。目前的研究主要關(guān)注高水平DTR與腦卒中的關(guān)聯(lián)，而對低水平DTR的研究相對較少，尚缺乏關(guān)于低水平DTR對男性和女性腦卒中風(fēng)險影響的充分研究證據(jù)。對低水平DTR年齡分層顯示<65歲人群腦卒中住院風(fēng)險的RR值更高。Lim等[21]在韓國的3個城市中發(fā)現(xiàn)DTR對年輕人的影響更大。對這一原因的解釋可能是與≥65歲人群相比，<65歲人群由于職業(yè)特征和自我保護意識較弱等因素使其更容易暴露在惡劣的室外氣象條件下。

短期暴露于不同水平的DTR均會對腦卒中住院人數(shù)產(chǎn)生影響，低水平DTR對腦卒中住院人數(shù)的影響略大于高水平DTR。低水平DTR時應(yīng)加強對男性和<65歲人群的防護。近年隨著氣候的變化，極端溫度的強度、頻率和極端溫度的持續(xù)時間增加，公共衛(wèi)生適應(yīng)政策應(yīng)重點關(guān)注溫度上升和天氣變化增加的影響，本研究通過探討晝夜溫差與腦卒中住院人數(shù)的關(guān)系，為氣溫變化導(dǎo)致腦卒中發(fā)生機制的深入研究及相關(guān)部門制定與之相關(guān)的防治策略提供科學(xué)依據(jù)。