戴飄鈺，袁瓊婧，彭張哲，謝艷云，陶立堅(jiān)，黃 玲

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科 器官纖維化湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長沙 410000

糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。2021年國際糖尿病聯(lián)盟最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患病人數(shù)不斷攀升，目前約有5.37億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2030年全球糖尿病患病人數(shù)將達(dá)6.43億，到2045年全球糖尿病患病人數(shù)將達(dá)7.83億[1]。在中國，2015～2017年一項(xiàng)全國性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果預(yù)估有1.298億成年人(占全國成年人口的12.8%)患有糖尿病，4.934億成年人(總?cè)丝诘?5.2%)處于糖尿病前期，包括糖耐量異常(2 h口服糖耐量水平為7.8～11.0 mmol/L)以及空腹血糖受損(空腹血糖水平為6.1～6.9 mmol/L)[2-3]。隨著糖尿病患病率的增加，糖尿病合并慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率也在不斷增加。

2型糖尿病患者中，約50%有合并CKD，20%的患者估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomeruar filtration rate，eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，30%～50%的患者尿白蛋白排泄率增加，且尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)≥30 mg/g。1型糖尿病患者中，僅約1/3合并CKD[4]。糖尿病合并CKD不僅包括糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)，還包括其他原因引起的CKD。DKD是指由糖尿病導(dǎo)致的腎臟損害，表現(xiàn)為eGFR下降或尿白蛋白排泄率升高或兩者均有[2，5]。糖尿病合并CKD包括DKD、非糖尿病腎臟病(nondiabetic kidney disease，NDKD)或同時(shí)存在DKD和NDKD，這三種情況只能通過腎臟活檢來區(qū)分[6]。

在本文中，我們綜述了糖尿病合并CKD患者在評估、診斷和治療方面的現(xiàn)狀和進(jìn)展及未來研究的展望。

糖尿病合并CKD的評估

目前全球糖尿病患病率急劇增加，糖尿病已成為全球終末期腎病(End-Stage Renal Disease，ESRD)的首要原因，給個(gè)人、家庭、衛(wèi)生系統(tǒng)以及國家?guī)砹顺林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。世界各國都在努力提高公眾對CKD的關(guān)注，但公眾對CKD的認(rèn)識率仍然很低，如2016年的一項(xiàng)全國性橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，我國民眾對CKD的認(rèn)識率僅為10.04%，一部分糖尿病患者甚至不會(huì)常規(guī)進(jìn)行腎臟相關(guān)檢查[7]。篩查少、診斷偏差和認(rèn)識不足嚴(yán)重影響了糖尿病合并CKD患者的治療效果。美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)和改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)都建議對病程≥5年的1型糖尿病患者和所有2型糖尿病患者每年至少進(jìn)行1次尿白蛋白水平和eGFR評估[5，8]。定期對糖尿病患者進(jìn)行腎臟病的篩查有利于早期診斷和評估預(yù)后，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)糖尿病患者的教育，增強(qiáng)患者對CKD的認(rèn)識。

糖尿病合并CKD的診斷

診斷DKD的重要性和局限性值得注意的是，糖尿病合并CKD不僅包括DKD，還包括其他原因引起的腎臟病[6]。目前DKD的治療主要是干預(yù)各種危險(xiǎn)因素，包括控制血糖、控制血壓、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、管理體重、堅(jiān)持鍛煉等措施[4，9]。NDKD通常實(shí)施個(gè)性化治療，如免疫抑制治療等，大多數(shù)NDKD患者都可以臨床緩解甚至治愈，因此從糖尿病合并CKD中鑒別出NDKD非常重要[10]。腎活檢是臨床區(qū)分DKD和NDKD的金標(biāo)準(zhǔn)。目前糖尿病患者腎活檢適應(yīng)證仍存在爭議，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且腎活檢作為一項(xiàng)有創(chuàng)性操作，也有一定的局限性。目前中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)建議僅對出現(xiàn)下列情況的糖尿病合并CKD患者進(jìn)行腎活檢：(1)糖尿病病程<5年，但出現(xiàn)大量蛋白尿或腎功能不全；(2)短期內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征；(3)大量蛋白尿但無糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)；(4)具有系統(tǒng)性疾病的臨床癥狀、體征或臨床已確診患者有其他系統(tǒng)性疾??；(5)活動(dòng)性尿沉渣提示的腎小球源性血尿；(6)不明原因的eGFR快速下降或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ 受體拮抗劑治療后3個(gè)月內(nèi)eGFR下降超過30%；(7)頑固性高血壓[11]。但當(dāng)患者存在明顯的出血傾向、精神障礙不能配合、孤立腎等情況時(shí)，應(yīng)避免進(jìn)行腎活檢。臨床實(shí)踐中，部分NDKD患者因不能完成腎活檢而被誤診為DKD，未獲得正確的治療。在一項(xiàng)對糖尿病合并CKD患者腎活檢的研究中，NDKD的患病率存在很大的差異，范圍低至3%，高達(dá)84%[10]，可見DKD的臨床診斷偏差會(huì)較大。準(zhǔn)確鑒別DKD和NDKD是糖尿病合并CKD急需解決的臨床難題，因此，尋找新的精確靈敏的無創(chuàng)的鑒別指標(biāo)仍具有極大的臨床意義。

鑒別DKD和NDKD的指標(biāo)文獻(xiàn)報(bào)道無DR、短糖尿病病程、鏡下血尿、非腎病范圍蛋白尿、低糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、低空腹血糖是提示NDKD較可靠的臨床指標(biāo)；無糖尿病家族史、高血清總蛋白或白蛋白水平、高血紅蛋白、高血肌酐、正常血壓、正常補(bǔ)體水平、正常IgG水平和正常胱抑素C水平是潛在的鑒別NDKD的臨床指標(biāo)[12]。這些指標(biāo)比腎活檢更為安全和經(jīng)濟(jì)，但靈敏度和特異度較差，尚需開發(fā)新的臨床鑒別指標(biāo)。

DR是鑒別DKD和NDKD的重要臨床指標(biāo)。大量研究表明，存在DR提示DKD，無DR提示NDKD，但也有研究發(fā)現(xiàn)不存在DR時(shí)，也有可能出現(xiàn)DKD，所以無DR可以預(yù)測NDKD，但不能完全排除DKD[13-15]。

糖尿病病程是區(qū)分DKD和NDKD的重要臨床指標(biāo)。研究表明，糖尿病病程長提示DKD的可能性更大，糖尿病病程短則提示NDKD的可能性更大[9，14-18]。目前糖尿病病程界限并不統(tǒng)一，有研究認(rèn)為病程短于5年時(shí)NDKD的可能性大，而病程長于10年則強(qiáng)有力的提示DKD[19]，也有研究認(rèn)為病程長于12年是DKD的最佳預(yù)測指標(biāo)[16，18-19]。

血尿和蛋白尿也是區(qū)分DKD和NDKD的重要臨床指標(biāo)。NDKD患者中血尿的發(fā)生比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于DKD患者，血尿(尤其是腎小球源性血尿)是NDKD的預(yù)測指標(biāo)[14，17，20]。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，變異紅細(xì)胞的存在比血尿預(yù)測NDKD的價(jià)值更大[21]。研究發(fā)現(xiàn)與NDKD相比，DKD患者蛋白尿更嚴(yán)重。即低于腎病范圍的蛋白尿提示NDKD，而腎病范圍的蛋白尿(>3 g/24 h)則更支持DKD[14，15，22]。

近年來，一些研究也發(fā)現(xiàn)DKD患者的HbA1c往往高于NDKD患者，HbA1c低提示NDKD[17，19]。有研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖低也可以預(yù)測NDKD[13]。也有研究報(bào)道一些免疫相關(guān)的臨床指標(biāo)可用于鑒別DKD和提示NDKD，例如血清補(bǔ)體以及IgG，在DKD患者中補(bǔ)體C3水平降低，C3降低可能是DKD的預(yù)測指標(biāo)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的血清IgG顯著升高，血清IgG升高是DKD的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[14，23-24]。

盡管上述指標(biāo)用于鑒定DKD和NDKD有較好的敏感性和特異性，但這些指標(biāo)大多數(shù)都來自單樣本研究，不能排除樣本量小、選擇偏倚等條件限制的影響。未來臨床仍需要高質(zhì)量鑒別DKD和NDKD的無創(chuàng)、有效指標(biāo)。

臨床診斷模型利用單一的臨床指標(biāo)來鑒別DKD和NDKD具有一定的局限性。目前有不少研究致力于聯(lián)合多種臨床指標(biāo)共同鑒別DKD和NDKD的診斷模型，以提高診斷的敏感性和特異性。表1總結(jié)了目前文獻(xiàn)中報(bào)道的區(qū)分NDKD和DKD的鑒別診斷模型，這些模型可以量化DKD或NDKD的診斷概率，在決策2型糖尿病合并CKD是否需要腎活檢的時(shí)候，為醫(yī)務(wù)人員提供依據(jù)。但這些研究多為單中心研究，適配人群并不統(tǒng)一，其臨床推廣及實(shí)際應(yīng)用仍然存在局限性(表1)[25-33]。

表1 糖尿病合并慢性腎臟病患者預(yù)測糖尿病腎臟病或非糖尿病腎臟病的臨床診斷模型

糖尿病合并CKD的治療

心血管事件和ESRD是糖尿病合并CKD患者死亡的主要原因，因此預(yù)防心血管事件發(fā)生和延緩CKD的進(jìn)展是糖尿病合并CKD患者兩大主要治療目標(biāo)[6，34-35]。事實(shí)上，大多數(shù)糖尿病合并CKD患者在進(jìn)展為ESRD之前就死于各類心血管事件如中風(fēng)、心肌梗死、心源性猝死以及糖尿病心肌病引起的并發(fā)癥等，因此糖尿病合并CKD患者應(yīng)該強(qiáng)調(diào)心血管事件和ESRD發(fā)生的危險(xiǎn)因素的管理[36]。大量研究表明，糖尿病合并CKD患者的死亡率與血管、瓣膜和心肌的老化加速存在關(guān)聯(lián)，故臨床醫(yī)師在制定治療方案要優(yōu)先針對這些心血管事件的高危因素。目前在減少糖尿病合并CKD患者心血管事件的發(fā)生上取得了一些進(jìn)展，但每年仍有大約2.5‰的糖尿病合并CKD患者發(fā)展為ESRD[37]。在過去的25年里，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)抑制劑是延緩糖尿病合并CKD腎臟病變進(jìn)展的唯一藥物，但RAS抑制劑在血清肌酐>265 μmol/L的患者中應(yīng)用尚存爭議，臨床醫(yī)師使用時(shí)需要謹(jǐn)慎小心[6]。在IDNT研究中，厄貝沙坦雖然可以緩解2型糖尿病合并CKD患者腎功能惡化，但不能顯著降低心血管事件發(fā)生率及全因死亡率[38]。在RENAAL研究中，氯沙坦同樣無法顯著降低患者的全因死亡率[39]。

血糖管理以個(gè)體化降糖目標(biāo)為基礎(chǔ)的降糖治療是糖尿病合并CKD患者血糖管理的重要組成部分。在糖尿病病程早期強(qiáng)化降糖不僅有益于延緩DKD進(jìn)展，還可以防止與高血糖相關(guān)的其他不可逆損害出現(xiàn)[40-42]。在疾病的早期(未出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥之前)進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療可以預(yù)防并發(fā)癥(尤其是DKD)的發(fā)生，而當(dāng)出現(xiàn)并發(fā)癥之后，再啟動(dòng)強(qiáng)化降糖對CKD預(yù)后無明顯益處，反而可能會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[43]。ADA建議降糖目標(biāo)應(yīng)根據(jù)年齡、合并癥及預(yù)期壽命進(jìn)行調(diào)整[2]。對于大部分患者，HbA1c<7%是合理的，糖尿病病程較短、年齡較小、無并發(fā)癥和預(yù)期壽命較長的患者，嚴(yán)格的目標(biāo)(如HbA1c<6.5%)較為合適。相反，對于糖尿病病程長、年齡較大、已經(jīng)出現(xiàn)微血管和大血管并發(fā)癥和預(yù)期壽命有限的患者，HbA1c的控制不需要十分嚴(yán)格，HbA1c<8%可能更為合理[2]。為達(dá)到合理的降糖目標(biāo)，醫(yī)師可根據(jù)糖尿病分型、并發(fā)癥、低血糖風(fēng)險(xiǎn)等，為患者選擇合適降糖藥物。

二甲雙胍是目前已知的唯一能降低2型糖尿病患者全因死亡率的降糖藥物。1998年英國一項(xiàng)前瞻性研究表明，與傳統(tǒng)治療相比，二甲雙胍可以將超重的2型糖尿病患者的死亡率降低36%[44]。近年來的一些隨機(jī)對照試驗(yàn)證明：新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑可以降低2型糖尿病患者因心血管事件導(dǎo)致的死亡率，且具有腎臟保護(hù)作用，如EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究的結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑恩格列凈和卡格列凈分別將心血管事件導(dǎo)致的死亡率降低了38%和14%[45-46]。不僅如此，恩格列凈和卡格列凈還具有腎臟保護(hù)作用，可以減少尿蛋白和延緩CKD進(jìn)展[46-48]。DAPA-CKD和DAPA-HF研究則確定了新型SGLT2抑制劑達(dá)格列凈也有同樣心血管和腎臟保護(hù)作用[49-50]。在REWIND研究中，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑度拉糖肽降低糖尿病患者主要心血管事件(包括非致死性中風(fēng)，非致死性心肌梗死和心血管死亡)的發(fā)生率12%[51]，并將腎臟復(fù)合結(jié)局(新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿、eGFR持續(xù)下降30%和啟動(dòng)腎臟替代治療)的發(fā)生率降低15%[52]。CARMELINA研究結(jié)果顯示二肽基肽酶4抑制劑利格列汀不能改善2型糖尿病患者心血管事件和腎臟損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[53]。目前二甲雙胍是糖尿病合并CKD患者[eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]降糖首選藥物，eGFR≥20 ml·min-1·(1.73 m2)-1的糖尿病合并CKD患者可加用SGLT2抑制劑[5]。盡管降糖藥物在應(yīng)對降低心血管事件和延緩DKD進(jìn)展兩大臨床需求上取得了一些進(jìn)展，預(yù)防心血管事件和延緩DKD仍然是糖尿病合并CKD患者的關(guān)鍵問題。

血壓管理目前糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)尚不統(tǒng)一，但對糖尿病合并CKD患者的血壓控制效果明顯。一項(xiàng)對2型糖尿病患者進(jìn)行降壓治療的Meta分析結(jié)果顯示，糖尿病患者的全因死亡率和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低與降壓治療顯著相關(guān)，較低的尿白蛋白水平也與降壓治療顯著相關(guān)[54]。2021年KDIGO建議糖尿病合并CKD患者收縮壓控制在120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，專家組認(rèn)為血壓降低所產(chǎn)生的益處超過潛在風(fēng)險(xiǎn)[55]。2022年的ADA指南建議所有糖尿病CKD患者的血壓控制應(yīng)低于140/90 mmHg，以降低心血管事件的發(fā)生率和延緩CKD的進(jìn)展，也可以根據(jù)個(gè)體預(yù)期壽命及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)適當(dāng)降低血壓控制目標(biāo)(如130/80 mmHg)[5]。美國心臟病協(xié)會(huì)2017年發(fā)布的高血壓管理指南建議糖尿病合并CKD患者血壓應(yīng)低于130/80 mmHg[56]。2021年8月英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所建議糖尿病合并CKD患者的血壓控制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)UACR調(diào)整，UACR大于70 mg/mmol，血壓應(yīng)低于130/80 mmHg；UACR小于70 mg/mmol，血壓應(yīng)低于140/90 mmHg[57]。英國臨床糖尿病專家協(xié)會(huì)聯(lián)合英國腎臟病協(xié)會(huì)則建議患者的血壓目標(biāo)應(yīng)根據(jù)糖尿病類型、患者的年齡、CKD分期及蛋白尿水平來個(gè)體化制定[58]。

高血壓管理指南推薦糖尿病合并CKD患者首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥。大量臨床試驗(yàn)表明，使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥可延緩糖尿病患者的CKD進(jìn)展，消除蛋白尿[4，54]。對于eGFR≥25 ml·min-1·(1.73 m2)-1、血鉀正常、UACR≥30 mg/g，且RAS抑制劑已達(dá)到最大耐受量的2型糖尿病患者，2022年的KDIGO指南建議使用非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療[59]。近年來兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD評估了非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑非奈利酮的療效和風(fēng)險(xiǎn)，在FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮顯著減低腎臟復(fù)合結(jié)局(腎衰竭、eGFR持續(xù)下降≥40%、因腎臟疾病死亡)和心血管復(fù)合事件的發(fā)生(包括非致死性中風(fēng)、非致死性心肌梗死、因心力衰竭住院和因心血管疾病死亡)[60]。在FIGARO-DKD研究中，非奈利酮顯著減少心血管復(fù)合事件的發(fā)生[61]。另一種非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑艾沙利酮也可以降低尿白蛋白，但對腎臟和心血管的長期影響尚不明確，目前僅作為降壓藥使用[62-63]。

降壓治療雖然能降低糖尿病合并CKD患者進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)，但大部分患者為使血壓控制在目標(biāo)范圍，通常需要服用3～4種降壓藥物，這就讓患者面臨藥物成本增加和出現(xiàn)體位性低血壓等風(fēng)險(xiǎn)[4]。

血脂管理KDIGO建議對所有糖尿病合并CKD患者進(jìn)行降脂治療，以降低心血管事件的發(fā)生率及死亡率[64]。SHARP研究表明聯(lián)合依折麥布和辛伐他汀可將各類型CKD患者主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件(包括心肌梗死、非出血性卒中或心血管重建)風(fēng)險(xiǎn)降低17%[65]。CARDS研究結(jié)果也提示阿托伐他汀可將主要心血管事件發(fā)生率降低37%[66]。降脂治療對糖尿病合并CKD患者是否具有腎臟保護(hù)作用尚無定論，也沒有確切證據(jù)表明他汀類藥物具有腎臟保護(hù)作用，反而最近還發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀有降低eGFR的潛在風(fēng)險(xiǎn)[67]。貝特類藥物可降低白蛋白尿，目前尚未明確這種作用是降脂治療介導(dǎo)的，還是由過氧化物酶體增殖物活化受體α或其他靶點(diǎn)介導(dǎo)的[68-70]，且非諾貝特還有升高血肌酐的風(fēng)險(xiǎn)[71]。因此，糖尿病合并CKD患者在使用降脂藥物時(shí)需要慎之又慎。

處于臨床研究中的新藥ADA指南和KDIGO指南均建議糖尿病合并CKD患者進(jìn)行綜合治療，但在臨床實(shí)踐中因患者的依從性不高，治療效果有限。未來仍需要開發(fā)新藥以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩CKD進(jìn)展，降低死亡率。近年針對糖尿病合并CKD的臨床研究主要集中在以下三個(gè)方向：(1)目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市治療糖尿病的藥物如SGLT2、胰高血糖素樣肽1和二肽基肽酶4抑制劑等對DKD的療效觀察；(2)抑制腎臟炎癥的新藥對DKD的療效觀察；(3)聯(lián)合用藥延緩CKD進(jìn)展的研究。

近期臨床研究發(fā)現(xiàn)一些抗炎和抗纖維化藥物能夠延緩DKD進(jìn)展，改善腎臟預(yù)后，如內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonists，ERA)就可通過抑制腎組織炎癥反應(yīng)、炎癥因子、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞募集等降低尿蛋白和血壓，可延緩DKD的進(jìn)展，但要注意ERA有導(dǎo)致水鈉潴留、誘發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[72]。SONAR研究評估了阿曲生坦(一種選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑)預(yù)防DKD進(jìn)展的有效性和安全性，結(jié)果表明與對照組相比，阿曲生坦組腎臟復(fù)合結(jié)局(血肌酐翻倍、ESRD)發(fā)生率降低35%，但要注意水鈉潴留和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高于對照組[73]。司隆色替是一種高選擇性高效凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1抑制劑，通過抑制炎癥和纖維化延緩腎臟疾病進(jìn)展[74]。MOSAIC研究探討司隆色替在DKD中的安全性和有效性，研究結(jié)果提示司隆色替可延緩DKD的進(jìn)展，但司隆色替不能改善患者eGFR。其他一些針對CKD炎癥途徑(如白細(xì)胞介素-33抑制劑和5-脂氧合酶活化蛋白抑制劑)的Ⅱb期臨床試驗(yàn)正在開展中，研究結(jié)果值得期待。

聯(lián)合用藥可以發(fā)揮藥物潛在的協(xié)同作用增強(qiáng)治療效果，且在降低藥物毒性和藥物不良反應(yīng)方面具有優(yōu)勢。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DAPA-CKD和SONAR等隨機(jī)對照臨床研究證明SGLT2抑制劑聯(lián)合ERA對DKD具有腎臟保護(hù)作用[47-49，73]，且SGLT2抑制劑的利尿作用可能減輕ERA導(dǎo)致的水鈉潴留。SONAR研究事后分析也表明SGLT2抑制劑和ERA聯(lián)合用藥不僅通過不同的機(jī)制增強(qiáng)腎臟的保護(hù)作用，還減輕藥物不良反應(yīng)[75]。但要注意SONAR事后分析發(fā)現(xiàn)納入的研究對象較少，觀察時(shí)間也較短且并非隨機(jī)對照，仍需要更多的研究來明確SGLT2抑制劑和ERA聯(lián)合治療2型糖尿病合并CKD的長期療效和安全性。FIDELITY研究也認(rèn)為SGLT2抑制劑聯(lián)合鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療DKD具有腎臟保護(hù)作用，且兩種藥物的作用是獨(dú)立和互補(bǔ)的[76]。SGLT2抑制劑聯(lián)合鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(或者ERA)治療糖尿病合并CKD具有協(xié)同腎臟保護(hù)作用，且降低藥物不良反應(yīng)，但長期療效和安全性仍需要更多高質(zhì)量臨床研究支持。

其他治療有研究表明，生活方式干預(yù)和嚴(yán)格的飲食調(diào)節(jié)，包括減肥、增加體力活動(dòng)、戒煙、地中海飲食和限制鈉鹽攝入，可以延緩糖尿病合并CKD患者的腎臟病進(jìn)展[77-82]。中國大慶糖尿病預(yù)防研究表明，生活方式干預(yù)不僅能預(yù)防和延緩糖耐量異?；颊咛悄虿〉陌l(fā)生，還能降低心血管事件及微血管并發(fā)癥的發(fā)生[83]。DPP/DPPOS研究結(jié)果表明，生活方式干預(yù)降低糖耐量異常女性患者糖尿病及微血管并發(fā)癥的發(fā)生[84]。Look-AHEAD研究表明，多因素飲食調(diào)節(jié)和生活方式干預(yù)可顯著降低心血管事件和蛋白尿的發(fā)生率[79，85]。減重手術(shù)后糖尿病合并CKD患者的蛋白尿消失，提示體重減輕延緩糖尿病合并CKD的進(jìn)展[79]。一項(xiàng)評估低鈉飲食對糖尿病合并CKD患者影響的Meta分析結(jié)果顯示，低鈉飲食(<69 mmol/d)降低患者血壓和UACR[86]。適量蛋白質(zhì)(1.3 g·d-1·kg-1)、ω-3多不飽和脂肪酸或ω-3補(bǔ)充物[(465 mg二十碳五烯酸+375 mg二十二碳六烯酸)/d]的攝入有助于降低糖尿病合并CKD患者蛋白尿。適度運(yùn)動(dòng)可以改善身體代謝，提升幸福感，ADA和KDIGO都建議每周進(jìn)行至少150 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，每天至少運(yùn)動(dòng)30 min可以降低心血管和腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)[34，77]。

總 結(jié)

合理評估、早期診斷、規(guī)范化治療、預(yù)防心血管事件發(fā)生和延緩CKD進(jìn)展是糖尿病合并CKD患者急需解決的臨床需求。對糖尿病患者定期進(jìn)行腎臟疾病的評估有助于早期識別CKD，延緩腎臟疾病進(jìn)展。目前已有大量的研究致力于尋找DKD和NDKD無創(chuàng)的鑒別指標(biāo)，未來的研究不僅要探索新的生化檢驗(yàn)指標(biāo)，還應(yīng)在其他方向(如基因組學(xué)等)找尋新的指標(biāo)。此外，未來應(yīng)該通過分析大樣本數(shù)據(jù)，聯(lián)合多項(xiàng)臨床指標(biāo)，改善單一指標(biāo)鑒別診斷的不足，進(jìn)而開發(fā)出量化的診斷模型。降糖、降壓、降脂及飲食和生活方式的管理等都可以改善糖尿病對腎臟代謝和血流動(dòng)力學(xué)的影響，SGLT2抑制劑和RAS抑制劑是具有良好應(yīng)用前景的治療DKD的藥物，正處于臨床研究中的抑制炎癥反應(yīng)的新藥ERA和高選擇性高效凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1抑制劑，以及SGLT2抑制劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(或ERA)聯(lián)合治療DKD等新舉措也值得期待。

綜上，加強(qiáng)患者對CKD的認(rèn)識，對糖尿病合并CKD患者進(jìn)行合理評估，尋找鑒別DKD和NDKD的診斷標(biāo)志物，更好地建立臨床診斷模型，加強(qiáng)糖尿病合并CKD的研究和藥物開發(fā)，有助于滿足糖尿病合并CKD患者與日俱增的醫(yī)療需求，改善預(yù)后。