許璐,陳錦華

(武漢亞洲心臟病醫(yī)院藥學部,武漢 430022)

自2019年末暴發(fā)新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染以來,目前全球廣泛流行的是第5代奧密克戎(omicron)變異毒株[1]。2021年11月22日,美國食品藥品管理局(FDA)緊急授權(quán)批準美國輝瑞制藥公司新藥奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid?)上市。2022年2月12日,國家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序,批準Paxlovid?進口注冊證,其核心成分奈瑪特韋(nirmatrelvir)是SARS-CoV-2的3CL特異性蛋白酶(Mpro)抑制藥、阻止病毒復制,利托那韋(ritonavir)能抑制CYP3A介導的奈瑪特韋代謝或分解,使奈瑪特韋在體內(nèi)維持較長時間的有效濃度[2-3],用于治療感染SARS-CoV-2的輕至中度成人和年齡≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg的兒童及具有較高重癥風險的人群[4]。

本文介紹臨床藥師參與3例心臟移植患者使用奈瑪特韋/利托那韋治療COVID-19的全過程。心臟移植術(shù)后患者由于基礎(chǔ)免疫力低、長期服用抗排異藥,其病理反應(yīng)、藥物體內(nèi)代謝與其他患者存在顯著差異,治療過程中面臨復雜的多重用藥管理[5]。因此,臨床藥師結(jié)合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[6]《實體器官移植受者新型冠狀病毒感染診療專家共識(2023年版)》[7]《器官移植受者新型冠狀病毒感染入院治療藥物使用建議(2023版)》[8],從給藥方案選擇、用法用量調(diào)整、藥物相互作用評估、不良反應(yīng)監(jiān)測等方面,梳理心臟移植患者臨床治療中的藥學監(jiān)護重點,為臨床合理用藥提供參考。

1 一般資料

1.1病例1 患者,男,65歲,2022年12月26日因“咳嗽乏力,新冠核酸陽性”入院。入院體溫38.5 ℃,脈搏86次·min-1,呼吸21次·min-1,血壓139/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),經(jīng)皮動脈血氧飽和度(SPO2)96%,WBC 2.6×109·L-1,N% 76%,Hb 109 g·L-1,超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)65.75 mg·L-1,B型利鈉肽原(NT-proBNP)1 683 pg·mL-1,雙肺呼吸音粗,COVID-19癥狀第3天,有使用奈瑪特韋/利托那韋指征。

1.2病例2 患者,女,66歲,2022年12月31日因“發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉”入院。入院體溫36.8 ℃,脈搏98次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓121/72 mmHg,WBC 0.9×109·L-1,RBC 2.8×1012·L-1,N% 45%,hs-CRP 7.60 mg·L-1,血小板(PLT)74×109·L-1,腎小球濾過率(eGFR)30 mL·min-1,NT-proBNP 816.1 pg·mL-1,尿蛋白1+,COVID-19核酸檢測陽性,雙下肺可聞及散在濕性啰音。

1.3病例3 患者,男,22歲,因“心臟擴大5年”入院,2022年12月7日于我院行心臟移植術(shù)。2022年12月27日患者頭痛、乏力,體溫37.6 ℃,WBC 7.8×109·L-1,N% 80%,hs-CRP 15.74 mg·L-1,NT-pro BNP 2 082 pg·mL-1,COVID-19核酸檢測陽性。見表1。

表1 3例使用奈瑪特韋/利托那韋患者的一般情況Tab.1 General status of three patients using Paxlovid

2 藥物治療

2.1病例1 患者2022年12月27日停用免疫抑制劑他克莫司及嗎替麥考酚酯,12月30日給予奈瑪特韋/利托那韋(美國輝瑞制藥公司,批號:GN4977,奈瑪特韋300 mg/利托那韋100 mg,q12h),連續(xù)服用5 d抗病毒治療。患者肺部感染重,予以甲潑尼龍(40 mg,qd,iv)、哌拉西林他/唑巴坦鈉(4.5 g,q8h,ivgtt)抗感染,并給予丙種球蛋白(200 mg,qd,iv)、西維來司他鈉(0.3 g,qd,iv)增強免疫力。2023年1月2日患者覺胃部不適,嘔吐,加用甲氧氯普胺(20 mg,bid,iv)。2023年1月3日奈瑪特韋/利托那韋治療結(jié)束后啟用嗎替麥考酚酯(0.25 g,q12h),甲潑尼龍更換為口服潑尼松片(10 mg,qd)。復查感染指標WBC 7.8×109·L-1,N% 90%,hs-CRP27.17 mg·L-1,肺部CT示感染較前稍吸收。2023年1月6日嗎替麥考酚酯加量(0.5 g,q12h)并加用他克莫司(1 mg,q12h)?；颊唧w溫正常,精神、體力較前明顯好轉(zhuǎn),復查他克莫司濃度為8.13 ng·mL-1,在正常范圍內(nèi),于2023年1月10日出院。

2.2病例2 入院立即給予頭孢他啶(1g,q8h,ivgtt)抗感染,地榆升白片、利可君片升白細胞治療。2023年1月1日復查WBC 1.4×109·L-1仍偏低,臨床藥師建議給予重組人粒細胞刺激因子注射液(100 μg 皮下注射)、丙種球蛋白(200 mg,qd,iv)加速提升白細胞,并停用環(huán)孢素。降脂藥由阿托伐他汀鈣片(20 mg,qn)更換為匹伐他汀鈣片(2 mg,qn)。2023年1月3日啟用奈瑪特韋/利托那韋(奈瑪特韋片 150 mg/利托那韋片100 mg,q12h)抗病毒治療。次日患者腎功能指標進一步惡化(eGFR 24 mL·min-1),臨床藥師建議將奈瑪特韋/利托那韋減量至奈瑪特韋片150 mg/利托那韋片100 mg,qd,連續(xù)服用5 d。2023年1月7日復查肺部CT示雙肺感染性病灶較前吸收好轉(zhuǎn)。2023年1月11日加用嗎替麥考酚酯(0.25 g,q12h),2023年1月13日加用環(huán)孢素膠囊(50 mg,q12h)。2023年1月16日測得環(huán)孢素峰值501.8 ng·mL-1,谷值49.2 ng·mL-1,在正常范圍內(nèi)?；颊?023年1月7日間斷腹痛,給予甲氧氯普胺(10 mg,iv),次日進食后仍腹痛。臨床藥師建議加用艾司奧美拉唑鈉(40 mg,q12,iv)、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(1.5 g,tid)和頭孢哌酮舒巴坦鈉(1.5 g,q8h,iv)治療,患者腹痛明顯好轉(zhuǎn)。2023年1月17日復查新冠核酸檢測陰性,肺部CT:雙肺感染性病灶范圍縮小。近7 d無畏寒、發(fā)熱,指脈氧大于95%,可出院。

2.3病例3 該患者心臟移植術(shù)后僅20 d,為避免進展為重癥COVID-19,應(yīng)盡早使用奈瑪特韋/利托那韋治療。調(diào)整他克莫司(0.5 mg,q12h)、嗎替麥考酚酯(0.5 g,q12h)最小劑量服用,3 d后停用他克莫司,同時立即開啟奈瑪特韋/利托那韋(奈瑪特韋片300 mg/利托那韋片100 mg,q12h)抗病毒治療。為避免藥物相互作用,將苯磺酸氨氯地平片改為鹽酸貝尼地平(5 mg,qd)。患者治療期間情緒煩躁、睡眠較差,加用酒石酸唑吡坦(5 mg,睡前服用)。服藥第4天(2022年12月30日)復查新冠核酸陰性、肺部CT示較前好轉(zhuǎn)。遂停用奈瑪特韋/利托那韋,啟用他克莫司(1 mg,q12h)。2023年1月3日測得他克莫司谷值3.35 ng·mL-1偏低,增加他克莫司劑量(2 mg,q12h)。2023年1月6日他克莫司谷值2.51 ng·mL-1仍偏低,基因檢測顯示他克莫司基因型CYP3A5*1/*1呈快代謝型,臨床藥師建議改用環(huán)孢素(175 mg,q12h)抗排異治療。2023年1月11日查環(huán)孢素峰值838.6 ng·mL-1,谷值137.6 ng·mL-1,均在正常范圍內(nèi)?；颊咔闆r良好,可安排出院。

3 藥學監(jiān)護

3.1病例1 患者老年男性、心臟移植術(shù)后合并肺部感染,有較高COVID-19重癥風險,應(yīng)盡早使用奈瑪特韋/利托那韋治療。患者心臟移植術(shù)后一直服用他克莫司和嗎替麥考酚酯抗排異,他克莫司主要由CYP3A4代謝[9],奈瑪特韋/利托那韋中的利托那韋作為 CYP3A強抑制劑[2],會引起他克莫司血藥濃度升高,增加毒性水平。霉酚酸(mycophenolic acids,MPA)類藥物嗎替麥考酚酯雖與奈瑪特韋/利托那韋無相互作用,但有研究發(fā)現(xiàn)MPA 類藥物的使用與COVID-19重型或危重型的發(fā)生有關(guān)[10]。臨床藥師結(jié)合指南及說明書[4,8]建議患者在奈瑪特韋/利托那韋治療前3 d停用免疫抑制劑,奈瑪特韋/利托那韋治療結(jié)束后立即加用小劑量嗎替麥考酚酯,結(jié)束第3 d加用他克莫司,并監(jiān)測血藥濃度。潑尼松是心臟移植術(shù)后患者的常規(guī)用藥,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為由CYP3A4代謝的活性產(chǎn)物潑尼松龍,與奈瑪特韋/利托那韋合用會增加潑尼松龍的暴露量。臨床藥師建議在奈瑪特韋/利托那韋服藥期間使用甲潑尼龍靜脈輸注,減少藥物相互作用且抗炎效果更強。治療期間患者出現(xiàn)胃部不適,臨床藥師分析可能為奈瑪特韋/利托那韋的藥物不良反應(yīng)或病情進展所致,對癥解痙治療后嘔吐得到緩解。

3.2病例2 患者入院后WBC 0.9×109·L-1,口服升白細胞藥物治療效果甚微,考慮是患者長期服用免疫抑制劑或感染所致三系減少,建議立即靜脈輸注重組人粒細胞刺激因子及丙種球蛋白加速升白細胞,增加患者的非特異性免疫力?；颊呷朐簳r已有慢性腎功能不全,且尿蛋白1+。奈瑪特韋/利托那韋說明書建議對中度腎功能不全(eGFR 30～60 mL·min-1)患者,每次服用奈瑪特韋片150 mg/利托那韋片100 mg,bid;不推薦重度腎功能不全(eGFR<30 mL·min-1)患者用藥[4]。該患者在治療第2天腎功能進一步惡化(eGFR 24 mL·min-1),在醫(yī)生與臨床藥師對患者的獲益/風險評估后決定調(diào)整劑量至(奈瑪特韋片150 mg/利托那韋片100 mg,qd),并持續(xù)監(jiān)測患者腎功能。2023年1月7日患者COVID-19核酸陰性,復查eGFR 30 mL·min-1,治療方案有效。臨床藥師分析,COVID-19疾病進程對患者腎功能可能有負面影響,除了考慮用藥指征和藥物相互作用,還應(yīng)關(guān)注根據(jù)病情變化而出現(xiàn)的禁忌證等問題,注意監(jiān)護其劑量和療程及腎功能指標變化。

病例2患者入院前一直服用環(huán)孢素和嗎替麥考酚酯,環(huán)孢素在腸道和肝臟中主要由CYP3A4,CYP3A5代謝。與奈瑪特韋/利托那韋合用可能使環(huán)孢素血藥濃度升高,增加毒性水平[2],臨床藥師建議患者停用環(huán)孢素3 d后再啟動奈瑪特韋/利托那韋治療,并在治療結(jié)束后第3天加用環(huán)孢素、監(jiān)測血藥濃度?；颊呒韧新阅懩已?在COVID-19治療期間患者腹痛,臨床藥師觀察腹痛與進食有關(guān),可能發(fā)生腸道菌群失調(diào)及并發(fā)消化道潰瘍。因此對于消化系統(tǒng)較弱的COVID-19患者,建議預(yù)防性給予腸道微生態(tài)制劑,避免繼發(fā)性消化道感染的同時還可緩解奈瑪特韋/利托那韋引起的腹瀉、腹脹癥狀[7],同時對于維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)也有重要作用[11]。患者既往服用阿托伐他汀鈣片調(diào)節(jié)血脂,但HMG-CoA還原酶抑制劑多數(shù)依賴CYP3A代謝,臨床藥師建議將其更換為由UGTs 1A3和2B7代謝的匹伐他汀,對奈瑪特韋/利托那韋藥動學無顯著影響。

3.3病例3 患者感染SARS-CoV-2時僅心臟移植術(shù)后20 d,SARS-CoV-2通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)侵入細胞,ACE2在心血管系統(tǒng)的高表達導致病毒可能直接損害心血管系統(tǒng)[12],引起病情進展、多器官功能衰竭,甚至危及生命。指南建議[7]對于可能進展為重癥COVID-19的器官移植患者,應(yīng)盡早使用奈瑪特韋/利托那韋抗病毒治療?；颊咝g(shù)后時間短,貿(mào)然停用免疫抑制劑的做法值得商榷。說明書示他克莫司主要由CYP3A4代謝,其次為CYP3A5[2],必須合用奈瑪特韋/利托那韋時,在第1天給予他克莫司日劑量的1/8,然后停用,第6 天再啟用1/2 日劑量[8]。因此,臨床藥師建議在奈瑪特韋/利托那韋治療前3 d將他克莫司調(diào)至最小量(0.5 mg,q12h),治療當天停用他克莫司,嗎替麥考酚酯(0.5 g,q12h)不停用,并隨時關(guān)注病情進展,盡早識別早期排斥征象如乏力、全身不適、食欲減退、心悸、發(fā)熱、不明原因血壓下降等[13]。在奈瑪特韋/利托那韋治療第4天患者新冠病毒核酸檢測已轉(zhuǎn)陰,停用奈瑪特韋/利托那韋,并啟用他克莫司(1 mg,q12h)抗排異治療。雖未用夠奈瑪特韋/利托那韋說明書推薦的5 d療程,但患者后期體溫、血象、及肺部CT均呈好轉(zhuǎn)趨勢,已達到治療效果。隨后患者他克莫司基因檢測結(jié)果為快代謝型。此類患者容易因濃度不足發(fā)生排異反應(yīng)或濃度過高產(chǎn)生藥物毒性。因此臨床藥師建議改為環(huán)孢素,并監(jiān)測血藥濃度。降壓藥苯磺酸氨氯地平由CYP3A4代謝,合用奈瑪特韋/利托那韋會使氨氯地平暴露量增加約2倍[2]。因此將其更換為沒有相互作用的貝尼地平。此外,降壓藥還可以選擇 ACEI類的依那普利、喹諾普利和卡托普利;ARB類的奧美沙坦、坎地沙坦和替米沙坦;氫氯噻嗪或β受體阻滯劑[14]。它們與奈瑪特韋/利托那韋無顯著相互作用,可以安全使用?；颊咴谥委熎陂g出現(xiàn)了焦慮恐懼情緒,不愿配合治療。以往重癥患者常用的苯二氮芯卓類藥物如艾司唑侖與奈瑪特韋/利托那韋合用可導致前者血藥濃度升高,出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。臨床藥師查閱資料[15]后建議小劑量唑吡坦(5～10 mg 睡前服用),改善患者的睡眠和精神狀態(tài),更加有利于基礎(chǔ)疾病的康復治療。

4 討論

COVID-19是一種急性感染性肺炎,可同時累及心血管、肝腎等多系統(tǒng)和器官[1]。心臟移植術(shù)后患者病情復雜多變,易發(fā)展為重癥COVID-19,在治療過程中更應(yīng)加強藥學監(jiān)護,對病情不同階段的主要問題如抗病毒、控制感染、抗排異等進行對癥處理。密切關(guān)注患者體征、實驗室檢查及影像學變化,及時調(diào)整藥物治療方案。

本文3例患者住院期間均調(diào)整了免疫抑制劑的使用,病例1、2均停用免疫抑制劑3 d后再開啟奈瑪特韋/利托那韋治療;病例3心臟移植術(shù)后僅20 d,藥師將抗排異治療放在首位,僅停用他克莫司,嗎替麥考酚酯全程小劑量使用。3例患者均未進展為危重癥COVID-19,出院時他克莫司、環(huán)孢素血藥濃度在正常范圍內(nèi)。病例2因重度腎功能不全,臨床藥師調(diào)整奈瑪特韋/利托那韋劑量并加強了腎功能監(jiān)護。病例3經(jīng)過基因檢測后更換了抗排異藥,因此經(jīng)歷了更復雜的治療過程。文中病例1和病例2均出現(xiàn)腹痛癥狀,有文獻報道,奈瑪特韋/利托那韋主要不良反應(yīng)有味覺障礙、腹瀉、高血壓和肌痛[2]。因此對于既往有三酰甘油(TG)升高的患者,應(yīng)警惕胰腺炎的發(fā)生[16]。結(jié)合COVID-19流行病學特點、《器官移植受者新型冠狀病毒感染防治策略與健康管理中國專家指導意見(第一版)》[17]和NIH 建議[18],分析了心臟移植患者治療過程中的藥學監(jiān)護關(guān)注點:心臟移植患者COVID-19重癥出現(xiàn)概率更高,避免低氧導致的心功能進一步受損。肝腎功能較正常人低下,應(yīng)注意替換或調(diào)整藥物劑量,避免二重用藥損傷。奈瑪特韋/利托那韋因含有CYP3A強抑制劑利托那韋,與較多免疫抑制劑用藥存在相互作用,需個體化調(diào)整免疫治療方案并關(guān)注血藥濃度,權(quán)衡抗排異與抗感染之間的利弊。關(guān)注奈瑪特韋/利托那韋與基礎(chǔ)疾病用藥間的相互作用,如降壓藥和降脂藥的選擇。警惕奈瑪特韋/利托那韋胃腸道相關(guān)不良反應(yīng),建議預(yù)防性給予腸道益生菌,避免繼發(fā)性消化道感染。必要時給予唑吡坦改善睡眠和精神狀態(tài),緩解患者的焦慮緊張情緒,有助于COVID-19的治療。

多藥聯(lián)合、長期用藥的藥學服務(wù)是藥師參與心臟移植患者COVID-19治療的主要切入點。臨床藥師應(yīng)詳細了解患者的既往用藥史以及疾病控制情況,查閱相關(guān)文獻,及時給出藥物治療聯(lián)用方案及劑量的確定,避免抗病毒治療對基礎(chǔ)疾病的進一步損傷。并開展個體化治療藥物監(jiān)測,最高效的對抗病毒。通過這些合理、有效的藥學監(jiān)護,可以提高心臟移植術(shù)后患者感染COVID-19的臨床治愈率。