楊雅琴 李佳慧 趙莉萍 張樂(lè) 李智文 葉榮偉

早產(chǎn)是指妊娠不滿37周的分娩。對(duì)于早產(chǎn)孕周的下限設(shè)置各國(guó)不同,不少?lài)?guó)家以孕20周或22周為下限,中國(guó)下限為孕 28 周。早產(chǎn)是最常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥,是新生兒死亡的主要原因。全球每年約分娩1 500萬(wàn)早產(chǎn)兒,約110萬(wàn)新生兒死于早產(chǎn)及相關(guān)并發(fā)癥[1-2],2015年因早產(chǎn)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡成為5歲以下兒童死亡的主要原因[3]。存活早產(chǎn)兒易合并腦癱、進(jìn)行性發(fā)育落后、慢性肺部疾病或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等[2]。幾項(xiàng)大型專(zhuān)題調(diào)查表明,2010—2011年間中國(guó)早產(chǎn)發(fā)生率約在7.0%～9.9%[1,4-5]。WHO估計(jì),2010年中國(guó)早產(chǎn)兒數(shù)量達(dá)到117萬(wàn),僅次于印度,占全球早產(chǎn)兒總數(shù)的7.8%[1]。實(shí)際上,由于國(guó)內(nèi)早產(chǎn)統(tǒng)計(jì)未包括28周前的出生,早產(chǎn)率及總數(shù)均有所低估。最新的全國(guó)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,2012—2018 年中國(guó)早產(chǎn)發(fā)生率約以每年1.3%的速度遞增[6]。龐大的早產(chǎn)數(shù)量不僅影響中國(guó)的出生人口素質(zhì),也給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

早產(chǎn)可分為胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)、未足月胎膜早破和醫(yī)源性早產(chǎn)。前兩種統(tǒng)稱(chēng)為自發(fā)性早產(chǎn)(spontaneous preterm birth,SPB),占早產(chǎn)病例的65%～70%,其確切病因至今未明[7]。近年來(lái)輔助生殖技術(shù)及醫(yī)療干預(yù)導(dǎo)致多胎妊娠、病理妊娠發(fā)生率明顯上升,早產(chǎn)率也隨之升高,但SPB仍是早產(chǎn)發(fā)生的主體。目前,新生兒早產(chǎn)治療率和生存率有了極大提高,但早產(chǎn)預(yù)防,特別是SPB的預(yù)防方面收效甚微。例如,盡管已大力推廣宮縮抑制劑等治療措施,加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)和產(chǎn)前檢查,但是早產(chǎn)的發(fā)生率并沒(méi)有明顯下降。干預(yù)時(shí)間過(guò)晚是目前導(dǎo)致SPB防治效果不佳的主要原因之一。為此,及早預(yù)測(cè)SPB并及時(shí)有針對(duì)性地進(jìn)行妊娠管理,是防治早產(chǎn)的重要措施[8-9]。

早產(chǎn)病因?qū)W復(fù)雜,從而導(dǎo)致其預(yù)測(cè)困難,治療也缺乏針對(duì)性。篩選與確定便捷、準(zhǔn)確和無(wú)創(chuàng)傷的早產(chǎn)預(yù)測(cè)因子及診斷方法,探索與運(yùn)用恰當(dāng)、先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,建立高靈敏度和特異度的早產(chǎn)預(yù)警機(jī)制,是當(dāng)前產(chǎn)科研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一[8]。因此,對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)因子以及預(yù)測(cè)模型的國(guó)內(nèi)外進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、早產(chǎn)預(yù)測(cè)因子研究進(jìn)展

國(guó)內(nèi)外大量研究對(duì)與早產(chǎn)相關(guān)的危險(xiǎn)因素和因子進(jìn)行了探索和篩選,包括社會(huì)人口學(xué)及病史、臨床體征、血清學(xué)、代謝組學(xué)、分子遺傳學(xué)等因素。近年來(lái),隨著生物化學(xué)分析技術(shù)的提高,孕婦血清學(xué)指標(biāo)篩查越來(lái)越受到重視。不少研究提示血清學(xué)分析對(duì)早產(chǎn)的早期預(yù)警及診斷具有較高的應(yīng)用價(jià)值,且具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì),在臨床上使用越來(lái)越廣[10-12]。

1.社會(huì)人口學(xué)及病史、臨床體征與早產(chǎn)：大型隊(duì)列研究和注冊(cè)數(shù)據(jù)研究結(jié)果顯示,年齡、種族、文化程度、身高、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙、流產(chǎn)、既往早產(chǎn)史、受孕方式、多胎、子宮頸手術(shù)史、感染、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等與早產(chǎn)發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[13]。宮頸長(zhǎng)度較短[14]、子宮頸內(nèi)口擴(kuò)張[15]、宮頸組織彈性小[16]、胎膜厚度增加[17]等均可增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.炎性因子與早產(chǎn)：盡管目前分娩的啟動(dòng)機(jī)制尚未明了,但研究者普遍認(rèn)為炎性反應(yīng)是促發(fā)早產(chǎn)發(fā)生的最重要的機(jī)制之一。目前認(rèn)為,正常妊娠是低度的“炎性反應(yīng)”,而早產(chǎn)是受包括感染在內(nèi)的各種刺激致使“炎性反應(yīng)”加強(qiáng)而提前啟動(dòng)的分娩[18]。炎性反應(yīng)系統(tǒng)包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞、凝血系統(tǒng)及補(bǔ)體系統(tǒng),這些系統(tǒng)產(chǎn)生的各種因子可破壞其所在的組織。炎性反應(yīng)初期局限于組織局部,過(guò)度的炎性反應(yīng)可擴(kuò)展到整個(gè)器官甚至系統(tǒng),屬于自身的失調(diào)狀態(tài)[19]。雖然感染是早產(chǎn)的重要原因,但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)無(wú)菌性炎癥在正常分娩啟動(dòng)和早產(chǎn)中也起著關(guān)鍵作用。各種早產(chǎn)相關(guān)刺激促進(jìn)了一系列炎性介質(zhì)的內(nèi)源性活性物質(zhì)釋放,在不同時(shí)間和部位參與早產(chǎn)的炎性反應(yīng)過(guò)程,從而影響子宮收縮、胎膜完整性及宮頸張力而發(fā)生早產(chǎn)。因此,國(guó)內(nèi)外就孕期血清及羊水中各種炎性因子對(duì)于早產(chǎn)的預(yù)測(cè)進(jìn)行了大量的研究。研究者認(rèn)為,早產(chǎn)婦女的亞臨床炎性反應(yīng)可能開(kāi)始于15～20周,甚至更早[20]。研究較多的炎性因子包括：促炎因子白介素(interleukin-1β,IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factorα,TNF-α),非特異性及特異性抗炎因子IL-6、IL-10,細(xì)胞趨化及活化因子IL-8、MCP-1等;基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的廣泛使用,導(dǎo)致更多有潛力的炎癥生物標(biāo)志物被識(shí)別,如白細(xì)胞介素-27(IL-27)等。Ruiz等測(cè)定孕中期婦女血清發(fā)現(xiàn),在血清IL-1Ra顯著升高而IL-10未檢出的婦女中,SPB的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成倍增加[10]。Puchner等報(bào)道妊娠中期孕婦羊水中IL-1β含量與早產(chǎn)發(fā)生率呈正相關(guān)性,IL-1β每升高1個(gè)單位,婦女早產(chǎn)率就平均增加7.2 倍[21]。Shahshahan 等59名早產(chǎn)婦女及16名對(duì)照婦女孕晚期血清測(cè)定發(fā)現(xiàn)IL-6和IL-8升高早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[11]。Thomakos等發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)婦女的孕中期羊水IL-6和TNF-α平均濃度(173.6 pg/mL和8.8 pg/mL)顯著高于同期羊水檢查并足月分娩的產(chǎn)婦(52.3 pg/mL和5.5 pg/mL)[22]。白細(xì)胞介素-27(IL-27)屬于IL-6/IL-12家族,在Th1和Th2免疫中起到平衡作用[23],有研究結(jié)果顯示IL-27除了和先兆子癇[24]與習(xí)慣性流產(chǎn)[25]有關(guān)之外,還與早產(chǎn)存在關(guān)聯(lián),早產(chǎn)婦女的血清IL-27高于非早產(chǎn)婦女[26]。

3.其它具有早產(chǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值的血清學(xué)標(biāo)志物：有研究發(fā)現(xiàn)妊娠相關(guān)蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)、游離人絨毛促性腺激素(hCG)、血清甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(unconjugated estriol,uE3)等標(biāo)志物對(duì)早產(chǎn)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。PAPP-A由胎盤(pán)產(chǎn)生,參與胎盤(pán)局部調(diào)節(jié)軸中各種激素之間的調(diào)節(jié),從而影響妊娠的發(fā)生、發(fā)展及胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,是孕婦維持妊娠的重要蛋白因子。PAPP-A水平降低與胎盤(pán)功能異常有關(guān),孕婦血清中PAPP-A 水平異常對(duì)早產(chǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。She等對(duì)孕10～13周的婦女血清PAPP-A的表達(dá)水平與分娩結(jié)局進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)水平低于0.3 MOM的婦女中有85%(189例)發(fā)生了早產(chǎn),其中145例為胎膜完好的SPB,44例為未足月胎膜早破,這些患者血清PAPP-A水平較足月分娩孕婦在相應(yīng)孕周的PAPP-A水平顯著降低[27]。Rizzo等利用多普勒超聲比較11～13周PAPP-A水平低于0.3中值的12個(gè)孕婦胎盤(pán)血管,發(fā)現(xiàn)單位絨毛橫切面毛細(xì)血管數(shù)量及毛細(xì)血管直徑均較對(duì)照組孕婦顯著下降[28]。妊娠期間,胎盤(pán)大量產(chǎn)生的E3隨著孕周增加而升高,E3含量反映胎盤(pán)的功能狀態(tài)。Olsen等的一項(xiàng)7 767人的回顧性隊(duì)列研究,分析了孕周為15～21周的婦女血清E3水平,發(fā)現(xiàn)血清E3升高與早產(chǎn)顯著關(guān)聯(lián)(OR=1.69,95%CI：1.41～ 2.02),小于34周早產(chǎn)患者的血清E3>2MoM的比例為9.95%,而34周以上患者的比例為6.23%[29]。足月游離人絨毛促性腺激素β-hCG 在孕前3個(gè)月的作用主要是保護(hù)胎兒不受免疫攻擊、鞏固妊娠、促進(jìn)胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞增生[30]。Fitzgerald 等對(duì)12名極早早產(chǎn)病例及28名正常對(duì)照孕婦15～20周血清測(cè)定研究發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)組hCG和inhibin-A水平顯著高于對(duì)照組[31]。此外,近期國(guó)外幾項(xiàng)前瞻性研究均表明,孕15～20周AFP和hCG異常升高與早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[32-33]。

4.代謝組學(xué)指標(biāo)：代謝組學(xué)研究有更高的靈敏度和可靠性,可在臨床癥狀出現(xiàn)前即可提示前驅(qū)病變,近年來(lái)開(kāi)始逐漸用于妊娠特有疾病(如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等)及不良妊娠結(jié)局(胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)等)的預(yù)測(cè)研究[34]。最近一項(xiàng)基于14個(gè)非靶向代謝組學(xué)與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)研究的系統(tǒng)綜述(包括163項(xiàng)代謝標(biāo)志物)結(jié)果顯示,納入的多項(xiàng)研究中早產(chǎn)婦女有4個(gè)代謝標(biāo)志物(焦谷氨酸、肌酐、組氨酸、肌醇)的水平均低于足月產(chǎn)婦女[35],提示這4個(gè)代謝標(biāo)志物可用于早產(chǎn)的預(yù)測(cè)。

5.分子遺傳學(xué)指標(biāo)：早產(chǎn)與遺傳密切相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于早產(chǎn)的分子遺傳學(xué)研究著眼點(diǎn)多為母體和/或新生兒外周血單個(gè)或多個(gè)促炎細(xì)胞因子。候選基因達(dá)100種以上,如Murtha等認(rèn)為IL-1RN*2等位基因可能與早產(chǎn)相關(guān)[36]。大樣本人群全基因組測(cè)序結(jié)果顯示,EBF1,EEFSEC、AGTR2、 WNT4、 ADCY5和d RAP2C位點(diǎn)與孕周時(shí)長(zhǎng)存在關(guān)聯(lián),EBF1、EEFSEC和AGTR2位點(diǎn)突變可增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[37]。但至今尚未發(fā)現(xiàn)某一基因突變與分娩發(fā)動(dòng)提前或障礙有直接關(guān)系。細(xì)胞因子與早產(chǎn)相關(guān),但特定的細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與SPB的關(guān)系尚無(wú)定論。

二、早產(chǎn)/SPB預(yù)測(cè)模型進(jìn)展

國(guó)內(nèi)外眾多研究從社會(huì)人口學(xué)及病史、臨床體征、血清學(xué)、代謝組學(xué)、分子遺傳學(xué)等早產(chǎn)早期預(yù)警因素中選擇單個(gè)或幾個(gè)預(yù)測(cè)因子,多數(shù)采用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法,少量研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)方法建立模型,對(duì)早產(chǎn)進(jìn)行早期預(yù)警。

1.社會(huì)人口學(xué)和臨床高危因素預(yù)測(cè)早產(chǎn)/SPB：過(guò)去30～40年中一些研究通過(guò)社會(huì)人口學(xué)資料和臨床高危因素作為評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)早產(chǎn),該方法的優(yōu)點(diǎn)是在孕早期就可以進(jìn)行早產(chǎn)的預(yù)測(cè),有流產(chǎn)史和早產(chǎn)史的孕婦本次發(fā)生SPB的風(fēng)險(xiǎn)分別增加117%和170%,但除了晚期流產(chǎn)史/早產(chǎn)史之外,其余預(yù)測(cè)指標(biāo)的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)多低于1.5[38-39],缺乏特異性,導(dǎo)致預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性低。

2.宮頸長(zhǎng)度及其他宮頸指標(biāo)預(yù)測(cè)早產(chǎn)/SPB：《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南(2014)》[9]中推薦了2個(gè)有效預(yù)測(cè)指標(biāo)：晚期流產(chǎn)史和早產(chǎn)史、妊娠 24 周前陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度≤25 mm。大型隊(duì)列研究結(jié)果顯示,宮頸長(zhǎng)度≤25 mm的孕婦發(fā)生SPB的風(fēng)險(xiǎn)是宮頸長(zhǎng)度正常的孕婦的4倍之多,但該指標(biāo)在孕16～22周的靈敏度僅為8%,即使孕周增加到22～30周其靈敏度也僅為23.3%,2個(gè)孕周階段的AUC均小于0.6[40],測(cè)量宮頸長(zhǎng)度對(duì)初產(chǎn)婦早產(chǎn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較低,不推薦在初產(chǎn)婦中常規(guī)使用[40-41]。對(duì)子宮頸內(nèi)口擴(kuò)張作為早產(chǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示,無(wú)早產(chǎn)癥狀的孕婦無(wú)論在孕20～24周還是在孕28～32周進(jìn)行超聲檢查,子宮頸內(nèi)口擴(kuò)張指標(biāo)的靈敏度為16%～33%,特異度為92%～99%[15]。國(guó)內(nèi)研究者采用經(jīng)陰道超聲實(shí)時(shí)宮頸組織彈性成像技術(shù)進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的研究,結(jié)果顯示AUC最大的宮頸內(nèi)口應(yīng)變率指標(biāo)的靈敏度、特異度分別為66.7%、79.3%[16],低于國(guó)外meta分析結(jié)果[42]。宮頸組織彈性成像技術(shù)具有一定的技術(shù)門(mén)檻[43],目前國(guó)際和國(guó)內(nèi)很多基層醫(yī)院尚未開(kāi)展,難以用于大規(guī)模早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的篩查。

3.血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)早產(chǎn)/SPB：一項(xiàng)小樣本病例對(duì)照研究結(jié)果顯示,孕中晚期血清IL-6和IL-8的ROC曲線預(yù)測(cè)值分別為0.894和0.864[11]。Thomakos等對(duì)孕晚期婦女的血清IL-6和TNF-α分析發(fā)現(xiàn),如以99.3 pg/mL為界,IL-6預(yù)測(cè)敏感度和特異度高達(dá)89.6%和80.3%;以6.6 pg/mL為界,TNF-α的預(yù)測(cè)敏感度和特異度為81.3%和79.2%[22]。一項(xiàng)納入23個(gè)早產(chǎn)預(yù)測(cè)隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示,以特異度為80%時(shí)的血清水平為界值,CRP和IL-6 的靈敏度分別為59%(95%CI：52%～68%)和 52%(95%CI：50%～86%)[44]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)小樣本病例對(duì)照研究結(jié)果顯示,孕晚期C反應(yīng)蛋白(CRP)預(yù)測(cè)早產(chǎn)的最佳臨界值為9 mg/L,敏感度高達(dá)93.4%,特異度可達(dá)91.1%[45],高于國(guó)外同類(lèi)研究[44]。國(guó)際上僅有個(gè)別團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研究IL-27增加早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制[46],目前未見(jiàn)用于早產(chǎn)預(yù)測(cè)研究報(bào)導(dǎo)。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示,孕早期婦女血清PAPP-A水平以最低五分位數(shù)為界值,預(yù)測(cè)早產(chǎn)的靈敏度僅為27.9%[47],國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示,孕晚期血清PAPP-A預(yù)測(cè)SPB的靈敏度高達(dá)0.882,但特異度僅為0.398[48]。血清β-hCG用于低風(fēng)險(xiǎn)孕婦SPB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)時(shí),陽(yáng)性似然比僅為1.5[49]。小樣本研究結(jié)果顯示孕晚期血清AFP預(yù)測(cè)胎膜早破型早產(chǎn)的靈敏度高達(dá)98%[50],但隊(duì)列研究結(jié)果顯示采用孕中期血清AFP不同水平為界值,預(yù)測(cè)早產(chǎn)的靈敏度最高僅38%[51]?？傮w而言,使用孕中晚期血清指標(biāo)進(jìn)行早產(chǎn)預(yù)測(cè)時(shí),預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性較高,但是孕早中期進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性下降明顯。

4.其它指標(biāo)預(yù)測(cè)早產(chǎn)/SPB：陰道后穹窿分泌物胎兒纖連蛋白(fFN)預(yù)測(cè)低風(fēng)險(xiǎn)孕婦早產(chǎn)或SPB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度多數(shù)在20%～65%之間[52],因此不主張常規(guī)用于無(wú)癥狀早產(chǎn)低危孕婦。Melchor等發(fā)現(xiàn)磷酸化胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)預(yù)測(cè)SPB在7 d內(nèi)分娩的臨床價(jià)值優(yōu)于fFN,IGFBP-1 較 fFN 有更高的靈敏度(93% vs 58%)和陰性預(yù)測(cè)值(98.7% vs 93.3%)[53]。胎盤(pán)α微球蛋白-1(placentalalpha-microglobulin1,PAMG-1)作為胎膜早破的生物標(biāo)志物,相對(duì)于fFN和phIGFBP-1而言,PAMG-1對(duì)先兆早產(chǎn)的孕婦在7 d內(nèi)分娩預(yù)測(cè)價(jià)值最高,陽(yáng)性似然指數(shù)高達(dá)22.5[53]。使用孕20～28周宮頸陰道分泌物的β-hCG進(jìn)行SPB預(yù)測(cè)的隊(duì)列研究結(jié)果顯示,靈敏度為87.5% ,特異度為97%[54]。

5.多指標(biāo)/新算法聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)/SPB：使用單項(xiàng)指標(biāo)對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)的效果并不理想,很多研究使用幾項(xiàng)預(yù)測(cè)因子進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。meta分析結(jié)果顯示,孕早、中期多個(gè)宮頸指標(biāo)聯(lián)合(宮頸長(zhǎng)度、漏斗、粘稠和擴(kuò)張)比僅使用宮頸長(zhǎng)度預(yù)測(cè)SPB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度提高5%～27%,陽(yáng)性似然比增加3～16,但納入的幾項(xiàng)研究靈敏度最高也不到50%[55]。孕24周前納入的低風(fēng)險(xiǎn)孕婦早產(chǎn)預(yù)測(cè)研究的系統(tǒng)綜述顯示：AFP、hCG、E3和抑制素A聯(lián)合預(yù)測(cè)的陽(yáng)性似然比為5.5,fFN、宮頸長(zhǎng)度、 AFP和堿性磷酸酶聯(lián)合預(yù)測(cè)的陽(yáng)性似然比為6.8[56],與較為理想的陽(yáng)性似然比下限數(shù)值10尚有一定差距。國(guó)內(nèi)采用多個(gè)宮頸指標(biāo)或血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究的準(zhǔn)確性較高,靈敏度多數(shù)在70%以上,特異度多數(shù)在85%以上[57-62],主要原因可能為指標(biāo)采集時(shí)間在孕中晚期、對(duì)象為先兆早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦或非前瞻性研究。近年來(lái)隨著代謝組學(xué)的興起,有研究采用代謝組學(xué)方法在孕早中期孕婦中進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),膽酸、前列腺素、維生素D及衍生物、脂肪酸等4種組分聯(lián)合預(yù)測(cè)的靈敏度為87.7%,特異度為57.7%[63]。少數(shù)研究開(kāi)始利用更多的指標(biāo)/新算法進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性有一定提高,但仍未達(dá)理想程度。國(guó)內(nèi)前瞻性研究采用BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,預(yù)測(cè)因子包括子宮異常及畸形、產(chǎn)次、妊娠胎數(shù)、妊娠期高血壓、前置胎盤(pán)、胎膜早破和定期產(chǎn)檢等,模型的靈敏度、特異度分別為67.7%、84.9%[64]。2022年一項(xiàng)國(guó)際研究對(duì)360萬(wàn)孕婦隊(duì)列的社會(huì)人口學(xué)及臨床常規(guī)資料進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果顯示靈敏度和特異度分別為64%和73%[65]。由于炎癥級(jí)聯(lián)內(nèi)細(xì)胞因子之間復(fù)雜的相互作用,多個(gè)生物標(biāo)志物的組合會(huì)比單個(gè)生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)更有價(jià)值[66]。采用更多血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的研究較少,一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究檢測(cè)了臍帶血中的27種標(biāo)志物(促炎細(xì)胞因子和可溶性受體14種、抗炎細(xì)胞因子和可溶性受體5種、趨化細(xì)胞因子4種、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3種、基質(zhì)金屬蛋白酶1種),采用正交偏最小二乘判別分析方法建模進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),結(jié)果顯示該模型對(duì)于<34 周、34～36周2類(lèi)早產(chǎn)的靈敏度分別為89.5% 和61.3% ,特異度分別為 76.9% 和38.7%[66]。一項(xiàng)隊(duì)列研究分別將孕17～23周和孕27～33周時(shí)的臨床常規(guī)資料與13個(gè)基因表達(dá)指標(biāo)聯(lián)合分析進(jìn)行SPB風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),孕27～33周時(shí)的預(yù)測(cè)模型的靈敏度(65%)和特異度(88%)均高于孕17～23周時(shí)模型[67]。國(guó)內(nèi)學(xué)者利用SPB 的公開(kāi)基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù),探索運(yùn)用支持向量機(jī)-遞歸特征消除(SVM-RFE)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè),篩選出的46個(gè)基因用于自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測(cè),其AUC、靈敏度和特異度分別為值達(dá)到 0.883、60%和100%[68]。

三、 目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的局限性及未來(lái)研究展望

縱觀目前該領(lǐng)域的研究及應(yīng)用,尚存在以下一些不足：(1)國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究局限于單一標(biāo)志物或幾個(gè)標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè),缺乏同時(shí)將各種可能相關(guān)標(biāo)志物并結(jié)合臨床指標(biāo)、人群特征以及早產(chǎn)相關(guān)的環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)及生活方式危險(xiǎn)因素調(diào)查指標(biāo)的預(yù)警研究;(2)國(guó)內(nèi)、外結(jié)合代謝組學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行早產(chǎn)預(yù)測(cè)的研究尚不多見(jiàn);(3)不論是使用單一指標(biāo)還是多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行早產(chǎn)預(yù)測(cè),既往研究中均存在的共同問(wèn)題是,缺乏兼具高靈敏度和高特異度的早期預(yù)警模型,以盡可能更早篩出早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高的孕婦,同時(shí)減少假陽(yáng)性帶來(lái)的后續(xù)不必要的治療風(fēng)險(xiǎn)以及成本[43]。(4)國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究血清或羊水標(biāo)志物測(cè)定時(shí)間在孕中、晚期,不少研究的對(duì)象為早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦,而基于前瞻性隊(duì)列設(shè)計(jì)對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的較早孕期(<21周)標(biāo)志物篩選及模型建立的研究較少。從疾病預(yù)防及高危管理的角度,預(yù)測(cè)時(shí)機(jī)越晚,對(duì)早產(chǎn)的預(yù)防及管理越被動(dòng),而羊水穿刺對(duì)胎兒具有一定的風(fēng)險(xiǎn),以羊水中的生物標(biāo)記物進(jìn)行早產(chǎn)預(yù)測(cè)在臨床中難以推廣;(5)一些基于前瞻性隊(duì)列設(shè)計(jì)的較早孕期血清標(biāo)志物結(jié)合臨床指標(biāo)的綜合模型建立主要集中在一些發(fā)達(dá)國(guó)家的研究,由于生活方式和遺傳背景的差異,中國(guó)人群的早產(chǎn)流行特點(diǎn)跟西方人群有顯著差異,而且還存在民族、地域、生活方式、經(jīng)濟(jì)狀況等差異,因此基于西方人群風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,并不一定適用于中國(guó)人群。利用社會(huì)人口學(xué)特征、臨床信息、多組學(xué)生物標(biāo)志物,采用機(jī)器學(xué)習(xí)/深度學(xué)習(xí)方法建立適合中國(guó)的自發(fā)性早產(chǎn)早期預(yù)測(cè)模型,未來(lái)將可能是自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測(cè)的熱點(diǎn)。

早產(chǎn)中SPB占比達(dá)70%,極大的影響了中國(guó)出生人口素質(zhì)和5歲以下兒童死亡率,在孕期更早階段開(kāi)發(fā)高靈敏度和高特異度的預(yù)測(cè)模型,及早篩出SPB高危人群,并及時(shí)有針對(duì)性地進(jìn)行妊娠管理,是防治SPB的重要措施。在中國(guó)出生人口連續(xù)下降的嚴(yán)峻態(tài)勢(shì)下,SPB早期預(yù)測(cè)對(duì)于減少SPB的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),降低新生兒死亡率,促進(jìn)新生人口數(shù)量增加有著非常重要的意義及應(yīng)用前景。