劉西瑤 侯艷梅 安美靜 王璐璐 文羽潔 鐘瑾璟 周倩齡

作者單位：100191,北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院婦幼衛(wèi)生學(xué)系(劉西瑤,安美靜,王璐璐,文羽潔,周倩齡);410219,長(zhǎng)沙,澳優(yōu)-海普諾凱營(yíng)養(yǎng)品有限公司(侯艷梅,鐘瑾璟)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期發(fā)生的不同程度的糖代謝異常,但血糖未達(dá)到顯性糖尿病的水平[1]。研究報(bào)告,多個(gè)國(guó)家的GDM患病率都高于10%,且在過(guò)去二十年顯著增高,GDM已成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2-5]。我國(guó)是糖尿病的高發(fā)國(guó)家,GDM問(wèn)題也不容忽視。2019年一項(xiàng)納入79 064名中國(guó)孕婦的meta分析顯示,我國(guó)GDM患病率為14.8%[6]。較大的人口基數(shù)導(dǎo)致我國(guó)可能是GDM患者最多的國(guó)家,且有進(jìn)一步上升的趨勢(shì)[6]。大量研究表明,GDM對(duì)多種近期和遠(yuǎn)期的母嬰健康結(jié)局均有不良影響。GDM與妊娠期高血壓疾病、絨毛膜羊膜炎及胎膜早破等妊娠并發(fā)癥有關(guān)[7-9]。GDM孕婦分娩巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10];GDM孕婦胚胎死亡和流產(chǎn)[9,11]、早產(chǎn)和死胎[9]、出生缺陷[8,12]等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也遠(yuǎn)高于健康孕婦。此外,GDM也會(huì)對(duì)母子兩代的遠(yuǎn)期健康產(chǎn)生不良影響,導(dǎo)致母親2型糖尿病[13]、心血管疾病[14,15]以及兒童肥胖、胰島素抵抗[16,17]等的發(fā)生率增高。

隨著GDM發(fā)生率增加,與之相關(guān)的并發(fā)癥和不良健康結(jié)局的發(fā)生率也在不斷上升,嚴(yán)重影響婦女及其子代的健康狀況和生活質(zhì)量。因此,探討孕早期和孕中期的可干預(yù)可改變因素對(duì)減少GDM十分重要。研究已發(fā)現(xiàn)多種因素在GDM發(fā)生的不同環(huán)節(jié)對(duì)其產(chǎn)生影響,其中孕期營(yíng)養(yǎng)是可控的重要影響因素之一。既往有較多研究報(bào)道膳食模式[18]、宏量營(yíng)養(yǎng)素[19]和微量營(yíng)養(yǎng)素[20]攝入與GDM的關(guān)系。近年來(lái),孕期葉酸和維生素B12暴露對(duì)GDM發(fā)病的影響逐漸受到關(guān)注,通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn),本文對(duì)母親孕期葉酸、維生素B12及二者不平衡與GDM關(guān)系的研究證據(jù)進(jìn)行總結(jié)。

一、孕期葉酸和維生素B12缺乏或過(guò)量的流行現(xiàn)狀

葉酸和維生素B12同屬于B族維生素,參與多種細(xì)胞代謝活動(dòng),都是妊娠期的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[21-23]。葉酸(維生素B9)的主要生理功能包括參與核苷酸合成、DNA甲基化以及氨基酸合成和相互轉(zhuǎn)化[24,25]。孕期葉酸的廣泛使用顯著降低了孕期葉酸缺乏和胎兒神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率;與此同時(shí),既往研究發(fā)現(xiàn),葉酸過(guò)量影響同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化,可能與炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)[28]。維生素B12又稱鈷胺素,是人體代謝必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。維生素B12在細(xì)胞代謝、DNA甲基化、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成、骨髓紅細(xì)胞的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用[29]。維生素B12需要腸道內(nèi)源因子幫助吸收,是消化道疾病最易影響的維生素之一。素食主義的膳食習(xí)慣也會(huì)導(dǎo)致其缺乏[27,30]。維生素B12缺乏可能會(huì)影響同型半胱氨酸濃度和脂肪生成,進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和GDM[31]。

葉酸與維生素B12在1-碳循環(huán)中相互影響,二者“不平衡”指的是葉酸水平高,而維生素B12水平低的狀態(tài),常用“葉酸/維生素B12”表示,比值越高表示不平衡情況越嚴(yán)重。高葉酸和低維生素B12的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)常發(fā)生在維生素B12缺乏但葉酸增補(bǔ)超過(guò)推薦劑量的婦女[32]。既往研究結(jié)果表明,在實(shí)施葉酸增補(bǔ)項(xiàng)目后,孕期婦女葉酸缺乏的發(fā)生率僅為1%～2%,相反,葉酸過(guò)量的發(fā)生率可達(dá)30%～40%[33,34]。而維生素B12缺乏在世界各地孕婦的各個(gè)孕期都很常見(jiàn),缺乏率達(dá)20%～30%[36]。有研究發(fā)現(xiàn)葉酸過(guò)量可能會(huì)加劇體內(nèi)維生素B12的耗竭,引起機(jī)體代謝障礙,影響母嬰健康[27]。近年來(lái),孕期體內(nèi)和體外攝入葉酸和維生素B12水平以及二者的不平衡對(duì)GDM的影響逐漸受到關(guān)注,但結(jié)論尚不統(tǒng)一[29,37,38]。

二、孕期葉酸、維生素B12與GDM發(fā)病的關(guān)系研究進(jìn)展

1.研究現(xiàn)狀及證據(jù)類型：已有對(duì)于孕期葉酸或維生素B12與GDM之間關(guān)系的研究均為觀察性研究以及針對(duì)觀察性研究進(jìn)行的系統(tǒng)綜述與meta分析。其中葉酸與GDM關(guān)系的研究證據(jù)較為多見(jiàn),且能夠檢索到針對(duì)體內(nèi)水平和攝入量的相關(guān)研究。而對(duì)于維生素B12以及兩者不平衡與GDM的關(guān)系,目前僅能檢索到體內(nèi)檢測(cè)的相關(guān)文獻(xiàn)。葉酸與維生素B12不平衡與GDM關(guān)系的相關(guān)研究較少,且尚未有系統(tǒng)綜述和meta分析對(duì)已有證據(jù)進(jìn)行總結(jié)。

2.孕期葉酸與GDM的關(guān)系：對(duì)于孕期葉酸與GDM的關(guān)系,兩篇meta分析分別得出了不同的結(jié)論。2022年的一項(xiàng)最新的meta分析顯示,與紅細(xì)胞(OR=1.96,95%CI：1.48～2.61)或者血漿/血清(OR=1.23,95%CI：1.02～1.48)葉酸濃度最低的組別相比,葉酸濃度最高的組別GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。劑量-反應(yīng)關(guān)系分析顯示,紅細(xì)胞葉酸每增加200 ng/mL,GDM風(fēng)險(xiǎn)增加8%[39]。而2021年的一項(xiàng)meta分析顯示孕期紅細(xì)胞葉酸和血清葉酸與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)顯著相關(guān),該研究較上述2022年得出相關(guān)結(jié)果的meta分析納入的文章有所不同,且包含多篇僅對(duì)GDM孕婦和非GDM孕婦的葉酸水平進(jìn)行單因素比較的研究[40]。

此外,有多項(xiàng)觀察性研究對(duì)于孕期葉酸與GDM的關(guān)系進(jìn)行了報(bào)告。英國(guó)的多中心多種族PRiDE隊(duì)列研究(n=4 746,診斷GDM患病率為14.6%)發(fā)現(xiàn),孕早期血清葉酸水平升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(12.16nmol/L),GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高11%(RR=1.11,95%CI：1.04～1.18)[33]。我國(guó)上海的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(n=1058,診斷GDM患病率為17%)結(jié)果顯示,與孕早期紅細(xì)胞葉酸水平<400 ng/mL組相比,≥600ng/mL組發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.58,95%CI：1.03～2.41)。該研究未發(fā)現(xiàn)孕早期血清葉酸與GDM發(fā)生的關(guān)系,但孕早期到孕中期血清葉酸水平下降與低GDM風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(OR=0.95,95%CI：0.90～0.99)[38]。

除孕早期外,也有研究對(duì)孕中期葉酸水平進(jìn)行研究并得出了相似的結(jié)論。亞洲多種族人群的GUSTO研究(n=913,診斷GDM患病率為18%)在孕26～28周進(jìn)行了血液樣本的采集檢測(cè)以及GDM篩查和診斷,結(jié)果顯示,較高的血漿葉酸水平與較高的GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(OR=1.29,95%CI：1.01～1.60)[41]。我國(guó)天津的一項(xiàng)橫斷面研究(n=406,診斷GDM患病率為22.2%)將孕中期血清濃度以三分位數(shù)分組,結(jié)果顯示,與葉酸濃度最低的組別相比,葉酸濃度最高的組別GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=1.98,95%CI：1.00～3.90)[42]。該團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的另一項(xiàng)隊(duì)列研究(n=1 388,診斷GDM患病率為19.7%)也顯示孕中期高血清葉酸濃度可能會(huì)增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43]。

也有觀察性研究結(jié)果顯示,孕婦體內(nèi)葉酸水平與GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。澳大利亞的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究(病例組33人,對(duì)照組111人)則未發(fā)現(xiàn)孕15±1周血清葉酸與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系(OR=1.22,95%CI：0.93～1.59)[44]。印度的一項(xiàng)橫斷面研究(n=774,診斷GDM患病率為6.2%)檢測(cè)了孕30±2周的血漿葉酸濃度,未發(fā)現(xiàn)其與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[45]。

除體內(nèi)葉酸水平外,既往研究也對(duì)葉酸攝入與GDM的關(guān)系進(jìn)行了報(bào)道。2021年一項(xiàng)隊(duì)列研究的meta分析共納入40 244名孕婦,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)膳食攝入或補(bǔ)充劑攝入葉酸與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[28]。2022年的另一項(xiàng)meta分析未發(fā)現(xiàn)葉酸增補(bǔ)劑量與GDM風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,而葉酸增補(bǔ)≥3個(gè)月與GDM風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)(OR=1.56,95%CI：1.02～2.39),但該結(jié)果包含的證據(jù)質(zhì)量一般[39]。我國(guó)武漢市的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(樣本量4 353,診斷GDM患病率為8.4%)發(fā)現(xiàn),從孕前至孕中期每日服用葉酸≥800μg與GDM增加有關(guān)(RR=2.09,95%CI：1.30～3.36)[46]。

3.孕期維生素B12與GDM的關(guān)系：在孕期維生素B12與GDM的關(guān)系方面,2019年的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析結(jié)果顯示,孕期體內(nèi)維生素B12缺乏的孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)較高(OR=1.81,95%CI：1.25 ～2.63)[29]。然而另外兩項(xiàng)最新的meta分析均未發(fā)現(xiàn)高血清或血漿維生素B12水平與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的顯著相關(guān)關(guān)系,這兩項(xiàng)meta分析時(shí)間比上述研究時(shí)間晚,很可能因?yàn)榧{入了新的不同結(jié)果的研究,導(dǎo)致了最終結(jié)論與上述研究不一致[39,40]。

英國(guó)的多中心多種族PRiDE隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),孕早期血清維生素B12水平升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(116pmol/L),GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低14.4%(RR=0.856,95%CI：0.786～0.933),當(dāng)以種族進(jìn)行分層分析時(shí),南亞人群中該關(guān)系得到更大的效應(yīng)值[33]。亞洲多種族人群的GUSTO研究報(bào)告,孕26～28周較高的血漿維生素B12水平與較低的GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(OR=0.81,95%CI：0.68～0.97)[41]。我國(guó)天津的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)與血清維生素B12濃度最低三分位數(shù)組相比,最高三分位數(shù)組GDM風(fēng)險(xiǎn)較低(OR=0.30,95%CI：0.15～0.60)[42]。該團(tuán)隊(duì)后續(xù)在天津市開(kāi)展的另一項(xiàng)隊(duì)列研究得到了相似的結(jié)果[43]。英國(guó)的另一項(xiàng)病例對(duì)照研究(病例組143人,對(duì)照組201人)發(fā)現(xiàn)孕中晚期(平均26.9周)血清維生素B12缺乏與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(OR=2.59,95%CI：1.35～4.98)[34]。澳大利亞的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究(病例組33人,對(duì)照組111人)未發(fā)現(xiàn)孕(15±1)周血清維生素B12與GDM的關(guān)系(OR=0.99,95%CI：0.83～1.18)[44]。而我國(guó)上海的前瞻性隊(duì)列研究則發(fā)現(xiàn),孕早期血清高維生素B12水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)(OR=1.14/100pg/mL,95%CI：1.04～1.24),結(jié)果不同可能與檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)、檢測(cè)方法以及樣本儲(chǔ)存時(shí)間有關(guān)[38]。

4.孕期葉酸和維生素B12不平衡與GDM的關(guān)系：英國(guó)多中心多種族PRiDE隊(duì)列研究將血清葉酸和維生素B12濃度按三分位分組,孕早期“葉酸濃度高+維生素B12濃度低”的組別GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高(RR=1.74,95%CI：1.23～2.44)[33]。亞洲多種族人群的GUSTO研究也顯示,在孕中期血漿維生素B12缺乏的孕婦中,將葉酸濃度三分位分組,與葉酸濃度低的組別相比,葉酸濃度中等(OR=1.94,95%CI：1.04～3.62)和葉酸濃度高(OR=1.97,95%CI：1.05～3.68)組別的孕婦GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均增加,但在維生素B12正常的孕婦中未發(fā)現(xiàn)此關(guān)系[41]。類似地,印度的橫斷面研究數(shù)據(jù)顯示,在孕期血漿維生素B12缺乏的孕婦中,隨著葉酸濃度的增加,GDM發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[45]。我國(guó)天津的橫斷面研究顯示,孕中期更高的血清葉酸/維生素B12比值與GDM風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)(OR=3.08,95%CI：1.63～5.83),并且這種關(guān)系與孕婦高齡、較高的孕前BMI存在加性交互作用[42]。該研究團(tuán)隊(duì)在天津市的另一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果也同樣顯示孕中期血清葉酸/維生素B12比值升高可能會(huì)增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43]。

此外,也有研究得出了不同結(jié)論。我國(guó)上海的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究未發(fā)現(xiàn)孕早期紅細(xì)胞葉酸/血清維生素B12以及血清葉酸/血清維生素B12的百分比與GDM發(fā)病的相關(guān)關(guān)系[38]。澳大利亞的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究(病例組33人,對(duì)照組111人)也未發(fā)現(xiàn)孕中期血清葉酸/維生素B12比值與GDM發(fā)病的關(guān)系[44]。

三、小結(jié)

從上述文獻(xiàn)回顧來(lái)看,孕期葉酸與維生素B12及二者不平衡可能與GDM的發(fā)生有關(guān),但葉酸和維生素B12不平衡及其在不同孕期的變化對(duì)GDM的影響的因果關(guān)系尚不明確?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)孕期高葉酸和低維生素B12狀態(tài)可能增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),隨著孕期增補(bǔ)葉酸建議的推廣及國(guó)民補(bǔ)充葉酸意識(shí)的逐步提高,孕婦高葉酸水平及其與維生素B12不平衡潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注。在葉酸增補(bǔ)項(xiàng)目實(shí)施時(shí)應(yīng)注意增補(bǔ)的適宜劑量,不宜過(guò)量增補(bǔ)。在增補(bǔ)葉酸的同時(shí)不應(yīng)忽略維生素B12相關(guān)食物的攝入和補(bǔ)充,避免維生素B12的缺乏。在未來(lái)的研究中,可同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)檢測(cè)和體外攝入量的縱向研究闡明葉酸和維生素B12與GDM發(fā)生的因果關(guān)系,也有必要同時(shí)檢測(cè)孕早、中期的不平衡狀態(tài)及分別分析其與GDM的關(guān)聯(lián),從而明確GDM防控的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn),預(yù)防GDM發(fā)生,保障母嬰健康。