賴昕 劉歲寒 杜玉開(kāi) 彭松緒

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是一個(gè)全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織全球肝炎報(bào)告,2015年全世界約有2.57億人感染慢性HBV[2]。中國(guó)是HBV感染的中高度流行地區(qū),而母嬰傳播是HBV持續(xù)存在的重要原因[3]。因此,阻斷母嬰傳播是有效控制HBV感染的關(guān)鍵一環(huán)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列和Meta分析相結(jié)合的研究提示,剖宮產(chǎn)是孕期未接受抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性乙肝孕婦HBV宮內(nèi)傳播的保護(hù)因素[4]。但該研究提示的效果并不明顯,相對(duì)而言更值得擔(dān)憂的是陰道分娩益處的損失[5]。此外,也有臨床研究和Meta分析證據(jù)表明,剖宮產(chǎn)并不能降低HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。目前,關(guān)于分娩方式是否影響乙肝病毒母嬰傳播及相關(guān)機(jī)制尚不明確,中國(guó)《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南(2020)》強(qiáng)調(diào)乙肝孕婦通過(guò)抗病毒治療以及新生兒聯(lián)合使用乙肝免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗來(lái)減少母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn),不推薦以預(yù)防HBV母嬰傳播為目的而行剖宮產(chǎn)術(shù)[8]。HBV感染并不是剖宮產(chǎn)手術(shù)指征,缺乏明確剖宮產(chǎn)手術(shù)指征的HBV感染孕婦仍建議陰道分娩以減少剖宮產(chǎn)引起的相關(guān)并發(fā)癥[9],保障母嬰安全。然而,在臨床實(shí)踐中HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)率仍居高不下[10]。

目前已有充分證據(jù)表明剖宮產(chǎn)不利于母嬰健康,剖宮產(chǎn)易造成產(chǎn)后出血、術(shù)后切口感染等多種并發(fā)癥,不利于產(chǎn)后恢復(fù)[11],可能引起產(chǎn)婦焦慮、抑郁等不良心理反應(yīng),嚴(yán)重者可導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁[12]。此外,相比于陰道分娩,經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌的水平更低[13],以及嬰兒期發(fā)生粗大動(dòng)作發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)增高[14]。既往研究表明,經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩的女?huà)雽?lái)在成年期肥胖和發(fā)展為Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高[12,15]。在沒(méi)有權(quán)威可靠的證據(jù)證實(shí)剖宮產(chǎn)可降低乙肝母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的情況下,本文強(qiáng)調(diào)應(yīng)關(guān)注到剖宮產(chǎn)對(duì)母嬰結(jié)局的不利影響[5],建議乙肝孕婦慎重考慮分娩方式,避免盲目選擇剖宮產(chǎn)?；诖?本研究采用回顧性隊(duì)列研究調(diào)查HBV感染孕婦的分娩方式現(xiàn)狀及其影響因素,分析社會(huì)因素剖宮產(chǎn)的原因,為產(chǎn)前分娩教育提供指導(dǎo),加強(qiáng)孕婦對(duì)分娩方式的認(rèn)知,降低中國(guó)HBV感染孕婦的剖宮產(chǎn)率。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：2012年6月—2017年5月在湖北省武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心開(kāi)展一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的回顧性隊(duì)列研究,研究對(duì)象為入院監(jiān)護(hù)準(zhǔn)備分娩且知情同意進(jìn)入本隊(duì)列的孕婦。按1：1的比例從醫(yī)院病歷系統(tǒng)中抽取與HBV感染孕婦(HBV感染組)同時(shí)期(入院時(shí)間間隔≤1 d)入院監(jiān)護(hù)準(zhǔn)備分娩的正常孕婦作為正常組。本研究HBV感染組孕婦的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)陽(yáng)性;(2)單胎妊娠。正常組孕婦納入標(biāo)準(zhǔn)：(2)同期的HBsAg陰性;(2)單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)陰道助產(chǎn)的孕婦;(2)(合并)丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)、人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)或梅毒(Treponema pallidum,TP)感染者。

2.資料來(lái)源：孕婦分娩后通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查和提取病歷數(shù)據(jù)收集信息并由調(diào)查員填寫 “圍產(chǎn)期健康調(diào)查表”。問(wèn)卷內(nèi)容包括孕產(chǎn)婦一般人口學(xué)信息、孕產(chǎn)史、孕期情況、分娩方式及剖宮產(chǎn)原因等,病歷數(shù)據(jù)提取包括HBV標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果等臨床信息。2012年6月至2017年5月,本研究共獲得圍產(chǎn)期健康調(diào)查表3 142份,根據(jù)本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn),刪除合并有HCV/HIV/TP感染以及陰道助產(chǎn)孕婦和存在重要信息(HCV/HIV/TP感染、分娩方式)缺失的調(diào)查表,有效調(diào)查表2 959份,其中HBV感染組1 521份,正常組1 438份。

3.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：HCV、HIV和TP的抗體檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(科華生物技術(shù))。HBsAg檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法(雅培公司),HBsAg濃度>0.05 IU/mL定義為HBsAg陽(yáng)性。HBV DNA測(cè)定采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法(中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司),以慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[5]中建議HBV感染孕婦抗病毒治療的HBV DNA水平：2×105IU/mL為標(biāo)準(zhǔn),HBV DNA水平> 2×105IU/mL定義為高病毒載量,HBV DNA水平≤ 2×105IU/mL定義為低病毒載量。所有檢測(cè)均由武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心檢驗(yàn)科的專業(yè)人員嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,所有檢測(cè)均在研究對(duì)象住院期間開(kāi)展。該研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均已簽訂知情同意書(shū)。

4.質(zhì)量控制：首先,自行設(shè)計(jì)的“圍產(chǎn)期健康調(diào)查表”通過(guò)專家咨詢和預(yù)調(diào)查進(jìn)行調(diào)整,確保調(diào)查表的內(nèi)容完整且形式合理;其次,參與調(diào)查的醫(yī)生和信息采集人員在調(diào)查開(kāi)展之前均接受規(guī)范培訓(xùn),在現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查中嚴(yán)格按照培訓(xùn)要求填寫信息,保障收集信息的完整性和準(zhǔn)確性;最后,在數(shù)據(jù)錄入階段,運(yùn)用Epidata 3.1 軟件采用雙錄入形式對(duì)調(diào)查問(wèn)卷進(jìn)行錄入并做邏輯檢查。

5.統(tǒng)計(jì)分析：運(yùn)用 SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析。定量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示,采用兩獨(dú)立樣本studentt檢驗(yàn)進(jìn)行分析;定性資料用構(gòu)成比(%)表示,采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法進(jìn)行分析。采用多因素Logistic回歸模型分析HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)的影響因素,估計(jì)優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)都采用雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.基本情況：最終納入分析的有效圍產(chǎn)期健康調(diào)查表共計(jì)2 959份,其中HBV感染組1 521份,正常組1 438份。兩組在在分娩年齡、產(chǎn)前BMI、工作情況、婚姻狀況、文化程度、分娩方式存在顯著差異。與正常組孕婦相比,HBV感染組孕婦分娩年齡(29.1±4.2 vs.28.3±3.7歲,P<0.001)和產(chǎn)前BMI(27.1±3.2 vs.26.8±3.2 kg/m2,P=0.01)更高;HBV感染組中有工作的孕婦占比低于正常組孕婦(49.0% vs.53.4%,P<0.05);HBV感染組孕婦在碩士及以上的占比低于正常組孕婦(33.6% vs.41.5%,P<0.001);此外,比較兩組剖宮產(chǎn)率發(fā)現(xiàn),HBV感染組剖宮產(chǎn)率顯著高于正常組(62.0% vs.47.8%,P<0.05),見(jiàn)表1。在調(diào)整其他協(xié)變量(包括分娩年齡、產(chǎn)前BMI、工作情況、婚姻狀況、文化程度)后,結(jié)果仍顯示HBV感染是孕婦剖宮產(chǎn)的危險(xiǎn)因素(OR=1.69,95%CI：1.39～2.1)。與正常組相比,HBV感染組胎兒窘迫、瘢痕子宮、胎位不正、巨大兒的比例較高(P<0.05),頭盆不稱和前置胎盤的比例較高,但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除以上剖宮產(chǎn)指征外,HBV感染組妊娠并發(fā)癥如妊娠高血壓、妊娠糖尿病的占比也高于正常組(P<0.05)。

表1 HBV感染組和正常組一般特征的比較[例(%)]

2.HBV感染孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)影響因素(一般特征)的單因素分析：考慮到HBV感染組中部分存在臨床必要剖宮產(chǎn)的情況,本研究將HBV感染組中剖宮產(chǎn)原因?yàn)樯鐣?huì)因素的孕婦定義為社會(huì)因素剖宮產(chǎn)組,將陰道分娩孕婦定義為陰道分娩組,進(jìn)一步探討HBV感染孕婦無(wú)臨床必要剖宮產(chǎn)的影響因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組在分娩年齡、產(chǎn)前BMI、工作情況、初產(chǎn)、異常孕產(chǎn)史的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與HBV感染陰道分娩組產(chǎn)婦相比,社會(huì)因素剖宮產(chǎn)組產(chǎn)婦分娩年齡(28.8±3.9 vs.28.2±3.9,P= 0.023)和產(chǎn)前BMI(27.2±3.0 vs.26.2±2.8,P<0.001)更高,無(wú)工作(55.1% vs.47.7%,P=0.027)、異常孕產(chǎn)史(43.2% vs.35.3%,P=0.015)、初產(chǎn)(88.9% vs.78.0%,P<0.001)占比也更高,見(jiàn)表2。

表2 HBV感染孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)影響因素(一般情況)的單因素分析[例(%)]

3.HBV感染孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)影響因素(HBV標(biāo)志物)的單因素分析：由于HBV感染孕婦生理狀況的特殊性,考慮HBV感染對(duì)孕婦分娩方式選擇的影響,采用卡方檢驗(yàn)對(duì)以下HBV標(biāo)志物進(jìn)行單因素分析：HBV血清標(biāo)志物(HBeAg、HBeAb、HBcAb)狀態(tài)、HBV DNA水平和ALT是否異常。結(jié)果顯示,HBV感染陰道分娩組產(chǎn)婦和社會(huì)因素剖宮產(chǎn)組產(chǎn)婦在以上方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見(jiàn)表3。

表3 HBV感染孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)影響因素(HBV血清學(xué)標(biāo)志物)的單因素分析 [例(%)]

4.HBV感染孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)影響因素的多因素Logistic回歸模型分析：因變量定義：分娩方式(0=陰道分娩,1=社會(huì)因素剖宮產(chǎn)),將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(分娩年齡、產(chǎn)前BMI、初產(chǎn)、異常孕產(chǎn)史)納入多因素Logistic回歸分析中。此外,根據(jù)既往研究結(jié)果[16-18]將乙型肝炎血清標(biāo)志物(HBeAg、HBeAb、HBcAb)、HBV DNA水平以及ALT是否異常也作為自變量納入多因素Logistic回歸分析中。結(jié)果顯示,分娩年齡高、產(chǎn)前BMI高、初產(chǎn)、有異常孕產(chǎn)史、HBeAg陽(yáng)性的乙肝感染孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)均較高(P均<0.05)(表4)。

表4 HBV感染孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

討論

本研究發(fā)現(xiàn)HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)率高達(dá)62.0%,遠(yuǎn)高于施楠等人的研究結(jié)果(44.49%)[19]。與正常孕婦比較結(jié)果顯示,HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)率明顯高于正常組,這與另一項(xiàng)同時(shí)期的單中心研究結(jié)果一致[20]。陶文麗等研究發(fā)現(xiàn)乙肝感染孕婦在考慮分娩方式選擇時(shí)最關(guān)注的問(wèn)題是母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn),擔(dān)心母嬰傳播是HBV感染孕婦在分娩方式選擇上傾向于剖宮產(chǎn)的首要原因[21]。目前仍沒(méi)有明確證據(jù)表明剖宮產(chǎn)能阻斷HBV母嬰傳播,臨床工作中不建議為阻斷HBV母嬰傳播而行剖宮產(chǎn)[8]。因此,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提供科學(xué)的產(chǎn)前指導(dǎo),正確解釋分娩方式的利弊,尤其澄清乙肝感染孕婦對(duì)分娩方式與乙肝母嬰傳播關(guān)系的錯(cuò)誤認(rèn)知。

此外,本研究結(jié)果提示妊娠合并HBV感染會(huì)增加孕產(chǎn)婦和胎兒的健康風(fēng)險(xiǎn)。相比于正常孕婦,乙肝孕婦妊娠高血壓、妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高,此外胎兒窘迫、瘢痕子宮、胎位不正、巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)也更高,與既往研究結(jié)果一致,孕產(chǎn)婦HBsAg陽(yáng)性與妊娠高血壓疾病、胎兒窘迫、剖宮產(chǎn)、巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22-23]。HBV感染可能通過(guò)誘導(dǎo)促炎作用增加妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[24]。另外,妊娠高血壓也是增加胎兒窘迫的危險(xiǎn)因素[25]。HBV感染會(huì)影響胎盤發(fā)生病理生理變化從而使胎盤的血液灌注量下降,導(dǎo)致宮內(nèi)窘迫和胎兒缺血缺氧[25]。妊娠合并HBV感染作為一種高危妊娠,應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理和監(jiān)測(cè),有效干預(yù)控制病毒載量,降低剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和改善妊娠結(jié)局。本研究中HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)率較高,可能是由于以上產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)因素的發(fā)生率較高。因此本研究將具有明確剖宮產(chǎn)指征的HBV感染孕產(chǎn)婦排除,以社會(huì)因素剖宮產(chǎn)的HBV感染孕產(chǎn)婦為對(duì)象與HBV感染陰道分娩孕婦比較,進(jìn)一步探討HBV感染孕婦無(wú)臨床必要剖宮產(chǎn)的影響因素。HBV感染組陰道分娩與社會(huì)因素剖宮產(chǎn)兩組比較發(fā)現(xiàn),分娩年齡較高是乙肝感染孕婦剖宮產(chǎn)的危險(xiǎn)因素,在以一般孕婦為研究對(duì)象的既往研究中也發(fā)現(xiàn),高齡孕婦選擇剖宮產(chǎn)者居多[26]。高齡產(chǎn)婦軟產(chǎn)道組織彈性較差,妊娠并發(fā)癥發(fā)生率較高,醫(yī)護(hù)人員可能放寬剖宮產(chǎn)指征,導(dǎo)致高齡產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率較高[21]。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)準(zhǔn)確把握剖宮產(chǎn)手術(shù)指征并綜合考慮產(chǎn)婦具體情況,提供適合HBV感染孕婦的個(gè)性化分娩醫(yī)學(xué)建議。

本研究結(jié)果顯示,產(chǎn)前BMI較高是HBV感染孕婦的社會(huì)因素剖宮產(chǎn)的危險(xiǎn)因素,這與一般人群的研究結(jié)果相似[26]。BMI較高(尤其超重、肥胖)的孕產(chǎn)婦產(chǎn)道內(nèi)軟組織肥厚,產(chǎn)道相對(duì)狹窄,分娩阻力大,同時(shí)腹肌及膈肌收縮力不足且新生兒出生體重偏大[27],綜合條件不利于產(chǎn)程順利進(jìn)展。此外,孕期增重過(guò)多導(dǎo)致孕婦妊娠高血壓、妊娠糖尿病高發(fā)加劇了分娩困難[28]。因此,應(yīng)建議HBV感染孕產(chǎn)婦孕期合理飲食,保持合理的孕期增重,降低妊娠并發(fā)癥和難產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),避免不良妊娠結(jié)局。

初產(chǎn)婦和異常孕產(chǎn)史是乙肝感染孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。初產(chǎn)和異常孕產(chǎn)史會(huì)負(fù)面影響孕婦心理健康狀況,加劇孕婦緊張焦慮,增加孕婦產(chǎn)前分娩恐懼從而增加孕婦剖宮產(chǎn)傾向性[29-31]。因此,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注初產(chǎn)和有異常孕產(chǎn)史的HBV感染孕婦孕期心理狀況,適時(shí)給予合理的心理疏導(dǎo),緩解孕婦焦慮情緒,增強(qiáng)孕婦陰道分娩信心,提高孕婦分娩自我效能,有助于降低社會(huì)因素剖宮產(chǎn)率。

與既往研究結(jié)果一致,HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性孕婦增加了HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)的幾率[16],本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果也顯示,孕期HBeAg陽(yáng)性是HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。在HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性孕婦分娩方式研究中,剖宮產(chǎn)組嬰兒HBV感染率低于陰道分娩組[4]。盡管已有研究證據(jù)表明新生兒聯(lián)合使用乙肝免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗對(duì)減少HBV母嬰傳播有顯著成效[32-33],但HBeAg雙陽(yáng)性孕婦可能由于對(duì)母嬰傳播的擔(dān)憂在自主選擇分娩方式時(shí)依然傾向剖宮產(chǎn)。這提示需要加強(qiáng)婦幼醫(yī)護(hù)人員對(duì)乙肝母嬰傳播預(yù)防臨床指南的統(tǒng)一認(rèn)識(shí),對(duì)HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性孕婦出于母嬰傳播顧慮的剖宮產(chǎn)要求,婦幼醫(yī)護(hù)人員應(yīng)正確宣教通過(guò)抗病毒治療提高母嬰阻斷成功率,減少無(wú)臨床必要剖宮產(chǎn)。

以乙肝孕婦為對(duì)象的既往研究多關(guān)注于不良妊娠結(jié)局(尤其是HBV母嬰傳播)研究[34-35],本文從一個(gè)新的角度考慮乙肝感染孕婦母嬰安全,分析乙肝感染孕婦剖宮產(chǎn)現(xiàn)狀及社會(huì)因素剖宮產(chǎn)影響因素,提示需重點(diǎn)關(guān)注的特征人群,以期為乙肝感染孕婦產(chǎn)前教育指導(dǎo)和有效心理干預(yù)提供參考。本研究樣本量大且為回顧性的隊(duì)列研究,研究結(jié)果具有一定的代表性和可靠性。但也存在一些局限性：首先,收集HBV感染組和正常組研究對(duì)象的圍產(chǎn)期健康調(diào)查表分別由醫(yī)生詢問(wèn)填寫和調(diào)查人員依病歷信息填寫,可能存在信息偏倚;其次,影響乙肝感染孕產(chǎn)婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)的可能因素眾多,有些因素如分娩方式意愿[21]等在研究中沒(méi)有收集,今后還需要科學(xué)設(shè)計(jì)的研究進(jìn)一步拓展乙肝孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn)影響因素分析。

綜上所述,HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)率高于正常孕婦,研究結(jié)果提示分娩年齡高、產(chǎn)前BMI高、初產(chǎn)、有異常孕產(chǎn)史和HBeAg陽(yáng)性的乙肝孕婦無(wú)臨床必要剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)均較高。期待在將來(lái)的研究中加強(qiáng)HBV感染孕婦分娩方式和循證醫(yī)學(xué)的交流,為指導(dǎo)產(chǎn)科合理決策分娩方式提供循證指南,幫助婦幼醫(yī)護(hù)人員準(zhǔn)確把握剖宮產(chǎn)指征,結(jié)合乙肝感染孕產(chǎn)婦個(gè)人情況,提供合適的個(gè)性化分娩醫(yī)學(xué)建議,另一方面應(yīng)積極開(kāi)展分娩教育和乙肝母嬰傳播防治的藥物阻斷宣傳,糾正乙肝感染孕婦及其家屬的錯(cuò)誤認(rèn)知,提升健康素養(yǎng),減少乙肝孕婦社會(huì)因素剖宮產(chǎn),改善母嬰結(jié)局。