夏志穎, 杜福川

海南省中醫(yī)院放射科, 海南 ?？?570203

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝臟最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤,HCC的發(fā)病率在過(guò)去20年中翻了一倍[1],是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[2]。盡管臨床上對(duì)HCC進(jìn)行了密切監(jiān)測(cè),但70%～80%的HCC病例在晚期被診斷為無(wú)法手術(shù)切除,而經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemo-embolization,TACE)為無(wú)法手術(shù)切除HCC的主要治療方式之一[3,4]。之前一項(xiàng)研究建立了腫瘤負(fù)荷評(píng)分(tumor burden score,TBS),且TBS在對(duì)接受肝切除術(shù)的HCC患者的預(yù)后結(jié)果進(jìn)行分層方面顯示出令人滿意的效果[5]。此外,Tsilimigras等[6]報(bào)道,血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)和基于病理結(jié)果的TBS對(duì)HCC患者肝切除術(shù)后的預(yù)后具有協(xié)同影響,但這不適合于術(shù)前預(yù)后預(yù)測(cè)。因此,本研究目的是使用基于術(shù)前影像學(xué)的TBS結(jié)合AFP來(lái)預(yù)測(cè)接受TACE的肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年3月在我院接受TACE手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn):通過(guò)活檢或影像學(xué)檢查明確診斷為肝細(xì)胞癌的患者;巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)為B期(BCLC-B)的患者(2～3個(gè)腫瘤≥3 cm或≥4個(gè)腫瘤被定義為BCLC-B期[7]);患者TACE術(shù)前進(jìn)行了增強(qiáng)CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):腫瘤病灶在CT圖像中無(wú)法測(cè)量;門(mén)靜脈嚴(yán)重栓塞或腹部淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;TACE術(shù)前接受局部消融等其他治療;臨床資料、生化檢查信息不全的患者,如術(shù)前AFP水平未知、腫瘤分化狀態(tài)未知等。在應(yīng)用所有納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后,納入了87名接受TACE的肝細(xì)胞癌患者。搜集患者年齡、性別、術(shù)前生化信息,包括AFP。本研究經(jīng)海南省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò),且患者均知情同意。

1.2 方法

所有患者均接受了TACE術(shù)前腹部對(duì)比增強(qiáng)計(jì)算機(jī)體層掃描(computed tomography,CT)檢查,采用16排或64排CT掃描儀(LightSpeed;GE Healthcare,美國(guó))進(jìn)行掃描。先進(jìn)行造影前掃描,然后在注射造影劑后主動(dòng)脈峰值增強(qiáng)17 s后進(jìn)行動(dòng)脈期掃描,在60 s時(shí)進(jìn)行門(mén)靜脈期掃描。使用以下掃描參數(shù)采集圖像:管電壓為120～140 kV;管電流為250 mA;螺距為0.9～0.98;旋轉(zhuǎn)時(shí)間為0.40～0.80 s;視野為360～460 mm;矩陣為512×512;層厚為0.625～5 mm。造影劑注射速率為3～5 mL/s。使用標(biāo)準(zhǔn)圖像重建算法進(jìn)行后處理。

圖像分析以TBS評(píng)分根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果確定。采用HCC患者TACE術(shù)前對(duì)比增強(qiáng)CT圖像來(lái)評(píng)估腫瘤的大小和數(shù)量,如果檢測(cè)到多個(gè)腫瘤病灶,則以最大的腫瘤病灶大小來(lái)定義腫瘤的大小,最終得出患者的TBS評(píng)分[5],TBS評(píng)分公式為:TBS2=[最大腫瘤大小(cm)]2+(腫瘤數(shù)量)2。

主要結(jié)果指標(biāo)是肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后的總生存期(OS),定義為從TACE手術(shù)日期到最后一次隨訪或死亡日期之間的時(shí)間間隔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者臨床和病理特征

本研究共納入87例接受TACE的肝細(xì)胞癌患者,平均年齡(63.2±8.7)歲,其中男性63例(72.4%),女性24例(27.6%),45名(51.7%)患者乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性,66名(75.9%)患者的AFP<400 ng/mL。在所有患者中,Child-Pugh A級(jí)患者有81例(93.1%),B級(jí)患者有6例(6.9%)。病理檢查結(jié)果顯示,33名(37.9%)患者患有肝硬化,9名(10.3%)患者患有低分化腫瘤,78名(89.7%)患者患有中高分化腫瘤。根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果,平均TBS評(píng)分為9.52±3.26。

2.2 TBS和AFP與OS的關(guān)系

本研究中肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后中位生存期為20.5個(gè)月[四分位間距(IQR):15.2～36.0個(gè)月],3年OS為40.2%。TBS是OS的有力預(yù)測(cè)因子,3年OS隨著TBS的升高而逐漸降低(r=-0.856;P<0.001);以TBS中位數(shù)(9.9)為界值,分為T(mén)BS≤9.9組和TBS>9.9組,兩組患者間OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)?；颊逿ACE術(shù)前AFP水平與OS呈中等程度負(fù)相關(guān)(r=-0.519;P<0.001),與AFP水平低(即AFP<400 ng/mL)的患者相比,AFP水平高(即AFP≥400 ng/mL)患者的OS更差(中位生存時(shí)間27.04個(gè)月vs18.64個(gè)月;U=369.00,P=0.001)。

2.3 TBS聯(lián)合AFP對(duì)OS預(yù)測(cè)效能

在多因素分析中,采用TBS≤9.9和AFP<400 ng/mL作為參考值,并在調(diào)整所有混雜變量后,TBS≤9.9且AFP≥400 ng/mL、TBS>9.9且AFP<400 ng/mL和TBS>9.9且AFP≥400 ng/mL的組合均是肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(表2)。另外,Child-Pugh B級(jí)和腫瘤低分化也是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(表2)。

表2 與肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后總生存率相關(guān)因素的多元Cox回歸分析

2.4 肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后生存曲線分析

當(dāng)TBS和AFP檢查結(jié)果相對(duì)于OS的不同組合時(shí),TBS和AFP顯示出對(duì)OS的協(xié)同作用,不同組合的生存分析曲線見(jiàn)圖1。兩兩對(duì)比分析顯示每?jī)山M間患者OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且TBS≤9.9且AFP<400 ng/mL患者的OS好于其他三組(P<0.05)(表3)。

圖1 肝細(xì)胞癌患者的不同TBS和AFP檢查結(jié)果組合TACE術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線分析

表3 不同TBS和AFP組合患者的總生存率差異

3 討論

雖然在臨床上肝臟切除術(shù)仍然是HCC最重要的治療方法,然而,由于術(shù)后復(fù)發(fā),這些患者的長(zhǎng)期生存率可能很低,高達(dá)60%的患者在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[8]。大多數(shù)HCC患者在發(fā)病時(shí)都有無(wú)法切除的病灶,目前經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)已被廣泛用于這些病例[9]。而對(duì)于在確定哪些患者應(yīng)該接受TACE時(shí),HCC患者的術(shù)前預(yù)后預(yù)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)收益比評(píng)估至關(guān)重要。

在本研究中,多因素回歸分析顯示,在調(diào)整所有混雜變量后,TBS≤9.9且AFP≥400 ng/mL、TBS>9.9且AFP<400 ng/mL和TBS>9.9且AFP≥400 ng/mL的組合均是肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,且TBS>9.9且AFP≥400 ng/mL風(fēng)險(xiǎn)比最高(HR:27.854;95%CI:8.950～86.683;P<0.001)。此外,Kaplan-Meier生存曲線分析顯示TBS評(píng)分結(jié)合AFP水平可以對(duì)接受TACE的HCC患者的OS進(jìn)行分層,不同TBS和AFP組合分組(TBS≤9.9且AFP<400 ng/mL,TBS≤9.9且AFP≥400 ng/mL,TBS>9.9且AFP<400 ng/mL,TBS>9.9且AFP≥400 ng/mL)間總生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),且TBS≤9.9且AFP<400 ng/mL患者的總生存期均高于其他三組(P<0.05),證明該模型可用于HCC患者TACE術(shù)前預(yù)后預(yù)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)效益比評(píng)估。

TBS使用簡(jiǎn)單,大量研究表明其對(duì)接受肝切除術(shù)的HCC患者的預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值[5,6,10-12],而關(guān)于其對(duì)TACE術(shù)后HCC患者預(yù)后價(jià)值評(píng)估較少。此外,其中一些研究使用了基于病理結(jié)果的TBS,這不適用于術(shù)前預(yù)后預(yù)測(cè)[6,11,13]。Endo等[14]報(bào)道,由AFP、影像學(xué)TBS和中性粒細(xì)胞至淋巴細(xì)胞病變組成的術(shù)前模型可以預(yù)測(cè)微血管侵襲的存在,而本研究目的是預(yù)測(cè)OS,研究顯示基于影像學(xué)的TBS評(píng)分是接受TACE的HCC患者OS的有力預(yù)測(cè)因子,3年OS隨著TBS的升高而逐漸降低(r=-0.856;P<0.001)。在科研工作中,平均值、中位數(shù)等是研究常用的確定界值的方法,且中位數(shù)確定截?cái)嘀底顬槌Ｓ谩１狙芯恳訲BS中位數(shù)(9.9)為界值,TBS≤9.9的HCC患者中位生存時(shí)間為31.55個(gè)月,TBS>9.9的中位生存時(shí)間為15.20個(gè)月,兩組患者間OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

AFP是HCC的一個(gè)眾所周知的預(yù)后生物標(biāo)志物,但BCLC分期系統(tǒng)在其模型中沒(méi)有考慮AFP[15]。本研究顯示患者TACE術(shù)前AFP水平與OS呈中等程度負(fù)相關(guān)(r=-0.519;P<0.001),與AFP水平低(即AFP<400 ng/mL)患者相比,AFP水平高(即AFP≥400 ng/mL)患者的OS更差(中位生存時(shí)間27.04個(gè)月vs18.64個(gè)月,P=0.001)。因此,本研究推薦TBS評(píng)分結(jié)合AFP評(píng)估在臨床實(shí)踐中可用于預(yù)測(cè)接受TACE的HCC患者的OS。

本研究的模型由基于影像學(xué)的TBS(截?cái)嘀?9.9)和AFP(截?cái)嘀?400 ng/mL)組成,其優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單;雖然Lima等[16]使用積分系統(tǒng)(TBS低/中/高=0/1/2;AFP低/高=0/1;Child-Pugh A級(jí)/B級(jí)=0/1)來(lái)制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也取得了不錯(cuò)的結(jié)果,計(jì)算過(guò)程卻較為復(fù)雜,而模型的簡(jiǎn)單性在臨床應(yīng)用中至關(guān)重要。例如,盡管已經(jīng)為HCC開(kāi)發(fā)了許多預(yù)后模型[17],但BCLC和AJCC分期系統(tǒng)是最受歡迎的,主要就是因?yàn)樗鼈兊暮?jiǎn)單性。

本研究具有一定局限性。首先,對(duì)于聯(lián)合模型的建立樣本量仍然較少。其次,本研究只對(duì)模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證,缺乏對(duì)預(yù)測(cè)和評(píng)估準(zhǔn)確性的外部驗(yàn)證。最后,TBS界值選取了最常用的中位數(shù),這種方法操作簡(jiǎn)單,而且容易被讀者理解和接受,而Yen等[18]使用X-tile生物信息學(xué)工具確定了TBS相對(duì)于OS的最佳臨界值,未來(lái)研究可以嘗試用X-tile等方法進(jìn)行界值的確定。

綜上所述,基于影像學(xué)的TBS評(píng)分結(jié)合AFP水平成功地對(duì)進(jìn)行TACE的BCLC-B期HCC患者的OS進(jìn)行了分層,這一組合在臨床上可用于接受TACE的BCLC-B期HCC患者的術(shù)前預(yù)后預(yù)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)效益比評(píng)估。