賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。

2023年10月27日，美國FDA網(wǎng)站顯示特瑞普利單抗已獲批上市，適應(yīng)證為：①特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的一線治療；②單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療。就此，特瑞普利單抗成為美國首個—也是唯一用于NPC治療的PD-1抑制劑類免疫治療藥物。

其實，特瑞普利單抗5年前便已在國內(nèi)上市，只是適應(yīng)證不同。2018年12月，特瑞普利單抗獲國家藥品管理局批準(zhǔn)上市，用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。特瑞普利單抗也是第一個國產(chǎn)的PD-1抑制劑類免疫治療藥物。

那么，這種5年前便已上市、用于黑色素瘤的藥物為什么突然會與鼻咽癌聯(lián)系到一起呢？今天，我們就簡單地了解一下。

一、鼻咽癌及治療現(xiàn)狀

鼻咽癌（NPC）是指原發(fā)于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性上皮腫瘤，在我國南方地區(qū)最常見。NPC約占惡性腫瘤的30%、頭頸部腫瘤的70%～80%；其中，男性的發(fā)病率約為女性的2～3倍。據(jù)統(tǒng)計，在美國，平均每10萬人約中有0.5～2人患病。

近年來，多學(xué)科診療模式在臨床上得到了日益廣泛的應(yīng)用：放療、手術(shù)、藥物治療等個體化綜合治療方案提高了NPC的治療效果和患者生存質(zhì)量。其中，靶向治療藥物（如西妥昔單抗、尼妥珠單抗等）聯(lián)合放/化療應(yīng)用于中晚期患者，使R/M NPC的中位平均5年生存率達到了20%。

免疫治療是目前腫瘤治療的熱點話題—不過，話題度雖足夠“熱”，但整體應(yīng)用效果仍缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)證明。而此次獲批的特瑞普利單抗聯(lián)合化療有望成為NPC一線治療新的標(biāo)準(zhǔn)療法，進一步改善R/M NPC的治療效果和患者的生存質(zhì)量。

二、特瑞普利單抗及適應(yīng)證、安全性

1.特瑞普利單抗

特瑞普利單抗屬于免疫治療藥物中的免疫檢查點抑制劑—PD-1抑制劑（免疫檢查點抑制劑目前共有三類，包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑）。PD-1全稱為程序性細(xì)胞死亡蛋白1，與其配體PD-L1本質(zhì)上都是蛋白質(zhì)。PD-1和PD-L1分別存在于人體免疫T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面，二者相互作用、識別，從而抑制T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視—可以這么理解：若PD-1和PD-L1成功“遇見”，腫瘤細(xì)胞就可以逃脫人體免疫系統(tǒng)的滅殺。而PD-1及其配體PD-L1的抑制劑可以通過分別與PD-1或PD-L1結(jié)合，使PD-1和PD-L1不能“遇見”，從而提高人體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的滅殺。

特瑞普利單抗是通過DNA重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞制得的一種人源化 IgG4單克隆抗體。用于NPC治療時，如果與化療聯(lián)合，需每3周固定給藥240 mg；單藥時，則按3 mg/kg給藥，每2周給藥1次。

2.適應(yīng)證

（1）在美國獲批的適應(yīng)證。

特瑞普利單抗此次在美國獲批主要基于POLARIS-02及JUPITER-02研究的結(jié)果。POLARIS-02研究是一項多中心、開放標(biāo)簽、Ⅱ期注冊的臨床研究。根據(jù)2021年1月發(fā)表的研究數(shù)據(jù)，在92例接受過至少二線系統(tǒng)化療失敗的R/M NPC患者中，特瑞普利單抗單藥治療的客觀緩解率（ORR）為23.9%，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）達到14.9個月，疾病控制率（DCR）為41.3%，中位總生存時間（mOS）為15.1個月。JUPITER-02研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的Ⅲ期注冊臨床研究。根據(jù)2021年9月發(fā)表的研究結(jié)果，對于未接受過系統(tǒng)性治療的R/M NPC患者，與安慰劑聯(lián)合化療組中位無進展生存期（PFS）8.2個月相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組PFS為21.4個月，延長了13.2個月，并且特瑞普利單抗聯(lián)合化療可降低48%的疾病進展或死亡風(fēng)險。2023年，JUPITER-02研究最終總生存分析公開數(shù)據(jù)顯示，截至2022年11月18日（中位生存隨訪36.0個月）：與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療R/M NPC可顯著延長患者OS（兩組中位OS分別為：未達到 v.s. 33.7個月），死亡風(fēng)險降低37%。特瑞普利單抗聯(lián)合化療組中位PFS顯著長于安慰劑聯(lián)合化療組，獨立評審委員會（BIRC）評估的兩組中位PFS分別為21.4個月和8.2個月，對比化療延長13.2個月，疾病進展或死亡風(fēng)險降低48%。

值得一提的是，特瑞普利單抗美國NPC適應(yīng)證的獲批，不僅意味著中國臨床研究已經(jīng)得到了美國FDA的認(rèn)可，而且POLARIS-02和JUPITER-02研究只納入了中國大陸、中國臺灣和新加坡患者的數(shù)據(jù)，并沒有美國、歐盟等其他區(qū)域患者的數(shù)據(jù)，這足以說明：對于國產(chǎn)新藥，只要符合未被滿足的臨床需求、試驗設(shè)計科學(xué)、數(shù)據(jù)質(zhì)量好且療效顯著等條件，同樣能夠順利通過美國FDA的審批。

（2）在中國獲批的適應(yīng)證。

特瑞普利單抗在中國的上市時間先于美國，且臨床應(yīng)用范圍更廣—除NPC的適應(yīng)證以外，基于單臂臨床試驗客觀緩解率的結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)適應(yīng)證還包括：既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療以及含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療；聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療；聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的不可手術(shù)切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

3.安全性

特瑞普利單抗的安全性總結(jié)來自3項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，共計711例患者，包括鼻咽癌（n=146）、食管癌（n=257）和非小細(xì)胞肺癌（n=308）。當(dāng)給藥劑量為240 mg、每3周1次時，聯(lián)合化療所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為80.6%，發(fā)生率高于20%的不良反應(yīng)為貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、惡心、食欲下降、乏力、嘔吐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、便秘、周圍神經(jīng)病變、皮疹、發(fā)熱和腹瀉。發(fā)生率≥2%的為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、感染性肺炎、淋巴細(xì)胞減少癥、低鈉血癥、低鉀血癥、高血壓、皮疹和乏力。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.9%。

近年來，中國創(chuàng)新藥和臨床試驗的質(zhì)量正在達到國際標(biāo)準(zhǔn)，逐步被國際認(rèn)可。當(dāng)前，除了特瑞普利單抗，國產(chǎn)PD-1/L1抑制劑還包括信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗等。截至2023年3月底，中國已有16個PD-1/L1抑制劑獲批上市，其中PD-1獲批上市10款（8款國產(chǎn)，2款進口），適應(yīng)證涵蓋了多種惡性腫瘤，大幅提升了晚期腫瘤患者的生存期。