馮楚涵,蘇文革

1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250013; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014

高血壓病以全身動(dòng)脈收縮壓和(或)舒張壓持續(xù)增高為主要臨床表現(xiàn),是最為常見的臨床疾病之一,能夠引起嚴(yán)重的心腦血管并發(fā)癥,常會(huì)導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官損害。既往研究表明,高血壓病所致心臟損害主要為心室擴(kuò)大及心肌肥厚[1],而近年來的研究發(fā)現(xiàn),心房重構(gòu)也屬于高血壓病心臟損害之一,且能引起房顫、卒中等疾病的發(fā)生。因此,高血壓病所致心房重構(gòu)的治療也將成為高血壓病心臟損害的研究重點(diǎn)。

中醫(yī)典籍無“高血壓病”“高血壓病心房重構(gòu)”等病名的詳細(xì)記載,根據(jù)部分癥狀可將其歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇。高血壓病的病理本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí),臟腑氣血虛損為其本,氣滯、血瘀、痰濁、水飲等為其標(biāo)。心房重構(gòu)病位在心,心主血脈,高血壓病日久會(huì)導(dǎo)致血脈中的氣血郁而不暢,影響血液運(yùn)行,導(dǎo)致血行不利,郁久致瘀,最終易成瘀血,而津血同源,瘀血也可以化生為痰濁、水飲,進(jìn)而導(dǎo)致痰飲、瘀血互結(jié)之勢(shì),痰瘀日久不化則容易蝕肌傷肉,導(dǎo)致左房重構(gòu)的發(fā)生。近年來,不少學(xué)者從“血瘀”“痰濁”“水飲”等病理性質(zhì)出發(fā),對(duì)高血壓病心房重構(gòu)的發(fā)生及治療進(jìn)行研究,充分發(fā)揮了中醫(yī)藥治療靈活性較高、不良反應(yīng)較小等優(yōu)勢(shì)。利水中藥可排出人體水濕之邪,其功效以滲泄水濕、通利水道為主。現(xiàn)就利水中藥及其提取物治療高血壓病心房重構(gòu)的研究進(jìn)行綜述,為高血壓病心房重構(gòu)的防治和研究提供一定依據(jù)和參考。

1 高血壓病致心房重構(gòu)的作用機(jī)制

高血壓病致心房重構(gòu)是一個(gè)復(fù)雜的過程,其中血壓的變化是不可忽視的因素之一,尤其是收縮壓的升高。然而,心房重構(gòu)的發(fā)生不僅僅與血壓有關(guān),除了這一主要因素外,還有其他因素參與其中,大致可分為以下幾個(gè)方面。

1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變血流動(dòng)力學(xué)改變主要包括心臟輸入、輸出量的改變,此二者又受周圍血管阻力和動(dòng)脈壓等因素的影響[2]。研究表明,高血壓病患者全身動(dòng)脈血壓長(zhǎng)期保持較高水平,導(dǎo)致外周阻力升高,左心室壓力負(fù)荷也隨之升高,進(jìn)一步引起收縮末期、舒張末期容量及左室殘余血量增加,最終導(dǎo)致左心室舒張末期壓力的升高,舒張功能下降[3]。在以上各種因素的作用下,為了保持正常和必要的心排血量,左心房將會(huì)代償性收縮,壓力負(fù)荷也會(huì)隨之增加,導(dǎo)致左心房做功的增加。此外,由于心房心肌纖維的特殊結(jié)構(gòu),如心房的心肌較薄、肌纖維細(xì)而短等,導(dǎo)致心肌纖維對(duì)壓力的變化更加敏感,易導(dǎo)致心房重構(gòu)的發(fā)生[4]。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angio-tensin-aldosterone System,RAAS)的作用RAAS主要由腎素(renin)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管緊張素原(angiotensinogen)和血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)等組成[5]。在高血壓病致心房重構(gòu)的過程中,RAAS 起到了重要作用。交感神經(jīng)的持續(xù)興奮導(dǎo)致RAAS過度激活,刺激腎素分泌,腎素代謝為血管緊張素原,并生成Ang Ⅰ。在ACE的作用下,Ang Ⅰ生成AngⅡ,AngⅡ與血管緊張素Ⅱ1型受體結(jié)合,發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),并且 AngⅡ能夠通過刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞釋放醛固酮 (aldosterone,ALD)發(fā)揮作用[3,5]。AngⅡ釋放增多,可通過與AT1相互作用刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)和成纖維細(xì)胞的增殖,最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化,引起心房重構(gòu)。同時(shí),AngⅡ具有促進(jìn)部分細(xì)胞因子表達(dá)及促炎、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用,這些同樣是導(dǎo)致心房重構(gòu)的因素之一[6]。此外,AngⅡ還可以刺激腎上腺皮質(zhì)釋放ALD,ALD可導(dǎo)致水鈉潴留、促炎、促進(jìn)氧化應(yīng)激、促纖維化介質(zhì)表達(dá)等。根據(jù)目前的研究,ALD可通過基因組和非基因組途徑激活鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR)及糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor,GR)從而促進(jìn)心肌纖維化。ALD及其復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)通路可直接導(dǎo)致慢性炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的代謝失調(diào),使ALD釋放增多,引起心肌纖維化的發(fā)生,并最終引起心房重構(gòu)[7]。

1.3 促纖維化因子的作用在引起心房重構(gòu)的因素中,部分促纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)也具有重要作用,包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)等。有證據(jù)指出,TGF-β1參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制及靶器官損害,高血壓病患者相較于正常血壓人群TGF-β水平明顯升高[8]。林憲如等[9]研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1水平與左房?jī)?nèi)徑呈明顯正相關(guān),說明TGF-β1在左房重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。TGF-β可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增長(zhǎng)及ECM(如膠原蛋白)的過度表達(dá)并抑制 ECM的降解,從而引起心肌纖維化的發(fā)生[10]。研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1可以通過TGF-β1受體1、2以及經(jīng)典的Smad信號(hào)通路選擇性地參與心房纖維化的形成,進(jìn)而引起左房重構(gòu)[11]。此外,研究表明,TGF-β1可作用于AngⅡ下游[12],而AngⅡ可以刺激TGF-β1 mRNA 和蛋白質(zhì)在心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞中的表達(dá)[13],促進(jìn)心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)。CTGF對(duì)心臟成纖維細(xì)胞的形成具有調(diào)節(jié)作用,可刺激成纖維細(xì)胞中細(xì)胞因子、趨化因子等的表達(dá),進(jìn)一步使其沉積,導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變,如心房重構(gòu)。

1.4 氧化應(yīng)激及炎性介質(zhì)的作用高血壓病導(dǎo)致的心房重構(gòu)不僅與神經(jīng)、體液等因素有關(guān),免疫系統(tǒng)也是其中的一個(gè)重要因素,被激活的免疫細(xì)胞在組織中遷移和積累,從而促進(jìn)炎癥、纖維化和靶器官損傷[14]。炎性介質(zhì)及氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素在這一過程中發(fā)揮了重要作用。臨床研究表明,原發(fā)性高血壓患者的離體全血樣本中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加,其中,與心房重構(gòu)有關(guān)的促炎細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-1 (interleukin-1,IL-1)等[15]。促炎細(xì)胞因子能夠調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的表型和功能,并抑制心肌細(xì)胞的收縮,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥的激活,促進(jìn)成纖維細(xì)胞基質(zhì)降解表型,最終導(dǎo)致心肌的損傷、重塑和纖維化[16]。生理上,活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)作為信號(hào)分子,可通過高度調(diào)節(jié)的氧化還原敏感信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響細(xì)胞功能,在高血壓病的發(fā)病過程中,氧化應(yīng)激促進(jìn)蛋白質(zhì)的翻譯后修飾(氧化和磷酸化)及異常信號(hào)傳導(dǎo),從而導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷。有研究證明,NO不僅可以抑制心肌細(xì)胞的凋亡,還可以抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成,降低細(xì)胞外膠原沉積,而ROS可以通過滅活NO等誘發(fā)或加重心肌纖維化的發(fā)生[17]。許多酶促系統(tǒng)可產(chǎn)生ROS,但NADPH氧化酶(reduced nicotinamideadenine dinucleotide phosphate oxidase,Nox)是心臟、血管、腎臟和免疫系統(tǒng)細(xì)胞的主要來源,Nox的表達(dá)和活性在高血壓中增加,是導(dǎo)致心血管疾病氧化應(yīng)激的主要系統(tǒng)[14]。氧化應(yīng)激反應(yīng)可通過誘導(dǎo)蛋白質(zhì)氧化及失調(diào)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而導(dǎo)致炎癥、增殖、凋亡和纖維化的發(fā)生,最終引起心房的重構(gòu)。

2 利水中藥的分類及其治療高血壓所致心房重構(gòu)的研究

利水中藥指能夠通利水道、滲利水濕的中藥,有利小便、增加尿量、排出體內(nèi)水濕之邪的作用[18],對(duì)“痰濁”“水飲”等病理因素引起的疾病具有一定的作用。根據(jù)《中藥學(xué)》第7版教材,利水中藥大致可以分為兩類,一類是利水滲濕類中藥,包括利水消腫藥、利尿通淋藥、利濕退黃藥;另一類是其他具有利水功效的中藥,如夏枯草、苦參等清熱藥,防己、青風(fēng)藤等祛風(fēng)濕藥,黃芪、白術(shù)等補(bǔ)虛藥,川牛膝、益母草等活血祛瘀藥,地龍、羅布麻等平肝熄風(fēng)藥,桑白皮、葶藶子等化痰止咳平喘藥。以上中藥均可以通過利尿、排鈉等作用減少細(xì)胞外液和血液的容量,保持體內(nèi)鈉和水負(fù)平衡,減少心臟血液輸出量,降低血壓[19],部分利水中藥可以擴(kuò)張周圍阻力血管,降低血壓,進(jìn)而改善心臟功能,減輕心臟負(fù)擔(dān)[20]。此外,部分利水中藥成分對(duì)心房重構(gòu)具有抑制作用,可以改善高血壓病所致心房重構(gòu)。

2.1 利水消腫藥對(duì)心房重構(gòu)的作用利水消腫藥即茯苓、澤瀉、玉米須、薏苡仁等以利水消腫為主要作用的中藥。其中,茯苓含有多種化學(xué)成分,主要有三萜類、多糖類兩種化合物[21-22]。茯苓酸是茯苓的重要三萜成分之一,袁園等[23]研究發(fā)現(xiàn),茯苓酸可能通過抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號(hào)通路的作用減輕AngⅡ誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞肥大和凋亡,提示茯苓酸可以抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。另有研究表明,茯苓酸可以抑制脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞炎癥以及心肌細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能是通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(Erk)1/2和p38通路,減弱炎性因子的表達(dá)水平,提示茯苓酸具有抗炎作用,并可抑制由炎癥造成的心房重構(gòu)[24]。茯苓素是茯苓中的另一種三萜類化合物,鄧剛民等[25]研究發(fā)現(xiàn),茯苓素和醛固酮及其拮抗劑具有相似結(jié)構(gòu),可以拮抗醛固酮活性,抑制醛固酮致心肌纖維化的作用。茯苓多糖是茯苓的一種多糖類化合物,具有抗炎、抗氧化的作用[26-27]。周維等[28]研究發(fā)現(xiàn),茯苓多糖具有抗纖維化作用,該作用與調(diào)節(jié)TGF β-Smad信號(hào)通路有關(guān)。

澤瀉、薏苡仁、豬苓抑制高血壓病心房重構(gòu)主要是通過對(duì)RAAS的抑制作用實(shí)現(xiàn)的[29]。有研究發(fā)現(xiàn),澤瀉醇A(1)、澤瀉醇B(19)等澤瀉三萜類化合物在體外具有抑制AngⅡ的作用[30]。25-O-methylalisol F(MAF)是從澤瀉中分離得到的一種新型四環(huán)三萜類化合物,廣泛用于抗高血壓、利尿和降低血脂等,Chen等[31]發(fā)現(xiàn)MAF可同時(shí)靶向多種RAS成分,是一種新型RAS抑制劑,并對(duì)RAS、TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin通路均具有一定的干預(yù)作用。部分研究發(fā)現(xiàn),薏苡仁具有降低血壓的作用,其水解生物活性寡肽已被證明是抗高血壓的有效成分,其中薏苡仁谷蛋白水解物可以在體外有效抑制ACE活性,影響RAAS[32-35]。李思明[36]通過研究豬苓對(duì)大鼠RAAS的影響發(fā)現(xiàn),豬苓給藥組大鼠血漿ALD、Ang Ⅱ水平顯著降低,ACE也有所降低,均與給藥次數(shù)相關(guān),且呈劑量依賴性,說明豬苓可能通過抑制ACE從而降低AngⅡ水平,同時(shí)降低ALD的水平。

玉米須及其提取物對(duì)高血壓病心房重構(gòu)的改善體現(xiàn)在多方面,紀(jì)麗蓮[37]發(fā)現(xiàn),玉米須除了具有利尿作用外,其水浸液和乙醇浸出液亦具有顯著的降壓效果。Li等[38]在玉米須中提取出了一種可降低大鼠血壓的ACE抑制性玉米須活性肽(corn silk bioactive peptides,CSBps)—CSBp5,發(fā)現(xiàn)玉米須的沸水提取物通過抑制ACE活性、減少AngⅡ的生成,進(jìn)而發(fā)揮對(duì)RAAS的抑制作用。梁衍鋒等[39]通過玉米須多糖對(duì)高鹽誘導(dǎo)的高血壓大鼠的干預(yù)研究發(fā)現(xiàn),玉米須多糖能有效抑制高血壓時(shí)活性氧合成酶的表達(dá),降低活性氧水平,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。另有研究指出,玉米須水提物和醇提物可以通過影響TGF-β1的分泌及表達(dá),在抗纖維化方面具有顯著療效,主要是通過阻斷Smad信號(hào)通路、抑制ECM的合成和沉積、減輕和控制纖維化發(fā)展實(shí)現(xiàn)的[40-41]。

2.2 利尿通淋藥對(duì)心房重構(gòu)的作用利尿通淋藥是包括車前子、萹蓄在內(nèi)的以利尿通淋為主要作用的中藥。車前子及其提取物可以通過抑制RAAS、氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑抑制心肌纖維化,改善心房重構(gòu)。蘭繼平等[42]研究發(fā)現(xiàn),車前子可調(diào)控RAAS,并顯著降低大鼠的腎素、ACE、AngⅡ和ALD水平。童仁超[43]研究表明,經(jīng)車前子總苷作用后,AngⅡ在心臟、腎臟等靶器官中的合成和表達(dá)明顯減少,可能是通過抑制ACE活性、抑制Ang Ⅰ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)的,提示車前子總苷可以減輕RAAS作用下的靶器官損害,如緩解心肌肥厚、抑制心肌纖維化、改善心房重構(gòu)等。張然等[44]研究指出,車前子多糖不僅可以有效提高NO水平,還可以顯著增強(qiáng)心臟及血清中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力。SOD是清除自由基的重要酶系統(tǒng),機(jī)體中SOD活性的升高可以減輕組織細(xì)胞過氧化損傷,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)心臟的影響。

給予貓、兔、狗靜脈注射萹蓄的浸劑、煎劑或乙醇提取液,均有降壓作用[45]。Hsu等[46]研究發(fā)現(xiàn),萹蓄提取物具有明顯的抗氧化性,對(duì)羥基自由基、超氧化物陰離子自由基等具有較好的抑制作用。

2.3 利濕退黃藥對(duì)心房重構(gòu)的作用利濕退黃藥即虎杖、茵陳等以利濕退黃為主要作用的中藥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),虎杖中的某些活性成分具有降壓、抗氧化、抗炎、保護(hù)心肌等作用[47]?；⒄溶帐腔⒄鹊闹饕行С煞?也被稱為白藜蘆醇苷[48]。曾婉君等[49]研究發(fā)現(xiàn),高劑量虎杖苷可以顯著對(duì)抗高鹽誘導(dǎo)的SD大鼠血壓升高,并有效抑制SOD活性的下降,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。武容等[50]研究表明,虎杖苷可以抑制RAAS的作用,對(duì)抗心肌細(xì)胞肥大及成纖維細(xì)胞增殖,緩解心肌肥厚和心肌纖維化。Zhang等[51]研究表明,虎杖苷可以抑制AngⅡ誘導(dǎo)的ROS水平的升高以及NADPH氧化酶的活性增強(qiáng),減弱AngⅡ誘導(dǎo)的TGF-β1的表達(dá),抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥大及心肌纖維化,減輕心房重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn),茵陳可降低 AngⅡ水平,并抑制其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng),改善高血壓病心房重構(gòu)。Cho等[52]研究發(fā)現(xiàn),濱蒿水提物能有效降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓,其機(jī)制為抑制ACE活性,降低AngⅡ含量。進(jìn)一步研究認(rèn)為,喂食濱蒿水提物大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯降低,說明濱蒿水提物具有抗氧化性。另有研究表明,從茵陳蒿中提取出的濱蒿內(nèi)酯可以抑制Ang Ⅱ影響下的TGF-β1/Smad信號(hào)的激活,抑制ECM蛋白的表達(dá)及心肌成纖維細(xì)胞的增殖,影響心肌纖維化的發(fā)生和進(jìn)展,緩解和改善心房重構(gòu)[53]。

2.4 其他利水中藥對(duì)心房重構(gòu)的作用苦參、夏枯草、鴨跖草、魚腥草、半邊蓮等清熱藥均具有利尿作用。氧化苦參堿及苦參堿都是從苦參中提取出的生物堿,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),氧化苦參堿不僅可降低血壓,還能緩解左室舒張末期壓力,進(jìn)而改善心臟重構(gòu)[54-55]。沈祥春等[56]研究表明,氧化苦參堿可以抑制TGF-β/Smads信號(hào)通路,進(jìn)而減輕促纖維化作用,導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。朱新業(yè)等[57]發(fā)現(xiàn),苦參堿可能也是通過抑制TGF-β的過度表達(dá)發(fā)揮抗心肌纖維化作用,緩解心房重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn),夏枯草煎劑可以有效降低血壓,而夏枯草水提物可以抑制 TGF-β/Smads信號(hào)通路作用,并顯著降低ROS水平[58-59]。梁健欽等[60]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),夏枯草乙醇提取物對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠具有顯著的降壓作用,研究結(jié)果顯示,經(jīng)夏枯草治療后,大鼠血清AngⅡ含量降低,NO水平提高,說明夏枯草乙醇提取物可以抑制RAAS的作用及氧化應(yīng)激反應(yīng)。鴨跖草及魚腥草均具有調(diào)節(jié)RAAS、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用,鴨跖草總黃酮具有顯著的降壓效果,可以降低AngⅡ水平,調(diào)節(jié) RAAS[61]。雷蓉等[62]研究指出,鴨跖草提取物可以通過調(diào)控Nox4顯著提高SOD水平,發(fā)揮抗氧化作用,并抑制炎性因子IL-1、IL-6等的表達(dá),減輕由氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性因子作用造成的心肌損傷和重塑。陳長(zhǎng)勛等[63]發(fā)現(xiàn),魚腥草水煎液可以有效降低大鼠血壓及血清ALD、心肌組織AngⅡ含量,改善心肌纖維化。研究表明,腥草素、魚腥草多糖及魚腥草揮發(fā)油等魚腥草中的提取物均有抑制心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用,其中魚腥草素可以提高心肌成纖維細(xì)胞NO水平及SOD的活力,魚腥草多糖及魚腥草揮發(fā)油均可顯著降低心肌中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量,具有清除自由基并對(duì)抗其生成的作用[64-66]。半邊蓮改善高血壓病心房重構(gòu)主要是通過其抗炎作用實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn),半邊蓮具有利尿降壓的作用,其提取物可以干預(yù)心肌細(xì)胞中IL-6等炎性因子的表達(dá),緩解炎性因子所致心肌損傷,抑制心肌纖維化及心房、心室重構(gòu)的進(jìn)展[67-68]。

具有利水作用的祛風(fēng)濕藥中藥有防己、青風(fēng)藤等。粉防己堿是防己的主要活性成分之一,具有降壓作用,以劑量依賴性方式抑制膠原蛋白合成和基因表達(dá),通過抑制TGF-β-Smads信號(hào)通路減弱ECM的重塑,逆轉(zhuǎn)人心肌成纖維細(xì)胞的活化和心肌纖維化,改善由高血壓引起的心房重構(gòu)[69-70]。青風(fēng)藤生物堿是從青風(fēng)藤中提取出的活性成分之一,研究發(fā)現(xiàn),青風(fēng)藤中的生物堿具有良好的降壓作用,其中,青風(fēng)藤總堿對(duì)正常大鼠、犬、麻醉貓等均具有降壓作用,而青風(fēng)藤堿可以通過調(diào)節(jié)Nrf2/ARE信號(hào)通路降低ROS水平,緩解氧化應(yīng)激反應(yīng),改善心肌細(xì)胞肥大所致心臟重構(gòu)[71-73]。

在補(bǔ)虛類中藥中,黃芪、白術(shù)等具有利水作用。黃芪三萜皂苷是從黃芪中提取出的重要活性成分之一,壽鴻飛等[74]研究發(fā)現(xiàn),黃芪三萜皂苷具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用,并通過抑制AngⅡ誘導(dǎo)的Wnt信號(hào)激活,抑制成纖維細(xì)胞活化和心肌細(xì)胞肥大,進(jìn)而改善心房重構(gòu)。除此之外,黃芪皂苷甲也是從黃芪中提取出的標(biāo)志性活性成分之一,石海蓮等[75]研究發(fā)現(xiàn),黃芪皂苷甲可以抑制 RAAS的過度激活,通過下調(diào)ACE的基因表達(dá),抑制AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化,減少AngⅡ的生成,同時(shí)對(duì)AngⅡ受體(血管緊張素Ⅱ1型受體)具有拮抗作用,使黃芪皂苷甲具有抑制心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化的作用。半夏白術(shù)天麻湯、澤瀉湯等中藥復(fù)方均具有良好的降壓效果。Cui等[76]研究發(fā)現(xiàn),白術(shù)水煎液可以抑制RAAS,緩解氧化應(yīng)激反應(yīng),降低心肌中AngⅡ、ALD水平,抑制心肌纖維化及心肌肥大,改善心房及心室重構(gòu)。

在活血化瘀藥中,川牛膝、益母草等具有利水作用。研究發(fā)現(xiàn),川牛膝具有良好的降壓效果,其乙醇提取物除了具有降壓效果外,還可以通過降低ACE活性、抑制AngⅡ從而緩解心肌肥大及心肌纖維化對(duì)高血壓病心室及心房重構(gòu)的影響[77-80]。川牛膝水提物也能夠以劑量依賴的方式有效緩解心肌肥厚和改善心肌重塑。而益母草水煎液也具有一定的降壓效果[81],章忱等[82]研究發(fā)現(xiàn),益母草水提物可以通過改善膠原蛋白的表達(dá),抑制心肌重構(gòu)。而Wang等[83]研究發(fā)現(xiàn),益母草中的益母草堿可以抑制AngⅡ刺激下小鼠心臟成纖維細(xì)胞的增殖、遷移及膠原合成,降低TGF-β水平,改善心房重構(gòu)。

具有利水作用的平肝熄風(fēng)類中藥有地龍、羅布麻等。研究顯示,地龍低溫水浸液對(duì)正常家兔、大鼠等均具有明顯的降壓作用[84]。馮敏超等[85]研究發(fā)現(xiàn),地龍耐熱蛋白能有效抑制RAAS,抑制ACE的活性,顯著降低心肌AngⅡ含量,抑制心肌重塑的發(fā)生。付劍江等[86]發(fā)現(xiàn),羅布麻葉提取物具有明顯的降壓作用,而孫波等[87]研究顯示,羅布麻葉提取物可以抑制TGF-β的過度表達(dá),抑制ECM的合成及分泌,減緩AngⅡ誘導(dǎo)的心肌纖維化的發(fā)展。

在化痰止咳平喘藥中,桑白皮、葶藶子等均具有利水作用。鄭曉珂等[88]通過研究桑白皮有效部位對(duì)心衰大鼠心功能的影響發(fā)現(xiàn),桑白皮水煎液可以抑制RAAS,減輕心臟負(fù)荷,降低AngⅡ水平,減少炎癥因子對(duì)心肌的損害,抑制心房重構(gòu)。從葶藶子中提取出的苯乙酰胺具有促進(jìn)尿液排泄、降低血壓的功效,其機(jī)制是抑制RAAS的過度激活,從而抑制MAPK信號(hào)通路,減少炎性因子的釋放[89]。此外,郭娟等[90]研究指出,葶藶子水提液可以有效降低血漿ALD、心肌組織AngⅡ水平,抑制RAAS的過度激活和心肌纖維化,進(jìn)而防治心房重構(gòu)。

3 討論

左心房重構(gòu)是高血壓病所致心臟損害的主要表現(xiàn)之一,研究發(fā)現(xiàn),中藥及其提取物中的某些活性成分可以通過多種途徑抑制心房重構(gòu)的作用因素及發(fā)生機(jī)制,在治療心房重構(gòu)方面展示出了巨大的潛力。部分利水中藥除了通過利尿作用降低血壓、減輕心臟負(fù)荷外,其提取物還可以通過調(diào)節(jié)RAAS、抑制促纖維化因子作用、抗氧化、抗炎等改善心房重構(gòu),且與西藥相比,具有不良反應(yīng)相對(duì)較小、較為安全的優(yōu)勢(shì)。但目前對(duì)部分利水中藥及其提取物的研究較少,且存在如下不足:首先,理論方面,利水中藥治療高血壓病心房重構(gòu)的研究多為動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn),缺乏中醫(yī)辨證施治研究,有待加強(qiáng)中醫(yī)思想及理論的指導(dǎo);其次,從藥理學(xué)角度而言,部分利水中藥的藥理學(xué)研究較少,藥理作用及機(jī)制研究不夠完善,除了藥效動(dòng)力學(xué)外,也應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)、藥物毒理學(xué)等的研究,保證藥物的安全有效;最后,從臨床角度看,利水中藥及其提取物對(duì)高血壓病致心房重構(gòu)的治療尚缺乏有力的臨床證據(jù)支持,未來還需進(jìn)一步加強(qiáng)臨床試驗(yàn)研究?？傊?利水中藥對(duì)于高血壓病致心房重構(gòu)的治療已經(jīng)取得了部分成果,顯示出了巨大的潛力,但尚處于初級(jí)階段,需要更進(jìn)一步的探索。