沈玲珊 嚴(yán) 燦
(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州,510405; 2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究中心,廣州,510006)
以“腎藏精”“精舍志”理論為指導(dǎo),采用補(bǔ)腎治法方藥防治精神疾病是一個(gè)較新的領(lǐng)域,本文從理論基礎(chǔ)、基礎(chǔ)和臨床研究等方面對(duì)補(bǔ)腎治法方藥防治精神疾病的作用機(jī)制和應(yīng)用前景進(jìn)行探討,以期為提高精神疾病的臨床綜合防治水平提供思路和借鑒。
中醫(yī)認(rèn)為,腎與情志活動(dòng)關(guān)系密切?!饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》云:“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也?!薄饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·本神》曰“故生之來(lái)謂之精,兩精相搏謂之神”“腎藏精,精舍志”。腎中精氣具有“安神定志”的功能:1)《醫(yī)方集解》曰:“人之精神與志皆藏于腎,腎精不足則志氣衰……”《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·陰陽(yáng)印象大論篇》曰:“腎在志為恐?!蹦I精充沛,則臟腑功能正常,精神內(nèi)守,志和無(wú)恐,表現(xiàn)為精神健旺,情緒穩(wěn)定,恐懼有度;腎精不足,則臟腑失調(diào),精虧神少,志亂恐生,表現(xiàn)出易驚恐,或意志消沉,情感淡漠。2)《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·生氣通天論篇》曰:“陰平陽(yáng)秘,精神乃治?!币阅I中精氣為基礎(chǔ)的腎陰腎陽(yáng),亦稱為元陰元陽(yáng),是一身陰陽(yáng)的根本,充養(yǎng)一身陰液與陽(yáng)氣,調(diào)節(jié)臟腑功能及新陳代謝。腎藏精起亟,調(diào)控人體面對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化的應(yīng)激、應(yīng)變能力。因此,腎對(duì)機(jī)體陰陽(yáng)平衡的調(diào)控是機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的根本保障。3)《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·海論》曰:“腦為髓之海?!本哂兄髟咨顒?dòng)、主持感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和主司精神活動(dòng)的功能。《中國(guó)醫(yī)藥匯?!ふ撃X以腎為本》曰:“腦為髓海,……腦髓之充實(shí),皆由脊髓上輸所致……腦為髓之總匯,……故腦性最靈,善能記性,人之靈固莫靈于腦矣,然其靈根實(shí)起于腎?!蹦I中所藏之精為腦髓化生的物質(zhì)基礎(chǔ),因此,腦髓之充盈和精神活動(dòng)功能之健旺與腎精關(guān)系尤為密切。腎精充足,“髓海有余,則輕勁多力,自過(guò)其度”;腎精不足,髓海失養(yǎng),則神機(jī)失用、神無(wú)所歸,出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、易激惹或精神萎靡等一系列精神情志的異常表現(xiàn),引起精神分裂癥、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁癥等精神疾病的發(fā)生。
此外,《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·宣明五氣論篇》曰:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志,是謂五臟所藏?!薄饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·陰陽(yáng)印象大論篇》曰:“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐。”雖然《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·靈蘭秘典論篇》曰“心者,君主之官也,神明出焉”,但是精神意識(shí)活動(dòng)的堅(jiān)定與神明功能的維持,必須依賴于充盛的精氣?!饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·上古天真論篇》曰:“腎者主水,受五臟六腑之精而藏之……”可見(jiàn)全身之精為腎所藏、為腎所主,腎中精氣亦被稱為“臟腑之精”,對(duì)其他臟腑都具有充養(yǎng)的作用。心腎相交,陰陽(yáng)水火既濟(jì),精神互用。若水火升降失常,可導(dǎo)致失眠多夢(mèng)、煩躁焦慮;若心腎陽(yáng)虛則又可致神失溫養(yǎng),萎靡不振。腎脾兩臟為先后天關(guān)系,腎精可提供活力資助,而脾胃運(yùn)化能不斷培育充養(yǎng)腎精,若脾腎陽(yáng)虛則可使人精神不振,淡漠抑郁、神思不定。肝腎精血同源,肝之疏泄與腎之封藏相反相成,肝腎陰陽(yáng)互滋互制,可使情志調(diào)達(dá)舒暢,喜怒哀樂(lè)發(fā)而皆中節(jié)。肺腎母子相生,陰陽(yáng)互資,若肺腎陰虛不得相互滋助,則肺主治節(jié)的功能受到影響,氣機(jī)失宣降,導(dǎo)致情志不暢、虛煩躁郁。故腎藏精以調(diào)節(jié)五臟藏神,為人體神志活動(dòng)產(chǎn)生之根本,與其余四臟協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)體的情志活動(dòng)。
精神疾病屬于中醫(yī)情志病范疇,臨床研究發(fā)現(xiàn),腎精不足是老年抑郁癥的主要發(fā)病機(jī)制[1]。心腎不交和心腎陰虛證是混合性焦慮抑郁障礙的常見(jiàn)證候類(lèi)型[2-3]。脾腎陽(yáng)虛證是閾下焦慮抑郁和精神分裂癥的常見(jiàn)的證候類(lèi)型之一[4-5]。由此可見(jiàn),腎虛是多種精神疾病中具有共性的中醫(yī)病機(jī)和臨床常見(jiàn)證候之一,從“腎藏精,精舍志”論治精神疾病具有堅(jiān)實(shí)的理論和臨床基礎(chǔ)。
2.1 作用腦區(qū) 已有研究表明,補(bǔ)腎治法方藥防治精神疾病所作用的精神心理調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)包括有下丘腦、海馬、杏仁核等[6-7]。右歸丸可抑制慢性不可預(yù)知應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬腦區(qū)自噬功能異常,下調(diào)海馬腦區(qū)自噬活性[8]。
2.2 改善行為學(xué) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),金匱腎氣丸可有效提高創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Posttraumatic Stress Disorder,PTSD)孕鼠子代翻身能力、曠場(chǎng)試驗(yàn)得分和糖水偏嗜度,降低亮盒排便測(cè)試陽(yáng)性率,提高子鼠在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中進(jìn)入開(kāi)臂時(shí)間百分比和開(kāi)臂停留時(shí)間百分比[9-11]。此外,金匱腎氣丸聯(lián)合情志護(hù)理治療PTSD孕鼠胎損,能有效提高曠場(chǎng)試驗(yàn)得分、糖水消耗百分比和翻身能力,改善張耳睜眼情況,糾正母鼠PTSD所致子代發(fā)育遲緩[12]。龜鹿二仙膠能有效降低自然衰老與“房事不節(jié)”2種腎虛大鼠在恐懼試驗(yàn)中僵住時(shí)間百分比,抑制恐懼記憶的形成[13];能明顯改善PTSD大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、拒俘反應(yīng)實(shí)驗(yàn)和Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)的行為學(xué)指標(biāo)[14]。另有研究發(fā)現(xiàn),帕金森病伴發(fā)抑郁模型大鼠懸尾靜止時(shí)間、強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間升高,糖水偏愛(ài)率下降,而補(bǔ)腎活血飲(山萸肉、石菖蒲、何首烏、肉蓯蓉、當(dāng)歸等)能有效糾正上述異常改變,改善大鼠抑郁樣行為[15]。運(yùn)用補(bǔ)腎壯陽(yáng)膠囊(附子、巴戟天、淫羊藿、仙茅、肉桂、熟地黃、龜甲等13味中藥)口服給藥處理精神分裂癥模型大鼠,可縮短大鼠在Morris水迷宮中逃避潛伏期、增加穿越平臺(tái)區(qū)域次數(shù)和在目標(biāo)象限停留時(shí)間,改善精神分裂癥大鼠的長(zhǎng)時(shí)程記憶功能[16]。
2.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎方藥對(duì)下丘腦-垂體-靶腺(腎上腺、性腺)軸具有調(diào)控作用[6]。有學(xué)者采用單一延長(zhǎng)應(yīng)激(Single Prolonged Stress,SPS)法建立PTSD大鼠模型[14,17],發(fā)現(xiàn)龜鹿二仙膠能有效抑制SPS所致下丘腦-垂體-腎上腺軸負(fù)反饋功能增強(qiáng),其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)海馬和杏仁核中糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid Receptor,GR)、鹽皮質(zhì)激素受體和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子Ⅰ型受體的表達(dá)有關(guān)。通過(guò)天敵應(yīng)激建立焦慮小鼠模型,發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可通過(guò)下調(diào)海馬GR表達(dá)起抗焦慮作用[18]。研究發(fā)現(xiàn),PTSD孕鼠子代血清皮質(zhì)酮升高,而金匱腎氣丸可糾正此異常改變,減少對(duì)子代神經(jīng)內(nèi)分泌損害及對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的影響[9]。此外,金匱腎氣丸還可通過(guò)降低“恐傷腎”應(yīng)激模型小鼠血清和腎上腺組織醛固酮水平,發(fā)揮抗心理應(yīng)激損傷的作用[6]。溫補(bǔ)腎陽(yáng)方(肉桂∶巴戟天=1∶3)能夠有效提高PTSD大鼠血漿17-羥皮質(zhì)類(lèi)固醇和環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)水平[18]。二仙湯可通過(guò)上調(diào)海馬GR含量,改善母嬰分離/社會(huì)擊敗應(yīng)激引起的抑郁癥小鼠的焦慮抑郁樣行為[20]。實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn),左歸丸可明顯增加去卵巢驚恐模型大鼠海馬雌激素受體(Estrogen Receptor β,ERβ)平均光密度,揭示其可能通過(guò)增強(qiáng)海馬ERβ表達(dá)、增強(qiáng)海馬情感調(diào)節(jié)功能,從而調(diào)節(jié)去卵巢大鼠的驚恐反應(yīng)[21]。
此外,滋補(bǔ)腎精方[6](金櫻子、鎖陽(yáng)、淫羊藿、巴戟天、熟地黃、山茱萸等)對(duì)“恐傷腎”雌性小鼠的內(nèi)分泌系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用,能明顯升高血清雌二醇(Estradiol,E2)、促卵泡素(Follicle-stimulating Hormone,FSH)和黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)水平。
2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放 研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血飲可上調(diào)帕金森伴發(fā)抑郁模型大鼠腦組織5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)水平[15]。龜鹿二仙膠能上調(diào)PTSD大鼠海馬5-HT1A受體表達(dá)和降低5-HT2A受體表達(dá)[14]。金匱腎氣丸通過(guò)調(diào)節(jié)血清多巴胺(Dopamine,DA)和5-HT水平,改善PTSD孕鼠“胎損”子鼠生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和行為異常[10-11]。六味地黃丸能提高天敵應(yīng)激所致焦慮小鼠的血清γ-氨基丁酸水平,具有明顯抗焦慮作用[18]。
2.5 促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放 “補(bǔ)腎填髓”的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)涉及激活內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[6]。研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎壯陽(yáng)膠囊能促進(jìn)精神分裂癥大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表達(dá),上調(diào)cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(Response Element Binding Proteins,CREB)磷酸化,通過(guò)激活BDNF/CREB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改善精神分裂癥大鼠的長(zhǎng)時(shí)程記憶[16]。金匱腎氣丸可提高“貓嚇鼠”腎虛模型大鼠海馬BDNF含量[7],臨床上聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療PTSD,則可升高患者血漿BDNF含量[22]。
2.6 調(diào)節(jié)有關(guān)信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn),母代大鼠PTSD造??芍?0日齡子鼠112條基因差異化表達(dá),而金匱腎氣丸可恢復(fù)其中53條差異表達(dá)基因,主要涉及絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路和胞吞通路,從而防治孕鼠PTSD胎損[23]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示,龜鹿二仙膠抗PTSD與抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)突觸可塑性和促進(jìn)恐懼記憶消退有關(guān),涉及通路有PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路[24]、LTP信號(hào)通路以及部分神經(jīng)突觸通路等。溫補(bǔ)腎陽(yáng)中藥肉桂與巴戟天(1∶3)可上調(diào)抑郁模癥大鼠海馬AC-cAMP-PKA信號(hào)通路,提高腺苷酸環(huán)化酶、cAMP水平,改善腦組織細(xì)胞狀態(tài),發(fā)揮抗抑郁作用[25]。此外,二仙湯通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路、ERBB信號(hào)通路、腫瘤壞死因子信號(hào)通路、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路等協(xié)同抗抑郁[26]。
2.7 其他 左歸丸可通過(guò)上調(diào)海馬磷酸化鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ和CREB表達(dá),改善抑郁癥大鼠的抑郁樣行為[27]。神經(jīng)肽Y是一種在杏仁核內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)的內(nèi)源性抗焦慮肽,研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血飲能夠促進(jìn)帕金森病伴發(fā)抑郁模型大鼠血清及大腦組織神經(jīng)肽Y釋放,改善其抑郁樣行為[15]。滋補(bǔ)腎精方可增強(qiáng)恐傷孕鼠及其子代紅細(xì)胞免疫功能[6]。
近年來(lái),補(bǔ)腎治法方藥或聯(lián)合西藥和行為療法等在防治精神疾病中得到較為廣泛的應(yīng)用,并取得良好的臨床療效。
臨床研究表明,金匱腎氣丸聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療腎虛肝郁型抑郁癥,能有效降低漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評(píng)分和中醫(yī)證候積分,升高血清5-HT和NE水平(P<0.05),有效率達(dá)94.87%[28]。加味二仙湯聯(lián)合鹽酸舍曲林加心理疏導(dǎo)治療女性更年期抑郁癥療效確切,可明顯降低患者HAMD-17評(píng)分(P<0.01),升高腦內(nèi)5-HT、NE和DA水平(P<0.05)[29]。羅小群等[30]觀察金匱腎氣湯聯(lián)合齊拉西酮治療躁狂抑郁性精神病患者的臨床療效,結(jié)果顯示治療后患者躁狂量表評(píng)分下降,健康狀況量表評(píng)分上升,總有效率達(dá)89.23%。金匱腎氣丸聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療PTSD取得良好療效,患者HAMD評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評(píng)分和PTSD檢查表評(píng)分均下降,血漿皮質(zhì)醇和BDNF水平升高(P<0.05)[22]。此外,與單純使用西藥鹽酸舍曲林比較,金匱腎氣丸加減方聯(lián)合鹽酸舍曲林對(duì)于腎陽(yáng)虧虛型老年卒中后抑郁的臨床療效更佳,在進(jìn)一步改善抑郁癥狀、增強(qiáng)療效的同時(shí),還減輕舍曲林所致不良反應(yīng),體現(xiàn)補(bǔ)腎方藥治療情志病的優(yōu)勢(shì)[31]。運(yùn)用常規(guī)治療方法聯(lián)合六味地黃丸加味治療入暮虛煩證精神障礙,觀察組療效顯著,有效率為88.9%(P<0.05)[32]。另有研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎益智活血湯聯(lián)合阿立哌唑可降低精神分裂癥老年患者陽(yáng)性與陰性精神癥狀評(píng)定量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)評(píng)分,血清腦損傷標(biāo)志物(神經(jīng)元烯醇化酶、膠質(zhì)纖維酸性蛋白和血清同型半胱氨酸)水平下降(P<0.05),療效顯著且安全性較高[33]。補(bǔ)腎健脾湯聯(lián)合阿立哌唑能有效降低脾腎兩虛證精神分裂癥患者PANSS評(píng)分,提高精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)評(píng)分,其臨床療效顯著,有效率(93.0%)明顯高于單純使用西藥(82.0%)(P<0.05)[34]。參茸健腦膠囊聯(lián)合針推及語(yǔ)言、行為訓(xùn)練治療腎精虧虛型自閉癥患兒,能有效改善其語(yǔ)言行為功能,降低其自閉癥行為量表評(píng)分[35]。逍遙二仙湯加減可有效減輕腎虛肝郁型圍絕經(jīng)期綜合征患者的情緒障礙及相關(guān)癥狀,觀察組患者HAMA、HAMD-17評(píng)分均低于對(duì)照組,而NE、DA、5-HT、E2和BDNF水平均升高(P<0.01)[36]。
在基礎(chǔ)研究中,多數(shù)學(xué)者致力于從行為學(xué)以及細(xì)胞分子層面探討補(bǔ)腎治法方藥防治精神疾病的神經(jīng)精神藥理學(xué)機(jī)制,但由于缺乏病證結(jié)合的動(dòng)物模型,因而中醫(yī)研究的特色不夠顯著,也不能更為全面準(zhǔn)確和深入地揭示補(bǔ)腎治法方藥的藥效機(jī)制。在臨床研究方面,總體研究方法質(zhì)量不高,缺乏循證醫(yī)學(xué)理念,因而研究結(jié)果的客觀性和科學(xué)性都存在一定缺陷。
在已有的精神疾病動(dòng)物模型基礎(chǔ)上,構(gòu)建合理的病證結(jié)合動(dòng)物模型。在精神疾病研究中,采用激素類(lèi)藥物(如氫化可的松、地塞米松、甲基硫氧嘧啶、丙酸睪酮等)、造成腎功能損害的藥物(如腺嘌呤、卡那霉素等)、DNA合成抑制劑(如羥基脲等)以及采用全部或部分切除內(nèi)分泌組織(主要是腎上腺,甲狀腺,睪丸和卵巢等)制作腎虛證動(dòng)物模型的方法是不適宜的。精神疾病的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)關(guān)系密切,如果造模過(guò)程中再采用對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有直接影響的藥物或手段,勢(shì)必會(huì)影響到最終病理和藥理機(jī)制的準(zhǔn)確闡釋[37]。而一些病因造模方法,如驚恐(如貓嚇鼠等)、勞倦過(guò)度或房勞、先天不足(子代)、自然衰老等建立的腎虛模型則更適合于精神疾病的病證結(jié)合研究[37]。
采用多學(xué)科多手段聯(lián)合,運(yùn)用光遺傳學(xué)、基于工具病毒的神經(jīng)環(huán)路示蹤、表觀遺傳學(xué)、藥物基因組學(xué)、多個(gè)單細(xì)胞組學(xué)等理論、技術(shù)和方法深入揭示補(bǔ)腎治法方藥防治精神疾病的作用機(jī)制,包括效應(yīng)的作用靶點(diǎn)、通路和環(huán)節(jié)等,從而為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究提供科學(xué)依據(jù)。
著力開(kāi)展循證醫(yī)學(xué)研究。盡管一些臨床觀察發(fā)現(xiàn),中西藥聯(lián)用防治精神疾病具有更顯著的療效,但研究結(jié)果的客觀性和嚴(yán)謹(jǐn)性都存在缺陷。因此,客觀準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)補(bǔ)腎治法方藥防治精神疾病的療效,就必須開(kāi)展多中心、大樣本、嚴(yán)格隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。此外,應(yīng)充分發(fā)揮醫(yī)學(xué)科學(xué)、生命科學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科特點(diǎn)以及學(xué)科交叉的優(yōu)勢(shì),引入連接組、功能組等系統(tǒng)化研究理念,結(jié)合精神疾病的臨床特點(diǎn),對(duì)補(bǔ)腎治法方藥發(fā)揮療效的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制從結(jié)構(gòu)和功能兩方面進(jìn)行定量化描述。值得注意的是,對(duì)精神疾病的中醫(yī)和/或中西醫(yī)結(jié)合治療,其療效判定不能僅僅局限于固有癥狀改善的標(biāo)準(zhǔn),更要著眼于起效快慢、安全性、患者接受度和依從性等方面。
2019年發(fā)表的中國(guó)首次全國(guó)性精神障礙流行病學(xué)調(diào)查第一批主要結(jié)果顯示:我國(guó)成人任何一種精神障礙(不含老年期癡呆)終生患病率為16.57%;構(gòu)成精神障礙的5類(lèi)主要疾病中最高的為焦慮障礙(4.98%),其余依次為心境障礙(4.06%)、乙醇藥物使用障礙(1.94%)、精神分裂癥及其他精神病性障礙(0.61%)[38]。因此,在我國(guó)防治精神疾病的任務(wù)還是非常艱巨的。
總之,精神疾病屬于中醫(yī)“情志病”的范疇,目前已有的研究顯示,補(bǔ)腎治法方藥防治精神疾病具有良好的應(yīng)用前景。以“腎藏精”“精舍志”理論為指導(dǎo)防治精神疾病是一個(gè)較新的領(lǐng)域,我們相信隨著臨床循證醫(yī)學(xué)的廣泛開(kāi)展以及基礎(chǔ)研究的不斷深入,中醫(yī)治法方藥的運(yùn)用對(duì)高質(zhì)量地提升精神疾病的臨床綜合防治水平具有重要意義。
利益沖突聲明:無(wú)。