孫璐健，張延召，劉小娜，鄭紅

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355）

中醫(yī)以“天人相應(yīng)”的整體觀念為基礎(chǔ)，在長期的觀察與實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)時(shí)間的周期性變化影響人體生命活動(dòng)，從而提出了“因時(shí)制宜”治則治法。西醫(yī)在20 世紀(jì)70 年代亦提出了時(shí)間醫(yī)學(xué)的概念，其主要研究疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后在一定程度上與時(shí)間節(jié)律的關(guān)系[1]。文章基于近年來糖尿病與時(shí)間節(jié)律的相關(guān)研究進(jìn)展，探討糖尿病的時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)，以期為臨床提供新的思路。

1 時(shí)間節(jié)律對(duì)人體的重要性

中醫(yī)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出“人與天地相參，與日月相應(yīng)”思想，認(rèn)為人與自然是一個(gè)有機(jī)的整體，自然界日月星辰運(yùn)動(dòng)形成的年、四時(shí)、晝夜等時(shí)間的周期性變化對(duì)認(rèn)識(shí)人的生理、病理和疾病的診斷、防治等方面具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

年節(jié)律是地球圍繞太陽的周期性運(yùn)動(dòng)規(guī)律，通過日地相對(duì)位置變動(dòng)導(dǎo)致天、地運(yùn)行規(guī)律的變化和每年運(yùn)氣的差異[2]。中醫(yī)以五運(yùn)六氣理論為指導(dǎo)，通過天干地支相配紀(jì)年，用木火土金水通五運(yùn)，三陰三陽通六氣的方法，以說明時(shí)間的周期性變化對(duì)氣候、物候以及人的健康的影響，如《素問·氣交變大論》中：“歲木太過，風(fēng)氣流行，脾土受邪。民病飧泄，食減，體重，煩冤，腸鳴腹支滿，上應(yīng)歲星。甚則忽忽善怒，眩冒巔疾?；瘹獠徽?，生氣獨(dú)治，云物飛動(dòng)，草木不寧，甚而搖落，反脅痛而吐甚，沖陽絕者死不治，上應(yīng)太白星。”董思穎等[3]通過綜述濕熱體質(zhì)與五運(yùn)六氣的相關(guān)性，提出濕熱體質(zhì)人群多出生在土運(yùn)、木運(yùn)及金運(yùn)之年。國內(nèi)學(xué)者通過運(yùn)用五運(yùn)六氣理論對(duì)疫病的流行進(jìn)行預(yù)測，并指導(dǎo)其防治，取得了較好的臨床療效[4]。

四時(shí)節(jié)律是地球受太陽光線照射的不同，產(chǎn)生了春、夏、秋、冬四季交替的周期性氣候變化。《素問·寶命全形論》提出“人以天地之氣生，四時(shí)之法成”的理論，認(rèn)識(shí)到四時(shí)陰陽的消長影響人體氣血的盛衰，呈現(xiàn)出“春應(yīng)中規(guī)，夏應(yīng)中矩，秋應(yīng)中衡，冬應(yīng)中權(quán)”的正常脈象變動(dòng)?！端貑枴ち?jié)臟象論》中亦提出了四時(shí)與五臟相通應(yīng)的理論，如“心者……通于夏氣。肺者……通于秋氣。腎者……通于冬氣。肝者……通于春氣。脾胃大腸小腸三焦膀胱者……通于土氣”，并由此指導(dǎo)臨床防治疾病。王麟鵬教授[5]根據(jù)“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論，在治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛時(shí)順應(yīng)四時(shí)變化進(jìn)行組方配穴，療效顯著。

晝夜節(jié)律是指地球自轉(zhuǎn)產(chǎn)生晝夜交替的規(guī)律?！鹅`樞·順氣一日分為四時(shí)》中將一日分為“平旦、日中、日入、夜半”4 個(gè)時(shí)段，認(rèn)為晝夜更替影響人體陰陽消長，呈現(xiàn)“朝則人氣始生，日中人氣長，夕則人氣始衰，夜半人氣入臟”的生理規(guī)律，以及“旦慧、晝安、夕加、夜甚”的病理規(guī)律，并由此指導(dǎo)臨床“擇時(shí)用藥”“旺時(shí)防變”等。人的寤寐節(jié)律失常即可導(dǎo)致失眠的發(fā)生[6]，在治療時(shí)可根據(jù)藥性的不同和人體生命活動(dòng)的晝夜節(jié)律，選擇在最佳時(shí)間給藥，如酸棗仁湯在酉時(shí)至子時(shí)服用效果最佳[7]。

2 時(shí)間節(jié)律與糖尿病的相關(guān)性

2.1 年節(jié)律對(duì)糖尿病易患體質(zhì)的影響《素問·六節(jié)臟象論》提出：“不知年之所加，氣之盛衰，虛實(shí)之所起，不可以為工矣?！蹦旯?jié)律的周期性變化對(duì)體質(zhì)的先天稟賦及疾病的易患傾向性產(chǎn)生重要影響。張琪琛等[8]運(yùn)用五運(yùn)六氣理論對(duì)糖尿病患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)易患糖尿病的先天體質(zhì)是木氣盛而土氣弱。王莉等[9]基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究五運(yùn)六氣稟賦與后天易患糖尿病的相關(guān)性，通過對(duì)出生日期標(biāo)注不同運(yùn)氣類別，結(jié)果顯示出生時(shí)歲運(yùn)為土運(yùn)的人群更易患糖尿病。張軒等[10]通過分析1 282 例糖尿病患者出生日期的五運(yùn)六氣分布特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)歲運(yùn)為土運(yùn)，尤其是在土運(yùn)不及的己年、主氣為陽明燥金時(shí)段出生的人，糖尿病罹患率最高。針對(duì)糖尿病患者高發(fā)體質(zhì)的痰濕質(zhì)和氣虛質(zhì)而言，有研究表明痰濕質(zhì)人群出生在歲運(yùn)為太水，六氣為太陽寒水司天-太陰濕土在泉的年份易患糖尿病[11]；而氣虛質(zhì)人群出生在歲運(yùn)為太木、太土，六氣為少陰君火司天-陽明燥金在泉的年份易患糖尿病[12]。

2.2 四時(shí)節(jié)律對(duì)糖尿病的影響

2.2.1 四時(shí)節(jié)律與糖尿病發(fā)病中醫(yī)認(rèn)為四時(shí)節(jié)律的周期性變化對(duì)糖尿病的發(fā)病有密切聯(lián)系，如《小品方》提出：“消渴者，宣疾也，春夏陽氣上，故擁疾發(fā)，即宣疾愈也。秋冬陽氣下，故宣疾發(fā)，即擁疾愈也?！薄锻馀_(tái)秘要》進(jìn)一步指出：“凡消渴始發(fā)于七八月，盛于十一月十二月，衰于二月三月。”現(xiàn)代有研究證實(shí)，冬季糖尿病患者的棕色脂肪代謝活動(dòng)受限，吸收和利用葡萄糖的產(chǎn)熱功能受到抑制，故冬季血糖指數(shù)較高；夏季患者食欲降低，同時(shí)散熱消耗大量能量，新陳代謝較高，因此機(jī)體血糖水平較低[13]。國內(nèi)外學(xué)者[14-15]通過臨床調(diào)研發(fā)現(xiàn)，糖尿病在秋、冬季發(fā)病率高，且秋冬入院患者平均住院日高于春夏。

針對(duì)糖尿病易感人群與出生季節(jié)的相關(guān)性，國外學(xué)者對(duì)不同地區(qū)糖尿病患者進(jìn)行臨床調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者出生月份在夏季出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的高峰[15-16]。此外，Mikulecky 等[17]通過對(duì)斯洛伐克糖尿病兒童進(jìn)行調(diào)研，得出其出生季節(jié)好發(fā)峰值出現(xiàn)在春分和秋分前后。國內(nèi)學(xué)者[18]通過分析糖尿病患者出生時(shí)段，認(rèn)為易患糖尿病人群出生時(shí)間多在春季。

2.2.2 四時(shí)節(jié)律與糖化血紅蛋白（HbA1c）的相關(guān)性HbA1c 是現(xiàn)代評(píng)估血糖控制情況的最佳指標(biāo)，其反映過去3 個(gè)月的血糖平均水平。目前，HbA1c水平的季節(jié)性變化受到眾多學(xué)者關(guān)注。有學(xué)者[19-20]調(diào)查國內(nèi)外不同地區(qū)2 型糖尿病患者HbA1c 季節(jié)性變化特點(diǎn)均為冬季高、夏季低；此外，另有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者HbA1c 水平2～3 月最高，9～10 月最低[21]。

2.3 晝夜節(jié)律對(duì)糖尿病的影響

2.3.1 晝夜節(jié)律與血糖波動(dòng)有研究表明，晝夜節(jié)律的紊亂會(huì)損害葡萄糖的代謝，導(dǎo)致胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生，胰島素有每日分泌節(jié)律，其峰值出現(xiàn)在清晨，低谷出現(xiàn)在夜晚[22]。通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在健康人中葡萄糖耐糖試驗(yàn)也具有晝夜節(jié)律，晚餐時(shí)的胰島素敏感性和β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)均低于早餐時(shí)[23]?！袄杳鳜F(xiàn)象”是用于描述在沒有前期低血糖或胰島素水平下降的情況下，清晨發(fā)生的高血糖或維持正常血糖所需胰島素量增加[24]。而中醫(yī)認(rèn)為疾病的發(fā)作、轉(zhuǎn)歸和陰陽消長、臟腑精氣盛衰有直接關(guān)系，與經(jīng)脈處于“旺時(shí)”也有很大聯(lián)系[25]。盧素紅等[26]認(rèn)為“黎明現(xiàn)象”發(fā)生的原因，是晝夜人體陰陽消長的變化及氣血留駐和營衛(wèi)之氣運(yùn)動(dòng)的紊亂而造成。此外，糖尿病還存在其他的晝夜節(jié)律現(xiàn)象，如蘇木杰現(xiàn)象[27]、黃昏現(xiàn)象[28]。

2.3.2 晝夜節(jié)律與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性糖尿病的某些并發(fā)癥也體現(xiàn)了晝夜節(jié)律性改變。Di 等[29]通過db/db 小鼠實(shí)驗(yàn)研究顯示視網(wǎng)膜電圖的晝夜節(jié)律改變，為糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解。Alex 等[30]證明二甲雙胍可糾正db/db 小鼠中的異常晝夜節(jié)律。此外，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠的心血管功能也存在晝夜節(jié)律變化[31]。

3 因時(shí)防治糖尿病的可行性

明代醫(yī)家張介賓在《類經(jīng)·卷十二·論治類》中提出：“五運(yùn)有紀(jì)，六氣有序，四時(shí)有令，陰陽有節(jié)，皆歲氣也，人氣應(yīng)之以生長收藏，即天和也?！比梭w的生命活動(dòng)順應(yīng)時(shí)間節(jié)律的改變，故在防治糖尿病時(shí)要根據(jù)時(shí)間的周期性變化調(diào)體質(zhì)、治臟腑、控癥狀，做到“因時(shí)制宜”。

3.1 必先歲氣調(diào)體質(zhì)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病易患人群多出生于土運(yùn)之年，土運(yùn)之年在人體對(duì)應(yīng)脾，故在該年份出生之人易稟受此種運(yùn)氣，形成脾虛的體質(zhì)特點(diǎn)。因此臨床中可根據(jù)患者出生的運(yùn)氣特點(diǎn)確定其體質(zhì)，以達(dá)到防治糖尿病的目的。張琪琛等[8]認(rèn)為糖尿病患者先天體質(zhì)為木氣盛而土氣弱，從而用《傷寒論》中“烏梅丸”和“麻黃升麻湯”為基礎(chǔ)，而提出使用體質(zhì)平調(diào)散，并根據(jù)患者運(yùn)氣稟賦不同而對(duì)其進(jìn)行藥味加減，如太陽寒水在泉稟賦者，應(yīng)重附子溫陽；太陰濕土司天、少水或太土者，加木瓜以化濕。

3.2 順時(shí)調(diào)氣治臟腑《靈樞·本藏》指出“脾脆則善病消癉易傷”，現(xiàn)代醫(yī)家亦證實(shí)脾虛是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)[32]，且有研究表明夏季出生之人易罹患糖尿病。《素問·六節(jié)藏象論》云：“長夏者，六月也。土生與火，長在夏中，既長而旺，故云長夏也?！逼⑴c長夏同氣相求而通應(yīng)。濕為長夏之主，而脾性喜燥惡濕而易困脾，故濕是導(dǎo)致脾不健運(yùn)的主要因素。因此糖尿病患者在夏季和長夏出生之人應(yīng)注意益氣養(yǎng)陰，健脾化濕。而冬季是糖尿病高發(fā)季節(jié)，為腎所主，真陰真陽的受損導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，此時(shí)治療糖尿病應(yīng)注意益氣固本、溫通血脈，并適當(dāng)加入血肉有情之品和祛風(fēng)通絡(luò)之品[33]。

《素問·藏氣法時(shí)論》提出：“脾病者，日昳慧，日出甚，下晡靜。”符合“黎明現(xiàn)象”的發(fā)生特點(diǎn)，因此出現(xiàn)黎明現(xiàn)象的患者應(yīng)尤為重視健運(yùn)脾氣，臨床中使用健脾滲濕方可維持糖尿病患者晨間的血糖波動(dòng)[34]。黎明現(xiàn)象具有明顯的時(shí)間特征，對(duì)應(yīng)清晨的寅、卯、辰時(shí)，分別是肺經(jīng)、大腸經(jīng)和胃經(jīng)循行時(shí)間，此時(shí)人體正處于陰消陽長之時(shí)，臟腑陰陽失調(diào)，升降出入與晝夜陰陽規(guī)律不同步，且五臟精氣消長處于下降狀態(tài)，使糖尿病患者代謝功能紊亂，人體營衛(wèi)失常，胰島素分泌功能也受到影響，導(dǎo)致胰島素分泌不足而血糖濃度升高[26]。因此在凌晨進(jìn)行肺經(jīng)、胃經(jīng)和大腸經(jīng)的針灸和推拿[35]，可能會(huì)控制糖尿病患者“黎明現(xiàn)象”的發(fā)生。

3.3 擇時(shí)干預(yù)控癥狀在用藥方面，根據(jù)糖尿病黎明現(xiàn)象的病理特點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者在各種基礎(chǔ)藥物治療不變的基礎(chǔ)上，于每晚入睡前及次日清晨5～6 時(shí)加用六味地黃丸等補(bǔ)陰之劑，糾正晝夜交替出現(xiàn)的陰陽偏頗，對(duì)于黎明現(xiàn)象的控制效果較為顯著[36-37]。而不同時(shí)間使用西藥也可有效控制黎明現(xiàn)象，清晨短暫延遲注射改良劑量的短效胰島素或持續(xù)皮下胰島素輸注進(jìn)行額外胰島素輸送、晚睡前服用吡格列酮/二甲雙胍片[38-40]。

在飲食與運(yùn)動(dòng)方面，有研究表明，晚餐時(shí)的胰島素敏感性和β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性最低，因此深夜吃晚飯的習(xí)慣與高血糖有關(guān)[41]，而對(duì)于進(jìn)食高熱量或富含碳水化合物的食物，應(yīng)盡量安排在早間食用，避免在晚間進(jìn)用此類食品[42]。此外，在健康個(gè)體中通過將午餐時(shí)間延遲3．5 h（13：00 到16：30），會(huì)導(dǎo)致餐前靜息能量消耗減少，餐后能量消耗不變，空腹碳水化合物氧化減少，可使糖耐量降低。在晚餐后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)可能會(huì)有效控制血糖波動(dòng)，增強(qiáng)夜間胰島素敏感性，能有效控制黎明現(xiàn)象。晚間運(yùn)動(dòng)時(shí)褪黑素峰值可能提前出現(xiàn)，減少胰腺中褪黑素受體的表達(dá)，使胰島素分泌更好地匹配夜間血糖濃度，來預(yù)防“黎明現(xiàn)象”的發(fā)生。

4 結(jié)語

總之，糖尿病在易患體質(zhì)、好發(fā)季節(jié)、血糖波動(dòng)等方面呈現(xiàn)了時(shí)間節(jié)律的特點(diǎn)，具體表現(xiàn)在，年節(jié)律與糖尿病易患體質(zhì)密切聯(lián)系，出生在土運(yùn)之年，尤其是土運(yùn)不及之人最易罹患糖尿??；在四時(shí)節(jié)律方面，冬季是糖尿病的高發(fā)季節(jié)，糖尿病易感人群多出生于春夏季，而糖尿病患者HbA1c 的波動(dòng)多呈現(xiàn)為冬季高、夏季低的特點(diǎn)；晝夜節(jié)律對(duì)糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響，主要體現(xiàn)在“黎明現(xiàn)象”“蘇木杰現(xiàn)象”等。因此，在臨床診療中應(yīng)密切關(guān)注糖尿病時(shí)間節(jié)律的變化，充分運(yùn)用必先歲氣調(diào)體質(zhì)、順時(shí)調(diào)氣治臟腑、擇時(shí)干預(yù)控癥狀的“因時(shí)制宜”防治策略。今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)糖尿病時(shí)間節(jié)律的機(jī)制研究，不斷優(yōu)化糖尿病的診療方法，從而更好的防治糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。