李 俊 石來敏 劉東水 李 波 孟 勇▲

1.山東第一醫(yī)科大學(xué) （山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250117；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，山東泰安 271000

舒適化醫(yī)療使得無痛胃鏡檢查廣泛普及，丙泊酚是常用的靜脈麻醉藥，易引起呼吸抑制和低血壓等不良反應(yīng)[1]。新型苯二氮類藥物瑞馬唑侖，起效快、維持和蘇醒時間短、無蓄積[2]，且與丙泊酚比較，術(shù)中循環(huán)呼吸抑制的發(fā)生率均降低，可用于如消化內(nèi)鏡檢查的短時間鎮(zhèn)靜[3]。一項多中心Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜成功率達(dá)97.34%，但循環(huán)呼吸抑制明顯降低。其研究瑞馬唑侖起始劑量5 mg，使54.89%患者鎮(zhèn)靜，18.1%患者需要≥兩次補(bǔ)救劑量[4]。Antonik等[5]比較瑞馬唑侖（0.1 mg/kg，0.15mg/ kg，0.2 mg/kg）用于胃腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜效果，鎮(zhèn)靜的成功率較低，分別為32%、56%、64%。因此探究瑞馬唑侖復(fù)合舒芬太尼胃鏡診療的最佳初始劑量，為無痛內(nèi)鏡檢查合理使用瑞馬唑侖提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3—10月山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（本院）行胃鏡檢查患者47例，性別不限。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對年齡的劃分，第1組27例，年齡18～44歲，平均（37.36±6.07）歲，平均體重（65.92±11.05）kg；第2組20例，年齡45～60歲，平均（58.60±4.95）歲，平均體重（61.44±8.12）kg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anestheiologists，ASA）Ⅰ～Ⅱ級，簽署麻醉知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心血管疾病、慢性阻塞性肺病、嚴(yán)重肝腎功能不全、內(nèi)分泌和代謝性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、困難氣道、急性上呼吸道感染者，既往有服用鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥或酒精依賴史。

1.3 方法

麻醉方案：患者開放靜脈，監(jiān)測心電圖（electrocardiogram，ECG）、無創(chuàng)血壓（non invasive blood pressure，NIBP）、血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）。面罩吸氧（3～5 L/min），置入檢查口墊后，靜脈注射舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1 ml∶50 g）1 g/kg，約1 min后注射瑞馬唑侖（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20200006，規(guī)格：25mg），起始劑量為0.2 mg/kg，改良警覺/鎮(zhèn)靜（modified observer’s assessment of alert，MOAA/S）評分[6]≤3分進(jìn)鏡。

置入胃鏡檢查“成功”的定義為入鏡時輕微體動或無，嘔吐輕微或無，不影響內(nèi)鏡檢查。初始劑量胃鏡檢查“失敗”，追加瑞馬唑侖2.5 mg（最多補(bǔ)充五次），初始和追加劑量仍不能滿足檢查，由麻醉醫(yī)生決定給予補(bǔ)救藥物丙泊酚（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030114，規(guī)格：20 mg/ml）。

序貫法：瑞馬唑侖起始劑量為0.2 mg/kg，劑量差為0.03 mg/kg，除第1例患者，后續(xù)患者接受瑞馬唑侖劑量取決于前例患者的鎮(zhèn)靜效果，前例患者為“失敗”，下例瑞馬唑侖上升1個劑量等級；前例患者為“成功”，該患者所用瑞馬唑侖劑量進(jìn)行偏硬幣隨機(jī)，有B（B=1-Γ/Γ≈0.05）的概率下降一個等級和1-B（95%）的概率留在同一等級，待出現(xiàn)7個交叉拐點終止該研究。檢查過程中不良反應(yīng)處理：①心率＜45次/min，靜注阿托品；②收縮壓＜術(shù)前20%，靜注血管活性藥物；③呼吸抑制（SpO2＜90%、持續(xù)15 s）提下頜等輔助呼吸，必要時氟馬西尼拮抗或喉罩置入。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察并記錄患者給藥前3 min（T0）、進(jìn)鏡（T1）、退鏡（T2）、檢查結(jié)束5 min（T3）的MOAA/S評分、改良Brice術(shù)中知曉問卷、瑞馬唑侖起始劑量、追加劑量、次數(shù)及不良反應(yīng)。鎮(zhèn)靜深度以MOAA/S評分≤3分為準(zhǔn)。5分：呼喚名字應(yīng)答自如；4分：呼喚名字反應(yīng)倦??；3分：大聲呼喚姓名有反應(yīng)；2分：僅拍打或搖晃有反應(yīng)；1分：僅對斜方肌擠壓引起的疼痛有反應(yīng)。改良Brice術(shù)中知曉問卷[7]：入睡前記的最后一件事情是？蘇醒后記的第一件事情是？入睡后至醒來之前能記起的事情？手術(shù)過程中做夢了么？手術(shù)過程中感到最糟糕的事情是？

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用Kolmogorov-Sminov法行正態(tài)分布檢驗，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。連續(xù)變量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用Probit概率單位回歸分析法計算瑞馬唑侖半數(shù)有效劑量（50%effective dose，ED50）、95%有效劑量（95% effective dose，ED95）及95%CI。

2 結(jié)果

2.1 患者的各時間點MOAA/S、檢查時間、蘇醒時間比較

患者M(jìn)OAA/S評分、檢查時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但蘇醒時間第1組明顯短于第2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 各時間點MOAA/S、檢查時間、蘇醒時間的比較（）

表1 各時間點MOAA/S、檢查時間、蘇醒時間的比較（）

注 “-”表示無數(shù)據(jù)

組別nMOAA/S（分）檢查時間（min）蘇醒時間（min）T0T1T2T3第1組275.00±0.002.29±0.463.44±0.514.78±0.426.70±1.617.83±1.72第2組205.00±0.002.20±0.413.25±0.444.75±0.44 6.42±1.608.90±1.89 t值-0.69401.33700.23730.63332.2676 P值1.0000.5060.1870.8130.5570.047

2.2 序貫試驗結(jié)果

第1組起始劑量成功15例，失敗12例：10例追加劑量2.5 mg后成功，2例追加兩次2.5 mg后成功，見圖1。第2組起始劑量成功12例；失敗8例：追加劑量2.5 mg后成功，見圖2。

圖1 第1組患者瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼用于無痛胃鏡檢查的序貫圖

圖2 第2組患者瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼用于無痛胃鏡檢查的序貫圖

2.3 瑞馬唑侖ED50和ED95

瑞馬唑侖復(fù)合舒芬太尼用于無痛胃鏡檢查，第1組ED50為0.188 mg/kg（95%CI：0.141～0.243 mg/kg）；ED95為0.227 mg/kg（95%CI：0.131～0.253 mg/kg），量-效關(guān)系擬合曲線y=25.504x-4.847，決定系數(shù)R2為0.228，見圖3。第2組ED50為0.185 mg/kg（95%CI：0.153～0.235 mg/kg），ED95為0.218 mg/kg（95%CI：0.145～0.243mg/kg），量-效關(guān)系擬合曲線y=26.711x-4.876，決定系數(shù)R2為0.239，見圖4。

圖3 第1組瑞馬唑侖量-效關(guān)系圖

圖4 第2組瑞馬唑侖量-效關(guān)系圖

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

第1組發(fā)生呃逆2例，呼吸抑制1例，低血壓1例，惡心嘔吐1例。第2組發(fā)生低血壓2例，心動過緩1例，呼吸抑制1例，惡心嘔吐1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

胃鏡檢查是上消化道疾病篩查和診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，靜脈麻醉保證患者舒適也提高了檢查的準(zhǔn)確性[9]。目前無痛內(nèi)鏡檢查多以丙泊酚聯(lián)合舒芬太尼[10-12]，循環(huán)呼吸不良反應(yīng)發(fā)生率較高[13]，無痛胃鏡檢查時間短，周轉(zhuǎn)較快，麻醉醫(yī)生保證有效的鎮(zhèn)靜和縮短患者恢復(fù)時間尤為重要[14]。

改良序貫法是計算ED95的常用方法。G?rges等[19]認(rèn)為序貫法研究藥物劑量應(yīng)選擇真實劑量反應(yīng)曲線中標(biāo)準(zhǔn)差的2/3～3/2。孫虎等[20]計算出瑞馬唑侖的ED50標(biāo)準(zhǔn)差為0.02，最終選擇劑量梯度為0.03 mg/kg。

本研究結(jié)果顯示，瑞馬唑侖復(fù)合舒芬太尼，具有協(xié)同作用，鎮(zhèn)靜效果好，降低了瑞馬唑侖的有效劑量，兩組患者均完成試驗且循環(huán)呼吸抑制的發(fā)生率均較低，可能本研究僅行胃鏡檢查，時間較短所需麻醉藥劑量小。同時，本研究發(fā)現(xiàn)第2組蘇醒時間較第1組長，可能年齡因素導(dǎo)致藥效學(xué)差異。本研究發(fā)生2例低氧血癥，面罩吸氧后恢復(fù)至正常值；3例出現(xiàn)一過性低血壓，胃鏡置入后恢復(fù)正常；惡心嘔吐2例，給予對癥處理后緩解，表明瑞馬唑侖復(fù)合舒芬太尼用于無痛胃鏡患者麻醉時，不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究未見術(shù)后躁動發(fā)生，原因可能為胃鏡麻醉時間短，內(nèi)鏡診療對機(jī)體的影響小，術(shù)后無明顯疼痛刺激。

本研究僅探討了瑞馬唑侖復(fù)合舒芬太尼用于18～65歲患者無痛胃鏡檢查時的劑量，對老年、肥胖、ASA Ⅲ級以上等患者的有效劑量待進(jìn)一步研究。