王均爐 孫建良 周紅梅 莫云長(zhǎng) 黃長(zhǎng)順 李躍兵 康仙慧 蘭允平 王宏偉

1 瑞馬唑侖的化學(xué)結(jié)構(gòu)

瑞馬唑侖是在咪達(dá)唑侖的苯二氮母環(huán)上引入可以水解代謝的丙酸甲酯側(cè)鏈修飾而成，其分子為游離堿，在水溶液中不穩(wěn)定，成鹽后可形成穩(wěn)定化合物。目前上市的有甲苯磺酸瑞馬唑侖和苯磺酸瑞馬唑侖。甲苯磺酸瑞馬唑侖化學(xué)名為3-（[4S）-8-溴-1-甲基-6-（2-吡啶基）-4H-咪唑[1，2-α][1，4]苯并二氮-4-基]，丙酸甲酯甲苯磺酸鹽屬于凍干粉針劑，使用前需用0.9%氯化鈉注射液溶解，常配置成2 g/L（2 mg/mL）溶液使用，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 甲苯磺酸瑞馬唑侖化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜機(jī)制和藥理學(xué)特點(diǎn)

瑞馬唑侖在體內(nèi)被酯酶代謝，不依賴肝腎功能，主要代謝產(chǎn)物為沒有藥理學(xué)活性的HR7054。瑞馬唑侖在單次靜脈給藥劑量0.01～0.45 mg/kg，藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，給藥后約1 min 達(dá)到血藥濃度峰值，分布體積為32.68～147.75 L，蛋白結(jié)合率約為87%，主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排泄，清除率為52.77～82.42 L/h，終末半衰期約為1 h。代謝產(chǎn)物HR7054 約在給藥后15～30 min 達(dá)到峰值，終末半衰期約為2 h。

3 瑞馬唑侖的臨床應(yīng)用

瑞馬唑侖于2019 年在中國(guó)率先上市。目前，在我國(guó)已經(jīng)獲準(zhǔn)用于程序性鎮(zhèn)靜、麻醉誘導(dǎo)和維持。此外，瑞馬唑侖在其他醫(yī)學(xué)場(chǎng)景如ICU、精神衛(wèi)生科的應(yīng)用也在探索與實(shí)踐中。

3.1 內(nèi)鏡操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 在多個(gè)臨床試驗(yàn)中，瑞馬唑侖被證明是一種安全有效的內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜劑選擇[1-2]。瑞馬唑侖用于內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜中的給藥方式包括：（1）初始劑量按公斤體重給藥，然后根據(jù)患者反應(yīng)和檢查所需追加藥物，可以按理想體重給藥；（2）按固定的初始劑量給藥，然后根據(jù)操作的進(jìn)程追加藥物。對(duì)于特殊患者（如肥胖患者、體型瘦小患者、衰弱的老年患者等），需要整體評(píng)估患者全身情況和麻醉風(fēng)險(xiǎn)后確定給藥劑量。

3.1.1 胃腸鏡操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 瑞馬唑侖用于內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜，不僅有著良好的鎮(zhèn)靜效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，蘇醒時(shí)間更快[3]。推薦在進(jìn)行胃腸鏡檢查前2 min 給予瑞馬唑侖初始劑量0.1～0.3 mg/kg（適宜劑量為0.2 mg/kg），建議靜脈推注時(shí)間30 s，有利于在胃腸鏡檢查時(shí)使患者得到充分的鎮(zhèn)靜；為防止患者體動(dòng)，特別是在結(jié)腸鏡進(jìn)入位于結(jié)腸右曲以及結(jié)腸脾曲前，每次追加瑞馬唑侖0.05～0.10 mg/kg[4-6]，可提前追加，每次追加至少間隔1 min，每15 min 時(shí)間段內(nèi)追加次數(shù)推薦不超過(guò)5 次[7-9]，必要時(shí)追加適量麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

在給予瑞馬唑侖前給予小劑量麻醉性鎮(zhèn)痛藥，推薦鎮(zhèn)痛藥和劑量如下：舒芬太尼0.1 μg/kg、瑞芬太尼0.25～0.50 μg/kg[6,10]、阿芬太尼5 μg/kg[11]、布托啡諾0.5 μg/kg[12]及地佐辛20 μg/kg[13]，可選用其中一種使用，使患者在整個(gè)檢查過(guò)程中保持平穩(wěn)的鎮(zhèn)靜效果。

瑞馬唑侖可安全有效地應(yīng)用于老年高血壓、肥胖、肝功能異常等特殊患者的胃腸鏡檢查[14]，可根據(jù)需要適當(dāng)減少初始藥物劑量（瑞馬唑侖及阿芬太尼），并延長(zhǎng)追加給藥時(shí)間。值得一提的是，臨床使用中，瑞馬唑侖減少了呼吸抑制的發(fā)生率和托下頜的頻率，對(duì)于已預(yù)料到的困難氣道尤為合適。雖然瑞馬唑侖對(duì)患者的呼吸循環(huán)抑制輕，但仍要密切監(jiān)測(cè)其生命體征，備好面罩、球囊、搶救插管用具及拮抗藥物氟馬西尼、血管活性藥物，以防不時(shí)之需。

3.1.2 纖維支氣管鏡操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 目前臨床上無(wú)痛纖維支氣管鏡診療常選擇非插管全麻或氣管插管全麻的方式進(jìn)行。應(yīng)用瑞馬唑侖進(jìn)行無(wú)痛氣管鏡麻醉，患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較平穩(wěn)，滿意程度更高[3]。非插管全麻可靜脈注射舒芬太尼再給予瑞馬唑侖，維持階段也可靜脈輸注瑞馬唑侖[15]，若術(shù)中發(fā)生體動(dòng)時(shí)，可予誘導(dǎo)劑量瑞馬唑侖的1/5～1/4 進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)靜。氣管插管（或喉罩置入）全麻時(shí)靜脈注射瑞馬唑侖0.2～0.4 mg/kg 復(fù)合阿片類藥物、肌松藥物等誘導(dǎo)，直至患者意識(shí)消失后，置入喉罩或氣管插管后行機(jī)械通氣，維持期間可靜脈輸注瑞馬唑侖1 mg/（kg·h）[16]。盡管麻醉誘導(dǎo)應(yīng)用瑞馬唑侖較丙泊酚可使患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更平穩(wěn)，但仍有約24%患者出現(xiàn)誘導(dǎo)期低血壓反應(yīng)[17]。在應(yīng)用瑞馬唑侖進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)對(duì)患者的循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

3.1.3 人工流產(chǎn)術(shù)及宮腔鏡操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 瑞馬唑侖用于人工流產(chǎn)術(shù)及宮腔鏡檢查的鎮(zhèn)靜時(shí)，術(shù)中患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更加平穩(wěn)，注射痛、呼吸抑制發(fā)生率更低，蘇醒時(shí)間短。建議先靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg 或芬太尼1.0 μg/kg，再緩慢靜脈注射瑞馬唑侖0.15～0.20 mg/kg[18]，待患者處于深鎮(zhèn)靜狀態(tài)，睫毛反射消失，呼之不應(yīng)后可開始手術(shù)，術(shù)中密切監(jiān)測(cè)患者生命體征、呼吸頻率和幅度，按患者反應(yīng)追加瑞馬唑侖2.5～3.0 mg/次。有研究報(bào)道在瑞馬唑侖0.3 mg/kg鎮(zhèn)靜下，阿芬太尼抑制人工流產(chǎn)術(shù)體動(dòng)反應(yīng)的半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）為12.41 μg/kg（95%CI：8.77～15.82 μg/kg）[19]。依據(jù)臨床實(shí)踐體會(huì)，推薦阿芬太尼7～10 μg/kg 復(fù)合瑞馬唑侖0.2～0.3 mg/kg 用于無(wú)痛人工終止妊娠，追加劑量為初始劑量的1/4。

3.1.4 經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）操作性診療的鎮(zhèn)靜或麻醉 瑞馬唑侖應(yīng)用于ERCP檢查鎮(zhèn)靜或麻醉的臨床研究資料少，可參考瑞馬唑侖用于無(wú)痛胃腸鏡檢查的方案，誘導(dǎo)劑量0.25～0.40 mg/kg，維持劑量1 mg/（kg·h）。因瑞馬唑侖鎮(zhèn)痛作用輕微，在應(yīng)用于ERCP 檢查鎮(zhèn)靜或麻醉時(shí)多需合用小劑量阿片類藥物，如芬太尼[20]、阿芬太尼[21]、瑞芬太尼[22]或其他鎮(zhèn)痛類藥物如N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑——艾司氯胺酮等[23-24]。

此外，有病例報(bào)道在接受ERCP 的1 型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者全麻中使用瑞馬唑侖是安全的[25]。但使用瑞馬唑侖進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)仍存在低血壓、呼吸抑制等風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)[26]，也有病例報(bào)道在心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)用瑞馬唑侖發(fā)生意外心動(dòng)過(guò)速和高血壓的情況[27]，應(yīng)加強(qiáng)麻醉誘導(dǎo)監(jiān)測(cè)。

3.2 全麻 瑞馬唑侖在全麻中的可行性已被廣泛研究。用于全麻的瑞馬唑侖的許可處方信息規(guī)定：誘導(dǎo)劑量6～12 mg/（kg·h），維持劑量1 mg/（kg·h）[最大劑量為2 mg/（kg·h）][28]。對(duì)于老年患者可能需要較低的瑞馬唑侖劑量，就像其他麻醉藥物一樣[29]。研究顯示，全麻誘導(dǎo)瑞馬唑侖的95%有效藥物劑量（95% effective dose，ED95）在年輕組為0.37 mg/kg，老年組為0.25 mg/kg[30]。瑞馬唑侖抑制老年患者內(nèi)鏡置入反應(yīng)的ED50為0.153 mg/kg（95%CI：0.151～0.154 mg/kg）[31]。另外，不同手術(shù)時(shí)間維持方案推薦不同聯(lián)合用藥方案：手術(shù)時(shí)間≤1 h，使用瑞馬唑侖1 mg/（kg·h）維持+瑞芬太尼；≥1 h，使用靜脈吸入復(fù)合維持，開始用1%～2%七氟烷吸入，術(shù)畢前40 min 改用瑞馬唑侖靜脈泵注維持，如蘇醒慢可用氟馬西尼可快速拮抗；與丙泊酚靜脈復(fù)合，瑞馬唑侖0.4～1.0 mg/（kg·h），根據(jù)腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index，BIS）調(diào)節(jié)丙泊酚用量，手術(shù)結(jié)束前30 min 停用瑞馬唑侖。

3.3 區(qū)域阻滯輔助鎮(zhèn)靜

3.3.1 椎管內(nèi)麻醉 椎管內(nèi)麻醉效果確切，阻滯平面平穩(wěn)后10 min 可靜脈緩慢注射瑞馬唑侖0.1 mg/kg，1 min 后繼以持續(xù)泵注0.3～0.5 mg/（kg·h），手術(shù)結(jié)束前5～10 min 停用（時(shí)-量相關(guān)半衰期7.5 min）[32]。術(shù)中患者可達(dá)有效鎮(zhèn)靜目標(biāo)，BIS 值維持在65～85，且無(wú)自主呼吸抑制、低氧血癥的發(fā)生，近乎自然睡眠狀態(tài)[33]。即使瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜發(fā)生蘇醒延遲或呼吸抑制，托下頜即可緩解，脈搏血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）可維持在正常水平。亦可使用氟馬西尼作為拮抗劑，推薦初始劑量為0.3 mg，15 s 內(nèi)緩慢注射以避免發(fā)生不良反應(yīng)（如高血壓、心動(dòng)過(guò)速和焦慮等）；如果60 s 后意識(shí)不能恢復(fù)，可重復(fù)注射，最大劑量為1 mg[34]。

3.3.2 神經(jīng)阻滯 神經(jīng)阻滯時(shí)，可在阻滯前10 min 靜脈注射瑞馬唑侖0.1 mg/kg，有助于緩解患者緊張情緒，能實(shí)現(xiàn)良好依從性，增加患者舒適度。術(shù)中應(yīng)用瑞馬唑侖0.3～0.5 mg/（kg·h），患者神經(jīng)支配區(qū)起效時(shí)間明顯縮短，且減少相關(guān)麻醉藥用量和不良反應(yīng)，改善鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果[35]。

3.4 瑞馬唑侖在特殊人群中的應(yīng)用

3.4.1 老年患者 瑞馬唑侖與丙泊酚的麻醉鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但能顯著減輕呼吸循環(huán)抑制，不加重肝腎負(fù)擔(dān)，極少引起低血壓或心動(dòng)過(guò)緩，且有研究表明瑞馬唑侖對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙有一定療效[36]。瑞馬唑侖抑制老年患者氣管插管心血管反應(yīng)的ED90為0.176 mg/kg，建議60 歲以上患者誘導(dǎo)劑量0.25 mg/kg。術(shù)中維持給藥時(shí)，BIS 可作參考，應(yīng)結(jié)合患者生命體征判斷，較年輕人適當(dāng)減少劑量，避免延長(zhǎng)拔管時(shí)間。

老年患者術(shù)后易出現(xiàn)譫妄，相比右美托咪定，瑞馬唑侖可更早達(dá)到鎮(zhèn)靜目標(biāo)，鎮(zhèn)靜更可控，但需警惕劑量依賴性的過(guò)度鎮(zhèn)靜和延遲精神錯(cuò)亂緩解的風(fēng)險(xiǎn)，從較低劑量[0.1 mg/（kg·h）]開始滴注更安全。

3.4.2 心臟外科手術(shù) 瑞馬唑侖對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)沒有明顯影響，也無(wú)明顯心肌抑制作用，比較適用于心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)和維持[37]。瑞馬唑侖在心臟瓣膜置換術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)期間是安全有效的[38]，也可作為誘導(dǎo)藥與適時(shí)推注血管加壓藥一起用于老年嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者[39-40]。

3.4.3 其他特殊手術(shù) 瑞馬唑侖已經(jīng)安全有效用于下列特殊手術(shù)患者[32，41-45]：清醒開顱手術(shù)患者，功能性脊柱側(cè)彎手術(shù)患者，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者，內(nèi)鏡下曲張靜脈結(jié)扎術(shù)的肝硬化患者，以肥胖、糖尿病、心肌病和肝功能障礙為特征的罕見遺傳性疾病患者，包括患有杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患兒手術(shù)的全麻等。

4 不良反應(yīng)及其防治

臨床使用瑞馬唑侖需要關(guān)注的不良反應(yīng)主要有低血壓和呼吸抑制，用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。如發(fā)生低血壓，可根據(jù)臨床實(shí)際情況給予升壓藥物；如發(fā)生呼吸抑制可常規(guī)給予吸氧、抬下頜等措施，多數(shù)患者在短時(shí)間內(nèi)可緩解，少數(shù)患者需要呼吸支持治療。瑞馬唑侖作為苯二氮類藥物是否對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生影響尚處于研究階段。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道瑞馬唑侖可引起嚴(yán)重但罕見的過(guò)敏反應(yīng)，甚至循環(huán)衰竭，需要予以重視，可按照過(guò)敏反應(yīng)的治療原則給予支持治療[46]。瑞馬唑侖應(yīng)用于無(wú)痛診療過(guò)程中的鎮(zhèn)靜，應(yīng)該由具有氣道管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生實(shí)施并密切監(jiān)護(hù)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時(shí)緊急救治。

氟馬西尼可逆轉(zhuǎn)瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜作用，推薦氟馬西尼0.2 mg 作為初始藥量，在15 s 內(nèi)緩慢注射，以避免可能出現(xiàn)的不良事件（高血壓、心動(dòng)過(guò)速和焦慮）。如果使用初始藥量60 s 后患者仍未達(dá)到所需的意識(shí)水平，則可以注射第2 劑0.2 mg，并以60 s 的間隔重復(fù)，但最多4 次，最大總藥量為1 mg。氟馬西尼對(duì)苯二氮類的作用機(jī)制僅基于競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，隨著血漿氟馬西尼濃度的降低，瑞馬唑侖的催眠作用可能會(huì)重新出現(xiàn)。

有報(bào)道患者使用瑞馬唑侖后難以實(shí)現(xiàn)明確的意識(shí)喪失[47]，手部手術(shù)全麻誘導(dǎo)期間出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)[26]，心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)期間發(fā)生意外心動(dòng)過(guò)速和高血壓[27]。瑞馬唑侖的溶解度在pH＞4.0 時(shí)降低，因此包裝說(shuō)明書中明確不應(yīng)溶解于堿性溶液。有報(bào)道醋酸林格液聯(lián)合瑞馬唑侖導(dǎo)致靜脈管路阻塞1 例[48]，建議使用較低的瑞馬唑侖濃度和較快的林格液注入速率，以防止沉淀物的形成。未來(lái)關(guān)于與伴隨麻醉藥藥理相互作用、新型藥、特殊人群安全性、腦電波（electroencephalogram，EEG）變化的特征、用于麻醉誘導(dǎo)推注給藥速度、術(shù)后惡心、嘔吐、術(shù)后認(rèn)知功能障礙和成本效益分析的試驗(yàn)，將對(duì)于全面認(rèn)識(shí)瑞馬唑侖的藥理作用至關(guān)重要。

5 使用時(shí)注意事項(xiàng)

5.1 使用時(shí)藥物相互作用 瑞馬唑侖與其他麻醉劑、鎮(zhèn)靜催眠藥物合并使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，應(yīng)減少藥物劑量。瑞馬唑侖在體內(nèi)經(jīng)非特異性酯酶代謝，原形藥物及主要代謝產(chǎn)物均不是CYP450 酶的底物，因此瑞馬唑侖與經(jīng)CYP450 酶代謝的藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。有研究報(bào)道維生素D 受體的基因多態(tài)性可能會(huì)影響瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)。

5.3 慎用 循環(huán)呼吸功能受損、循環(huán)容量不足、肺功能嚴(yán)重?fù)p害、慢性腎衰竭、慢性肝損害或衰弱的患者應(yīng)慎用本品。既往病史中已知有嚴(yán)重心絞痛發(fā)作、心律失常的患者應(yīng)慎用本品。

患者使用本藥可能引起頭暈、頭痛，并可能影響反應(yīng)能力，尤其用藥后短期內(nèi)進(jìn)行技能性工作（如駕駛和操作機(jī)械）的能力可能受到影響，長(zhǎng)期酗酒及吸毒人群慎用本品。本品具有與咪達(dá)唑侖相似的濫用可能。臨床使用中應(yīng)警惕。

6 小結(jié)

瑞馬唑侖臨床使用具有起效快、清除快，對(duì)呼吸循環(huán)抑制輕微，代謝不依賴肝腎，長(zhǎng)時(shí)間使用不易蓄積，同時(shí)具有特異性拮抗劑等特點(diǎn)，使其在各類手術(shù)室外麻醉鎮(zhèn)靜、手術(shù)室內(nèi)全麻、ICU 患者鎮(zhèn)靜及局麻輔助鎮(zhèn)靜等領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。瑞馬唑侖臨床使用仍有一些需要關(guān)注問題，比如麻醉深度與BIS 值的相關(guān)性及適宜的麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)的選定、在臨床長(zhǎng)期給藥后藥代動(dòng)力學(xué)特征、在特殊患者的臨床應(yīng)用、全麻對(duì)預(yù)后的影響等方面有待進(jìn)一步研究及探討，從而為瑞馬唑侖在臨床更加安全合理的使用提供依據(jù)。