張 廣 董必成 盧 愿

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是一種常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥，現(xiàn)已成為慢性腎臟病患者住院的首要原因[1，2]。對(duì)于DKD，當(dāng)前西醫(yī)以控制血糖、控制蛋白尿及調(diào)節(jié)血壓、血脂等對(duì)癥治療為主，缺乏成熟的對(duì)因治療方案，無(wú)法有效遏止DKD 的進(jìn)展。隨著全球糖尿病患者的累積性增加，如何延緩、遏止DKD 的進(jìn)展成為時(shí)下的研究熱點(diǎn)。中西醫(yī)結(jié)合對(duì)糖尿病分期辨治是一種結(jié)合西醫(yī)疾病分期和中醫(yī)辨證論治的病證結(jié)合診療思路，可有機(jī)對(duì)接疾病不同分期的中醫(yī)病機(jī)和西醫(yī)病理認(rèn)識(shí)[3]，對(duì)中醫(yī)藥防治DKD 具有重要的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)將近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合對(duì)DKD分期辨治的有關(guān)研究綜述如下。

1 證候病機(jī)

現(xiàn)代學(xué)者以證候病機(jī)為切入點(diǎn)，借助各類統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探究不同分期DKD 的病機(jī)特征及其關(guān)聯(lián)性。孫超等[4]基于病性證素分析159篇DKD中醫(yī)辨證文獻(xiàn)后總結(jié)：早期DKD以陰虛為主，中期DKD則陽(yáng)虛、氣虛、陰虛并存，晚期DKD 以陰陽(yáng)兩虛為主，血瘀證貫穿DKD發(fā)展始終。文玉敏等[5]基于以方測(cè)證的思維數(shù)據(jù)挖掘243項(xiàng)DKD臨床研究后提出：DKD的證候演變存在“自虛及實(shí)”和“虛證益甚”兩條演變規(guī)律線，前者指出早期DKD 以氣陰兩虛為主，間或夾瘀，進(jìn)展至中期和晚期DKD 時(shí)多兼見(jiàn)血瘀和濁毒；后者強(qiáng)調(diào)DKD 本虛證可由早期的氣陰兩虛演變至中、晚期的氣陰陽(yáng)俱虛。王穎輝等[6]使用因子分析和轉(zhuǎn)移概率方法探究Ⅲ、Ⅳ期DKD的證候演變規(guī)律后得出：DKD證候具有特征性轉(zhuǎn)化趨勢(shì)，陰虛易轉(zhuǎn)化為氣虛陰虛陽(yáng)虛證，氣虛痰濕易轉(zhuǎn)化為氣虛痰濕濕濁證，陽(yáng)虛易轉(zhuǎn)化為陽(yáng)虛痰濕證，血瘀證貫穿疾病始終。劉尚建等[7]研究Ⅴ期DKD血液透析患者前后的證候情況后發(fā)現(xiàn)：透析前Ⅴ期DKD 患者的標(biāo)實(shí)證候積分高于本虛證候積分，透析后患者本虛、標(biāo)實(shí)證候積分均有改善并長(zhǎng)期維持本虛證候積分高于標(biāo)實(shí)證候積分的情況。

DKD為本虛標(biāo)實(shí)之證，整體證候病機(jī)隨著疾病分期進(jìn)展表現(xiàn)出遞進(jìn)式演變規(guī)律和趨向性轉(zhuǎn)化特征。早期DKD 以氣陰兩虛夾瘀為主要證候病機(jī)；中期DKD 則陰損及陽(yáng)，溫煦乏力，水濕、痰飲漸生，與瘀血膠結(jié)，本虛證存在氣虛、陰虛、陽(yáng)虛的多維轉(zhuǎn)化，標(biāo)實(shí)證則以瘀血為主，或夾雜濕、痰、濁等病理產(chǎn)物；晚期DKD則氣血陰陽(yáng)虧虛，痰濕瘀血交纏，日久釀化濁毒，證候病機(jī)以濁毒或瘀血的標(biāo)實(shí)證為主導(dǎo)，陰陽(yáng)兩虛證次之。此外，血液透析可改變晚期DKD 患者本虛證和標(biāo)實(shí)證的主導(dǎo)地位，表現(xiàn)出類似中醫(yī)“祛邪”的功效，提示西醫(yī)干預(yù)措施可能對(duì)DKD 患者證候病機(jī)存在一定的外在調(diào)控影響。

2 專家經(jīng)驗(yàn)

2.1 臨證經(jīng)驗(yàn)總結(jié)朱辟疆教授[8]綜合DKD 的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)和具體癥狀提出早期、中晚期的二分論，總結(jié)DKD 的基本病機(jī)為脾腎不足、脈絡(luò)瘀阻，認(rèn)為早期DKD以脾腎虧虛為本，臨床多用黃芪、靈芝補(bǔ)益脾腎；中晚期DKD 以腎氣虧虛為本，喜用淫羊藿補(bǔ)益腎精，并高度重視活血化瘀法的臨床應(yīng)用。馬建偉教授[9]依據(jù)DKD 的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)和腎功能情況提出早期、早中期、中期及晚期的四分論，認(rèn)為腎虛腎絡(luò)瘀阻是DKD 的基本病機(jī)，其中，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻為早期DKD（Mongensen 分期Ⅲ期伴腎功能正常）的主要證型，氣陰兩虛、脾腎不足、瘀血阻絡(luò)為早中期DKD（Mongensen 分期Ⅲ期～Ⅳ期伴腎功能失代償）的主要證型，脾腎虛弱、腎絡(luò)瘀阻、濁毒內(nèi)聚為中期DKD（Mongensen 分期Ⅳ期）的主要證型，陰陽(yáng)虛損、脈絡(luò)瘀阻、濁毒熾盛為晚期DKD（Mongensen 分期Ⅴ期）的主要證型，臨床施治均以自擬滋腎通絡(luò)方（生黃芪、太子參、生地黃、山茱萸、菟絲子、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、水紅花子、地龍、石葦、萆薢）分期加減辨治。余江毅教授[10]則提出早期、中期、晚期的三分論，認(rèn)為DKD 的基本病機(jī)是氣陰兩虛、濕瘀內(nèi)阻，主張?jiān)缙贒KD 當(dāng)以玉女煎滋陰清熱；中期DKD 當(dāng)以六味地黃丸和生脈散益氣養(yǎng)陰，酌加白花蛇舌草、黃蜀葵花等藥清熱解毒；晚期DKD 當(dāng)以濟(jì)生腎氣丸和五苓散健脾補(bǔ)腎、利濕祛濁，提倡將活血通絡(luò)法應(yīng)用于DKD 治療始終。倪青教授[11]認(rèn)為氣陰兩虛是DKD的基本病機(jī)，總結(jié)出早期DKD（微量蛋白尿期）患者多見(jiàn)肝腎陰虛證、脾腎氣虛證、氣陰兩虛證，方選歸芍地黃湯滋補(bǔ)肝腎，水陸二仙丹合芡實(shí)合劑健脾固腎，四君子湯合知柏地黃湯益氣養(yǎng)陰；臨床期DKD（大量蛋白尿期）患者多見(jiàn)氣陰兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證，方選生脈散合杞菊地黃丸益氣養(yǎng)陰，濟(jì)生腎氣丸合實(shí)脾飲加減健脾益腎、溫陽(yáng)化氣；腎功能衰竭期DKD 患者多見(jiàn)陰陽(yáng)兩虛證、腎陽(yáng)衰微證、濁毒內(nèi)蘊(yùn)證，治以滋陰溫陽(yáng)、溫補(bǔ)腎陽(yáng)、逐毒降逆，方選桂附地黃湯、濟(jì)生腎氣丸、大補(bǔ)元煎、真武湯及大黃附子湯等聯(lián)合加減施治。

專家經(jīng)驗(yàn)的臨證分期依據(jù)多參考DKD 的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分期以三分論為主，其他分期論點(diǎn)爭(zhēng)議源于專家對(duì)腎功能指標(biāo)異常的解讀差異，蛋白尿和腎功能減退被視為DKD 病情進(jìn)展和證候轉(zhuǎn)化的客觀依據(jù)。目前專家基于DKD 本虛標(biāo)實(shí)的證候特性將補(bǔ)虛瀉實(shí)視為核心治則，臨證強(qiáng)調(diào)活血化瘀的同時(shí)，重視益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益脾腎、滋陰溫陽(yáng)及利濕降濁等治法的靈活運(yùn)用，并由此衍生出一方分期加減、分期方證對(duì)應(yīng)和一期多證多方等多種治療思路。

2.2 理論學(xué)說(shuō)闡釋吳以嶺院士曾基于絡(luò)病易入難出、易滯易瘀、易積成形的病機(jī)特點(diǎn)與DKD 腎臟細(xì)胞外基質(zhì)成分調(diào)控機(jī)制間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)提出了“腎絡(luò)”的概念定義[12]。劉玉寧教授從絡(luò)病學(xué)說(shuō)入手，結(jié)合DKD的分期病理特征認(rèn)為早期DKD（Ⅰ～Ⅱ期）為絡(luò)脹證，病機(jī)為燥熱、陰傷，多用葛根芩連湯清熱養(yǎng)陰；中期DKD（Ⅲ～Ⅳ期）為絡(luò)痹證，病機(jī)為氣陰虧虛、絡(luò)痹不通，或用黃芪、生地黃補(bǔ)而通之，或用地龍、僵蠶瀉而通之；晚期DKD 為絡(luò)積證，病機(jī)為氣陽(yáng)虧虛、腎絡(luò)癥積，臨證多加用自擬補(bǔ)腎化積降濁湯（生黃芪、肉蓯蓉、桃仁、川芎、三棱、莪術(shù)、制鱉甲、土鱉蟲、制大黃）加減補(bǔ)正扶陽(yáng)、消癥散積[13]。國(guó)醫(yī)大師呂仁和根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)和基于對(duì)DKD 的中醫(yī)宏觀辨證、西醫(yī)微觀認(rèn)知提出“腎絡(luò)微型癥瘕”的病理假說(shuō)，將Ⅰ、Ⅱ期DKD 腎臟的增生性病變認(rèn)為是假物以成形的“瘕聚”過(guò)程，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期DKD 腎臟的硬化性改變認(rèn)為是積久成形的“癥積”過(guò)程[14]。王耀獻(xiàn)教授基于“腎絡(luò)微型癥瘕”理論提出“以熱為本，以期為綱”的學(xué)術(shù)思想，將內(nèi)熱致癥視為DKD 的核心病機(jī)，認(rèn)為早期DKD 病機(jī)為氣分郁熱，臨床多用連翹、玄參等藥透熱消癥；中期DKD 病機(jī)為血分積熱，多用牛蒡子、生黃芪等藥外透內(nèi)清并兼顧扶正；晚期DKD 病機(jī)為腎虛濁熱，多用生黃芪、熟大黃及土茯苓等藥培補(bǔ)腎元、化濁解毒[15-17]。王暴魁教授基于DKD 高濾過(guò)、慢性炎癥的微觀特點(diǎn)提出“消渴熱”病機(jī)理論，提出早期DKD（Ⅰ～Ⅱ期）病機(jī)為消渴熱盛，可用生地黃、知母及梔子滋陰清熱；中早期DKD（Ⅲ期）病機(jī)為熱盛生風(fēng)，食氣傷陰，臨床需在大劑量使用生地黃、黃芪、山藥益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上加用祛風(fēng)清熱之品；中后期DKD（Ⅳ期）病機(jī)為氣陰虧虛、致瘀夾濕，臨床可投水蛭、蜈蚣疏通腎絡(luò)，或以敗醬草、荷葉利濕化濁；后期DKD（Ⅴ期）的病機(jī)為腎陽(yáng)衰敗、濕濁泛溢，治當(dāng)溫清并用[18]。

DKD 創(chuàng)新病機(jī)理論學(xué)說(shuō)的提出者普遍認(rèn)可“腎絡(luò)”的定義，主張結(jié)合不同分期DKD 的病理特征進(jìn)行微觀辨證，都存在因熱瘀阻腎絡(luò)的DKD 微觀病理變化認(rèn)識(shí)，臨證多采用清熱、活血之法，施治方藥多為自擬方加減。

3 臨床研究

在西醫(yī)治療措施上加用中醫(yī)藥干預(yù)措施是當(dāng)下中西醫(yī)結(jié)合治療DKD 的主導(dǎo)方案，具體可分為單方加減應(yīng)用、中藥方劑聯(lián)用、中藥制劑單用、中藥制劑聯(lián)用及中藥方劑聯(lián)用中藥制劑等，用藥途徑包括口服、直腸滴入、注射給藥和多途徑聯(lián)用等。以下依據(jù)DKD的臨床分期（Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期）梳理中西醫(yī)結(jié)合治療DKD的臨床研究。

3.1 Ⅲ期DKD劉星星等[19]將72 例Ⅲ期DKD 氣陰兩虛夾瘀證患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組36 例（貝那普利）和治療組36例（貝那普利+黃芪注射液），持續(xù)干預(yù)30 d后治療組的尿蛋白排泄率（UAER）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、內(nèi)皮素、一氧化氮（NO）、降鈣素基因相關(guān)肽的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，安全性較好。呂翠巖[20]回顧性分析治療12 個(gè)月的臨床數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，對(duì)比單純使用西醫(yī)常規(guī)治療，參芪地黃湯化裁方聯(lián)合西醫(yī)治療可更顯著地改善Ⅲ期氣陰兩虛夾瘀型DKD 患者的中醫(yī)證候積分和提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，并降低其尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）和進(jìn)展至Ⅳ期DKD 的發(fā)生率。王涓涓等[21]觀察小陷胸湯聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)Ⅲ期DKD 氣陰兩虛夾瘀、痰熱互結(jié)證患者的療效，結(jié)果顯示該聯(lián)合治療方案不僅在治療12 w后顯著改善患者的中醫(yī)癥狀和UAER、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（FBG）、TC、TG等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，還能在治療24 w 后使各項(xiàng)指標(biāo)控制得更加理想，整個(gè)治療期間未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)?？状辜t等[22]觀察通絡(luò)解毒方聯(lián)合雷公藤多苷治療Ⅲ期DKD 患者的臨床療效，結(jié)果表明該聯(lián)合治療方案可提高臨床有效率，降低UAER、Scr、TC、TG，同時(shí)升高血清白蛋白（ALB），有效減輕患者的腎臟損傷，延緩DKD的進(jìn)展。潘險(xiǎn)峰等[23]采用丹參酮ⅡA注射液加前列地爾的聯(lián)合治療方案，可明顯改善Ⅲ期DKD患者的TC、TG、LDLC、HDL-C、Scr、BUN、24 h UTP水平，有效緩解腎臟損傷，且無(wú)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2 Ⅳ期DKD符楊浠等[24]研究表明，對(duì)比單用西醫(yī)常規(guī)治療，西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合參芪地黃湯加減可更顯著地減少氣陰兩虛血瘀型Ⅳ期DKD 患者的尿蛋白，其作用機(jī)制與糾正糖脂代謝紊亂和調(diào)節(jié)血液流變學(xué)有關(guān)。賀建軍[25]觀察金匱腎氣丸聯(lián)合西藥治療Ⅳ期DKD 脾腎陽(yáng)虛證患者的效果，結(jié)果顯示金匱腎氣丸可顯著改善中醫(yī)癥狀積分，降低UAER、24 h UTP、Scr水平，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。王淑蘭等[26]將130例Ⅳ期脾腎陽(yáng)虛型DKD 患者通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法分為研究組65例和對(duì)照組65例，對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療，研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服真武湯，干預(yù)1個(gè)月后研究組患者的中醫(yī)證候積分、FBG、24 hUTP、Scr、收縮壓和舒張壓的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。張燕等[27]將60例Ⅳ期DKD 患者按入院順序隨機(jī)分為常規(guī)治療組（常規(guī)組）、雷公藤多苷組和雷公藤多苷聯(lián)合百令膠囊治療組（聯(lián)合組）各20 例，治療12 w 后雷公藤多苷組和聯(lián)合組24 h UTP、尿NGA 均較治療前明顯下降，且聯(lián)合組下降更明顯；與常規(guī)組、雷公藤多苷組相比，聯(lián)合組CRP、尿足細(xì)胞數(shù)及足細(xì)胞標(biāo)志蛋白（PCX）表達(dá)量均明顯下降，且唯有聯(lián)合組能顯著降低患者的Scr、BUN水平，提示百令膠囊聯(lián)合雷公藤多苷的干預(yù)優(yōu)勢(shì)可能是通過(guò)阻止足細(xì)胞脫落和調(diào)控PCX表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

3.3 Ⅴ期DKD單留峰等[28]觀察大黃通腑合劑對(duì)非透析Ⅴ期脾腎兩虛兼濁毒瘀阻型DKD 患者的療效，結(jié)果表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上直腸滴入大黃通腑合劑可顯著提高臨床療效，明顯改善BUN、Scr及內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）。研究[29-30]表明，健脾益腎養(yǎng)陰方聯(lián)合血液透析可顯著改善Ⅴ期DKD 患者的胰島素抵抗指數(shù)，下調(diào)血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等炎癥因子，調(diào)節(jié)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫細(xì)胞表達(dá)。劉瑩[31]將22 例連續(xù)1 個(gè)月規(guī)律透析時(shí)均出現(xiàn)低血壓的Ⅴ期DKD 患者按隨機(jī)數(shù)字表法均分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組靜脈滴注多巴胺，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上溫服苓桂術(shù)甘湯，治療期間觀察組透析性低血壓發(fā)生率（29.79%）顯著低于對(duì)照組（100%），且透析3 h和透析結(jié)束時(shí)收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓的回升情況也均優(yōu)于對(duì)照組。

由上可知，以活血通絡(luò)或益氣養(yǎng)陰為核心治法的中醫(yī)藥治療方案可應(yīng)用于所有分期的DKD 患者，如參芪地黃湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、百令膠囊、丹參酮ⅡA注射液和黃芪注射液等；以溫陽(yáng)利水為核心治法的中醫(yī)藥治療方案則多用于Ⅳ期和Ⅴ期DKD 患者，如真武湯、苓桂術(shù)甘湯及金匱腎氣丸等。此外，具有祛風(fēng)利濕通絡(luò)功效的雷公藤多苷片對(duì)Ⅲ、Ⅳ期DKD 表現(xiàn)出較好的臨床療效，但其機(jī)制探討更多集中在免疫調(diào)節(jié)、調(diào)控炎癥的藥理闡釋，未明確單用該藥時(shí)的中醫(yī)證型要求。

4 小結(jié)與展望

近年來(lái)中西醫(yī)對(duì)DKD 的病機(jī)、病理研究和理論認(rèn)識(shí)均有了不同程度的進(jìn)展，DKD的中西醫(yī)結(jié)合診療方案呈現(xiàn)多元化、效果佳的趨勢(shì)，在遏止DKD 病情進(jìn)展、改善臨床癥狀、調(diào)控檢查檢驗(yàn)指標(biāo)及防治DKD 并發(fā)癥等方面都表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。然而，現(xiàn)有的中西醫(yī)結(jié)合診療方案辨治DKD 各時(shí)期的相關(guān)研究仍存在一些不足有待完善，主要總結(jié)為以下幾點(diǎn)：（1）腹膜透析、胰島素及降糖藥等主要西醫(yī)治療措施對(duì)DKD 中醫(yī)證候病機(jī)的外在調(diào)控影響尚不明晰；（2）DKD 分期論點(diǎn)存在差異，中醫(yī)辨證方法尚未形成共識(shí)；（3）Ⅴ期DKD 和部分涉及中藥制劑的臨床研究缺乏安全性評(píng)估；（4）單用口服類中成藥的臨床研究多未進(jìn)行中醫(yī)辨證分型或僅以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為主要結(jié)局指標(biāo)，缺乏中醫(yī)療效評(píng)價(jià)，無(wú)法明確“方證對(duì)應(yīng)”是否為口服類中成藥實(shí)現(xiàn)最大臨床獲益的隱性充要條件；（5）臨床研究多為小樣本、單中心的低質(zhì)量研究，缺乏對(duì)DKD 患者終末期腎病發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率等中遠(yuǎn)期獲益的明確評(píng)估。

針對(duì)上述問(wèn)題，希望未來(lái)的研究以中醫(yī)證候病機(jī)為主線明確降糖藥、胰島素及腹膜透析對(duì)不同分期DKD患者中醫(yī)證候的調(diào)控影響，構(gòu)建合理的中西醫(yī)互證聯(lián)通理論框架；強(qiáng)化中藥、中成藥的辨證論治用藥意識(shí)，增強(qiáng)中醫(yī)藥臨床研究設(shè)計(jì)能力，開展更多設(shè)計(jì)周密、多中心、大樣本且長(zhǎng)期隨訪的臨床研究，促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合對(duì)DKD 分期辨治的理論整合和臨床應(yīng)用，為DKD 患者提供合理、有效、安全的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。