張津 龔艷君 鄭博

《〈中國心血管健康與疾病報告2021〉概要》指出，2019年我國每5例死亡就有2例死于心血管病［1］。因心肌缺血癥狀行擇期冠狀動脈造影的患者中，高達70%的患者未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈疾?。?］。心外膜冠狀動脈無嚴重狹窄但有心肌缺血證據(jù)的情況被定義為不伴冠狀動脈阻塞的心肌缺血（ischaemia with non-obstructive coronary arteries，INOCA），INOCA可由冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）和心外膜血管痙攣等機制引起。

冠狀動脈微循環(huán)是冠狀動脈血流阻力的主要來源，通過調(diào)控代謝及冠狀動脈血流阻力來維持冠狀動脈血流灌注與心肌耗氧之間的平衡。而CMD是冠狀動脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致冠狀動脈血流受損，引發(fā)心肌缺血，進而出現(xiàn)心電圖改變和心絞痛癥狀的臨床綜合癥。諸多研究證明罹患CMD患者與不良預(yù)后相關(guān)［3］。因此，明確CMD的診斷及評估微循環(huán)功能對疾病的早期干預(yù)和改善預(yù)后具有重要意義。本文將對目前微循環(huán)評估方式和進展進行介紹。

1 無創(chuàng)檢查

1.1 正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）

靜脈注射的示蹤劑進入血液循環(huán)后，通過對血液循環(huán)及心肌中放射活性行建模分析，分別計算靜息狀態(tài)下和藥物誘發(fā)冠狀動脈充分擴張后心肌血流量，兩者之間的比值即為心肌血流儲備（myocardial flow reserve，MFR），是衡量冠狀動脈血管舒張與收縮功能障礙強有力的指標。通常以MFR＜2.0提示存在CMD。Monroy-Gonzalez等［4］研究表明在CMD患者中PET測定的MFR＜2.0與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE；心原性死亡、心肌梗死或因心力衰竭入院）以及全因死亡有關(guān)。因此，PET因精確的診斷性能、低衰減校正、快速成像，被公認為診斷冠狀動脈微循環(huán)障礙非侵入性檢查的金標準，故PET在診斷CMD及治療方法的選擇上具有重要的指導(dǎo)作用。此外，PET/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）混合成像是將PET的分子影像與MRI的軟組織對比功能結(jié)合起來達到優(yōu)勢互補的一種先進融合顯像新技術(shù)，研究表明PET/MRI是評估心肌活性更為全面的方法［5］。然而，在真實世界的臨床實踐中，PET價格昂貴且有一定輻射，限制了其廣泛應(yīng)用。

1.2 超聲心動圖

因左前降支靠近胸壁，在超聲心動圖下可以適當可視化，通過獲得左前降支近端脈沖式多普勒頻譜，測定冠狀動脈流速儲備（coronary blood flow velocity reserve， CFVR）。CFVR是應(yīng)用血管擴張劑（如腺苷）誘發(fā)冠狀動脈充分擴張后冠狀動脈血流與靜息血流之間的比率。CFVR在沒有心外膜動脈嚴重狹窄的情況下，正常值為2.0～2.5，若CFVR＜2.0，則考慮診斷CMD的可能［6］。超聲心動圖無創(chuàng)、經(jīng)濟適用、無輻射，可床旁進行，然而超聲心動圖結(jié)果的判定跟技術(shù)人員經(jīng)驗相關(guān)，且血管范圍局限于左前降支近端，在慢性阻塞性肺疾病及肥胖患者中超聲心動圖的反射易受影響，故在診斷CMD方面應(yīng)用較為有限。

1.3 心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）

CMR同樣是識別和診斷CMD的重要影像學檢查。在CMD患者中，CMR顯示釓對比劑進入心肌組織的時間延長，灌注成像呈現(xiàn)減低和缺損。分別在靜息及充血的狀態(tài)下注射對比劑，對心肌進行掃描成像，得到心肌血流量（myocardial blood flow， MBF）的估計值。一項研究入選了50例穩(wěn)定型心絞痛患者，分別進行了靜息狀態(tài)和負荷狀態(tài)CMR心肌灌注成像，以后續(xù)冠狀動脈造影時進行冠狀動脈生理學檢測指標為評判標準，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心外膜冠狀動脈有功能學意義狹窄區(qū)域的負荷MBF（1.47±0.48）ml/（g·min）顯著低于無嚴重狹窄的CMD區(qū)域（2.10±0.35）ml/（g·min）和正常區(qū)域（2.47±0.50）ml/（g·min）。如果有節(jié)段性的灌注缺損，負荷MBF≤1.94 ml/（g·min），可較準確地預(yù)測阻塞性冠狀動脈疾病［曲線下面積（area under roc curve，AUC）0.90，P＜0.001］。如果未見節(jié)段性灌注缺損，整體負荷MBF＜1.82 ml/（g·min）能較準確地將冠狀動脈三支病變與CMD進行區(qū)分（AUC 0.94，P＜0.001）。相比之下，MBF≤2.25 ml/（g·min）且存在灌注缺損的患者很可能患有阻塞性三支病變［7］。心肌灌注儲備指數(shù)（myocardial perfusion reserve index，MPRI），即充血與靜息狀態(tài)下心肌灌注的比值，是冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）常用的替代指標。在INOCA患者中MPRI≤1.47的患者與MPRI＞1.47的患者相比，MACE風險增加3倍［8］，CMR作為一種非侵入性評估手段，有望用于CMD患者預(yù)后的評估。CMR的優(yōu)勢包括具有極佳的空間分辨率，可同時評估心臟的結(jié)構(gòu)、功能和心肌灌注且無輻射暴露，但由于其成本高，后處理技術(shù)要求高且耗時，成像可能存在偽影，嚴重腎病、幽閉恐懼癥、心律失常和置入設(shè)備的患者通常不宜使用， 因此其應(yīng)用同樣受到限制。

2 有創(chuàng)檢查

2.1 冠狀動脈造影

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow phenomenon，CSFP）是一種血管造影現(xiàn)象，其特點是在非阻塞性冠狀動脈疾病的情況下，遠端冠狀動脈血流充盈延遲。目前普遍認為CSFP是CMD表現(xiàn)之一［9］。不同研究采用不同的標準來定義CSFP：（1）根據(jù)心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級，例如TIMI血流分級Ⅱ級表示遠端血管需要3個或更多心搏周期才能顯影，被用于診斷無復(fù)流現(xiàn)象和CSFP；（2）使用血流TIMI計幀法，將CSFP定義為至少有1條血管的TIMI幀數(shù)＞27，血流TIMI計幀法可重復(fù)性較好。但CSFP也可能由非微血管功能障礙引起，如在注射對比劑過程中形成微氣泡阻礙微循環(huán)，遠端栓塞，血管內(nèi)皮功能降低，冠狀動脈開口的角度，血小板平均容積的差異等。因此單純冠狀動脈造影的半定量方法對于CMD的診斷仍需謹慎解讀和驗證。

2.2 CFR

CFR是評估冠狀動脈微循環(huán)血管擴張能力的指標，即最大冠狀動脈血流速度與基礎(chǔ)冠狀動脈血流速度的比值。測量方法包括應(yīng)用多普勒導(dǎo)絲或使用帶有溫度感應(yīng)器的導(dǎo)絲的熱稀釋技術(shù)［10］。根據(jù)目前的共識，當腺苷誘導(dǎo)的CFR＜2.0時，可確認為冠狀動脈微循環(huán)功能受損，而在2.0～2.5則應(yīng)該疑診。一項共計59 740例受試者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，CFR＜2.0與較高的全因死亡率和MACE發(fā)生率相關(guān)。CFR每減少0.1個單位，死亡率和MACE發(fā)生率會相應(yīng)增加8%［11］。對一項隨訪5年的研究證實了CFR≤2.0與心血管死亡、心肌梗死、再次血管成形術(shù)有顯著相關(guān)性［12］，因此CFR是CMD預(yù)后的重要預(yù)測因素。值得注意的是，CFR評估范圍包括心外膜動脈和微循環(huán)，即使微循環(huán)功能正常但心外膜動脈有病變患者，CFR也可能異常。2022年INOCA指南中表明導(dǎo)管位置、注射生理鹽水的溫度和劑量、注射速度諸多因素可影響CFR的測量，故CFR測量的成功率和重復(fù)性有待提高［13］。

2.3 微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microvascular resistance，IMR）

IMR是對冠狀動脈微血管阻力的測量，在血管最大擴張狀態(tài)下（通常使用腺苷），冠狀動脈內(nèi)推注室溫下生理鹽水，根據(jù)位于冠狀動脈遠端的溫度感受器溫度變化的速度，通過公式計算IMR=Pd×Tmn（hyp）得出，其中Pd是心外膜動脈遠端部分的平均冠狀動脈壓力，Tmn（hyp）是充血狀態(tài)下的平均傳導(dǎo)時間。在動物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)IMR可以區(qū)分正常和異常的微循環(huán)功能，并與真實微循環(huán)阻力相關(guān)性良好［14］。當IMR＜25時，幾乎可以排除冠狀動脈微循環(huán)障礙。IMR＞40表示冠狀動脈微循環(huán)嚴重障礙。既往研究發(fā)現(xiàn)，IMR可用于明確慢性冠狀動脈綜合征（chronic coronary syndrome，CCS）患者的CMD診斷并評估其程度［15］。對急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者進行為期1年的隨訪，IMR同樣還與心肌梗死后左心室功能恢復(fù)有關(guān)，研究表明IMR可以有效預(yù)測左心室射血分數(shù)及心力衰竭的發(fā)生率［16］。然而，IMR的測量需要基于額外的壓力-溫度傳感器導(dǎo)絲，并且同樣需要注射腺苷以達到特定的充血狀態(tài)，而靜脈注射腺苷易引發(fā)低血壓。此外，IMR需要至少3次測量（變異度＜20%）取平均值，因其技術(shù)的復(fù)雜性，需要熟練團隊完成。

2.4 基于冠狀動脈造影的微循環(huán)阻力指數(shù)（coronary angiography-derived index of microvascular resistance，caIMR）

隨著近年來科學技術(shù)的不斷發(fā)展，涌現(xiàn)出基于冠狀動脈造影和計算流體力學的方法，可以無創(chuàng)、簡便、精準地獲得冠狀動脈生理學數(shù)據(jù)。其中，基于冠狀動脈造影的冠狀動脈微循環(huán)評估逐漸成為研究的熱點，受到了越來越多的臨床關(guān)注。

2.4.1 分類及計算原理 計算原理根據(jù)不同測量軟件有所變化。目前國內(nèi)有3種計算基于造影的IMR的軟件。（1）FlashAngio?軟件：其計算公式為：基于冠狀動脈造影的，Pa是指平均主動脈壓，L是指冠狀動脈開口到目標血管遠端的長度，K是調(diào)整靜息和充血狀態(tài)下流速之間差值的常數(shù)（K=2.1），Vdiastole是舒張期遠端位置的平均流速。（2）QAngio?XA 3D軟件：IMRangio=Pa充血×QFR×Tmn（hyp）。Tmn（hyp）表示通過充血狀態(tài)下對比劑從血管管腔近端到遠端移動的幀數(shù)與幀率之比。定量血流分數(shù)（quantitative flow ratio，QFR）是一種無需導(dǎo)絲或誘導(dǎo)充血即可準確得出血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）的方法，QFR=冠狀動脈遠端壓力/冠狀動脈近端壓力。使用AngioPlus Core，version V3軟件基于μQFR得出的，V充血是充血時的平均流速。（3）ArteryFlow Technolog y 軟件：同樣基于流體動力學的AccuIMR=，其中△P充血是目標血管近遠端通過計算流體力學得出的壓力差值，L是目標血管的長度，通過上述公式可以計算得出冠狀動脈IMR的數(shù)值。

2.4.2 基于冠狀動脈造影的IMR與基于導(dǎo)絲的IMR的相關(guān)性 在接受首次介入治療的STEMI患者中分別測量IMR和IMRangio，發(fā)現(xiàn)無論是在梗死相關(guān)動脈（infarct related artery，IRA）和非IRA中，IMRangio與IMR有顯著的相關(guān)性（ρ=0.85，P＜0.001）［17］。而且，無論是在直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療之前還是之后其相關(guān)性始終存在。在Flash Ⅲ試驗中，113例存在心絞痛或胸部不適，且冠狀動脈造影示心外膜冠狀動脈的管腔狹窄＜50%患者中，以IMR作為金標準，caIMR準確度為93.8%，敏感度為95.1%、特異度為93.1%、陽性預(yù)測值為88.6%和陰性預(yù)測值為97.1%。caIMR診斷冠狀動脈微循環(huán)異常阻力的AUC 0.963（95%CI0.928～0.999）［18］。在一項納入急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和CCS患者的研究中，對257支血管使用盲法評估了IMR、μQFR和AMR，結(jié)果顯示，AMR與IMR之間存在顯著的相關(guān)性（r=0.83，P＜0.001），診斷IMR≥25的AMR的最佳界值為2.5 mmHg×s/cm［19］，且準確性不受血管的影響。納入ACS和CCS的AccuIMR和IMR的相關(guān)系數(shù)為0.81（P＜0.001），AUC 0.924（95%CI0.878～0.956）［20］。一項納入43例STEMI，59例非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和61例CCS患者的研究中，對232支血管進行了IMR和AccuIMR的測量，AccuIMR與IMR相關(guān)性良好（總體r=0.76，P＜0.001；STEMIr=0.78，P＜0.001；NSTEMIr=0.78，P＜0.001；CCSr=0.75，P＜0.001），其準確度、敏感度和特異度分別為94.83%，92.11%和95.36%［21］。一項涵蓋了1 653個病變的Meta分析顯示基于冠狀動脈造影的IMR在預(yù)測IMR上，其綜合敏感度達到81%，特異度80%，AUC 0.86（95%CI0.82～0.88），而且在不同臨床表現(xiàn)的患者中變異性較?。?2］。各項研究均表明基于冠狀動脈造影的IMR是一種高效、簡便、低成本的評估手段，為CMD的診斷提供便捷準確的工具。

2.4.3 預(yù)后評估 caIMR同樣有助于評估患者的心血管結(jié)局。在對STEMI患者的長期隨訪中，caIMR＞40 U的患者心原性死亡和心力衰竭再入院的風險明顯高于caIMR≤40 U的患者［23］。caIMR還能獨立預(yù)測STEMI患者術(shù)后左心室恢復(fù)情況［24］。對于CCS患者的研究也顯示，caIMR≥25 U的患者比caIMR＜25 U的患者有更高的MACE發(fā)生率，同時caIMR≥25 U，是CCS合并糖尿病患者MACE的一個獨立預(yù)測因素［25］。同樣，在冠狀動脈非阻塞型心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA）患者中，caIMR＞43 U的患者MACE發(fā)生率更高，說明caIMR對MINOCA患者的預(yù)后評估也有重要意義［26］。一項納入4項研究的Meta分析顯示，高caIMR的患者出現(xiàn)MACE的風險呈增加趨勢［22］。

2.4.4 優(yōu)點及局限 caIMR無需導(dǎo)絲即可評估冠狀動脈微循環(huán)，快速預(yù)測患者預(yù)后信息，無需腺苷誘導(dǎo)充血狀態(tài)，避免了低血壓的發(fā)生，同時也減少了測量誤差，簡化了CMD評估流程。由于其受到造影質(zhì)量和血管走行的影響，仍無法適合所有患者，且需要更多大規(guī)模研究來驗證其對長期預(yù)后的預(yù)測價值。

3 結(jié)論與展望

C M D 是冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)或功能異常，增加MACE的發(fā)生風險，但臨床醫(yī)師對其了解有限。簡單而有效的C M D 評估方法對改善患者癥狀和生活質(zhì)量至關(guān)重要。目前，臨床上使用有創(chuàng)或無創(chuàng)檢查方法來明確冠狀動脈微循環(huán)障礙，但存在一些缺點和限制（表1）。隨著技術(shù)不斷進步，越來越多的微循環(huán)參數(shù)被開發(fā)出來，例如阻力儲備比率（resistive reserve ratio，RRR），用于衡量基線微循環(huán)阻力與充血狀態(tài)下微循環(huán)阻力的比值。在INOCA患者中，RRR在預(yù)測長期生存率方面優(yōu)于CFR［27］。最小微血管阻力定義為充血狀態(tài)下遠端冠狀動脈壓力和平均峰值速度的比值，評估結(jié)果不受阻塞性冠狀動脈疾病的影響［28］。此外，隨著測量軟件的更新，一些軟件不僅可以簡便地計算FFR，還能通過人工智能學習自動分析斑塊的成分［29］。此外，一些研究還能夠無創(chuàng)評估視網(wǎng)膜循環(huán)的微血管情況，從而判斷冠狀動脈微循環(huán)的狀態(tài)［30］。然而，關(guān)于CMD全面、精確和簡便的診斷手段，仍需進一步的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

表1 各種檢查方法比較Table 1 Comparison of various inspection methods

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突