譚冠昶 李煒杰 李捷 譚健鍬 羅淞元 趙巧儀 羅建方

經(jīng)過二十多年的發(fā)展，經(jīng)導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）逐漸成為治療外科手術中、高危重度主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的一線治療方案［1-2］。而隨著PARTNER Ⅲ等臨床研究結(jié)果的公布，TAVR逐漸在低危重度AS患者人群中應用［3-4］。與此同時，腦卒中作為TAVR術后嚴重的并發(fā)癥之一，極大影響了患者的生活質(zhì)量，增加患者的死亡率［5-6］。因此，隨著TAVR適應證逐步向全風險段AS患者擴展，如何在手術過程中減少腦卒中的發(fā)生成為每一位術者迫切關注的問題。

目前認為在瓣膜成形、人工瓣膜置入和釋放等操作過程中，鈣化嚴重的左心室流出道、主動脈瓣、主動脈等部位的組織碎片或鈣化物質(zhì)脫落引起TAVR相關腦卒中［7］。因此，通過置入腦保護裝置（cerebral embolic protection device，CEPD），捕獲組織碎片或?qū)⒔M織碎片引入降主動脈，從而阻止栓子進入腦血管，或許可以減少腦卒中發(fā)生。目前國內(nèi)僅有少量在TAVR中應用CEPD的病例報道，CEPD能否為接受TAVR治療的國內(nèi)人群帶來獲益仍缺乏臨床數(shù)據(jù)。本文擬回顧性分析澳門鏡湖醫(yī)院心內(nèi)科進行的TAVR過程中置入CEPD的患者，探討CEPD在TAVR手術患者人群中的應用效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年3月至2022年10月在澳門鏡湖醫(yī)院確診癥狀性重度AS并且計劃行TAVR治療的患者。所有患者通過CT和超聲檢查，排除標準包括左心室血栓、 左心室流出道梗阻、外周血管路徑或者主動脈根部形態(tài)不適合TAVR（如冠狀動脈堵塞風險高等）、右橈動脈或肱動脈不適合置入CEPD等情況患者。入選標準為經(jīng)過TAVR手術團隊評估預期生存期＞12個月，適宜進行TAVR和CEPD置入患者。所有患者均簽署手術知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 CEPD置入 所有患者置入的CEPD均為Sentinel裝置（Boston Scientif ic），其為6 F的導管，包含2個過濾傘（圖1）。通過穿刺右橈動脈或右肱動脈置入6 F動脈鞘管，置入0.014 in（1 in=2.54 cm）的指引導絲，沿導絲送入Sentinel裝置，直到近端濾器位于頭臂動脈的預定目標位置，展開近端濾傘，調(diào)整導管頭端轉(zhuǎn)向左頸總動脈口，將指引導絲伸出導管遠端進入左頸總動脈，適當回撤使導管貼靠左頸總動脈和頭臂干動脈之間的隆突，推進遠端濾傘直到遠端濾器支架完全展開并貼附于血管壁。從穿刺橈動脈或肱動脈開始至2個過濾傘完全張開記錄為CEPD置入的操作時間。待TAVR完成后，將過濾傘回收并撤出體外。撤出后肉眼觀察過濾傘中是否捕獲物質(zhì)。

圖1 Sentinel 腦保護裝置 A.Sentinel 實物圖；B.Sentinel 在置入后X線下影像圖Figure 1 The Sentinel cerebral embolic protection device

1.2.2 評價指標 術前收集患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、主動脈瓣類型、瓣口面積、跨瓣壓差、跨瓣流速、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、合并癥、使用的人工瓣膜類型、鈣化積分等，術后對患者進行隨訪，隨訪時間截點為7 d和30 d。評價指標包括癥狀性腦卒中、全因死亡、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、CEPD置入成功率、過濾傘捕獲物質(zhì)事件、CEPD置入路徑的血管并發(fā)癥、CEPD置入的操作時間，并根據(jù)主動脈瓣類型進行分組比較。癥狀性腦卒中和TIA事件由神經(jīng)內(nèi)科專家通過臨床表現(xiàn)進行評估判定，必要時再進一步加做顱腦影像學。繪制操作時間折線圖評價CEPD置入的學習曲線。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料使用Shapiro-Wilk進行正態(tài)檢驗，若符合正態(tài)分布用（x-±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；若不符合正態(tài)分布則用［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

納入2 9 例患者，其中女1 3 例，平均年齡為（7 8.3±7.3）歲，最高年齡91歲，平均B M I（24.9±5.0）kg/m2，平均鈣化積分（485.4±247.7）分。主動脈瓣平均瓣口面積為（0.8±0.2）cm2，平均跨瓣流速（4.4±0.8）m/s，平均跨瓣壓差（59.9±25.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），LVEF（63.7±11.7）%。合并冠心病患者13例，高血壓病22例，糖尿病13例，高脂血癥15例，心房顫動6例，慢性腎衰竭5例；三葉瓣患者有16例，二葉瓣患者有13例。所有患者使用的人工瓣膜均為自膨脹瓣膜，其中Evolut R/PRO 16例，Venus-A/A Plus 13例（表1）。

表1 29 例患者的基本臨床特征Table 1 Basic characteristic of 29 patients

2.2 手術情況和隨訪結(jié)果

29例患者全部成功置入了Sentinel CEPD，根據(jù)主動脈瓣的類型將患者分為三葉瓣組16例（55.2%）和二葉瓣組13例（44.8%），兩組患者的鈣化積分、人工瓣膜類型、置入CEPD操作時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。在肉眼觀察下，兩組均各有7例患者在CEPD中捕獲血栓、鈣化物質(zhì)或瓣膜組織碎片等成分，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。隨訪截點7 d和30 d，29例患者均未出現(xiàn)全因死亡、癥狀性腦卒中、TIA及橈動脈或肱動脈的血管并發(fā)癥。

表2 二葉瓣組和三葉瓣組患者特征及隨訪結(jié)果比較Table 2 Comparison of characteristic and follow-up between groups

29例患者Sentinel CEPD的操作時間逐漸縮短，最長操作時間15.3 min，從第6例手術開始，操作時間均可控制在11 min以內(nèi)（圖2）。

圖2 CEPD 置入操作時間折線圖Figure 2 Line chart of procedure time

3 討論

隨著臨床研究的深入，因TAVR微創(chuàng)和療效不劣于外科瓣膜置換的優(yōu)勢，越來越多重度AS的患者接受TAVR治療［8-9］。然而，腦卒中依然是患者和術者最為擔心的手術并發(fā)癥之一。研究顯示，接受TAVR治療的患者有1%～11%出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)事件［10］。TAVR合并腦卒中，其30 d死亡率達16.7%［11］。此外，50%腦卒中的患者將無法正常工作，最終將面對嚴重的經(jīng)濟問題和社會心理問題［12］。即使患者無明顯的肢體功能障礙，仍然有約9 0%的患者通過頭顱彌散加磁共振成像（dif f usion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI）發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)系統(tǒng)缺血病灶，即“沉默型腦卒中”［13］。并且研究顯示，“沉默型腦卒中”和患者的神經(jīng)認知功能改變密切相關［14］。因此，腦卒中被認為是T A V R 的重要局限。而C E P D 置入能否減少T A V R 相關腦卒中的發(fā)生，仍然存在爭論。在一些傾向性匹配研究中，T A V R 過程中C E P D 的使用能帶來更低的致殘性腦卒中和非致殘性腦卒中的風險，提高無腦卒中發(fā)生的生存率［15-16］。然而，也有研究顯示，置入CEPD的患者雖然能減少新發(fā)的顱腦缺血病灶，但是在癥狀性腦卒中的發(fā)生方面和未置入CEPD的患者相比差異無統(tǒng)計學意義［17］。甚至在一些多中心隨機對照研究中，CEPD的置入并不能減少新發(fā)的顱腦缺血病灶，且在術后腦卒中、死亡事件、TIA、譫妄、急性腎衰竭等事件發(fā)生率上并未給患者帶來顯著獲益［18-19］。

我國接受TA VR的AS患者瓣環(huán)鈣化較重、二葉瓣比例較高［20］，C E P D 能否給患者帶來獲益仍然缺乏充分的臨床數(shù)據(jù)。在本研究回顧性分析中，29例患者在7 d和30 d的隨訪中，均未出現(xiàn)全因死亡、癥狀性腦卒中和T I A。然而由于病例數(shù)較少，缺乏隨機對照，尚不能直接推導出明確的結(jié)論。此外在二葉瓣和三葉瓣患者的分組對比中，7例（7/13）二葉瓣患者C E P D 成功捕獲物質(zhì)，在三葉瓣患者中也有7例（7/16），捕獲物質(zhì)的比例均偏低且兩者差異無統(tǒng)計學意義（P=0.588）。而既往國外研究顯示使用Sentinel CEPD 99%的患者均能捕獲物質(zhì)［19］。這是因為國外研究將過濾傘中的物質(zhì)進行固定切片后在顯微鏡下觀察判斷，而本研究僅通過肉眼觀察，因此容易遺漏肉眼觀察不到的物質(zhì)。但捕獲血栓、鈣化物質(zhì)或瓣膜組織碎片等并不代表能減少腦卒中的發(fā)生。Kapadia等［19］研究顯示，雖然99%的患者在過濾傘中發(fā)現(xiàn)有急性血栓、鈣化物質(zhì)、瓣膜組織碎片、心肌細胞、動脈壁組織等成分，但在30 d的隨訪中無論致殘性腦卒中、非致殘性腦卒中還是神經(jīng)認知功能評估和未使用CEPD的患者相比差異均無統(tǒng)計學意義，且在Sentinel CEPD保護的神經(jīng)區(qū)域通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的檢查依然發(fā)現(xiàn)有新發(fā)的病灶。

在另外一項有關Sentinel CEPD研究中，學者對使用了CEPD依然出現(xiàn)腦卒中的患者進行了分析，有1例患者顱腦受損的位置不明，2例患者神經(jīng)病灶位于枕葉，1例患者的病灶為大腦中動脈供血的區(qū)域，而大腦中動脈恰恰是Sentinel CEPD 2個過濾傘所保護的血管之一［18］。使用了Sentinel CEPD仍然出現(xiàn)腦缺血事件，對此解釋可能有：（1）因設計原因，Sentinel CEPD的2個過濾傘置于頭臂干動脈和左頸總動脈，但對左鎖骨下動脈無法進行大腦保護，左鎖骨下動脈可發(fā)出左椎動脈供血大腦，因此部分栓子可經(jīng)左椎動脈進入大腦引起腦卒中，這或許是上述研究有2例患者出現(xiàn)枕葉栓塞的原因之一；（2）Sentinel CEPD只有一種型號，在某些特殊解剖血管中可能無法完全封閉保護血管，即使在正常解剖血管中，Sentinel CEPD放置位置不佳同樣可能降低對血管的保護；（3）Sentinel CEPD 2個過濾傘的孔徑為140 μm，無法捕獲＜140 μm的栓子；（4）裝置本身作為異物同樣可能產(chǎn)生血栓。后3點原因可能是Sentinel CEPD保護下仍然出現(xiàn)保護區(qū)域發(fā)生病灶的重要原因。此外本研究還認為，TAVR過程中血流動力學的波動，如全身麻醉或快速起搏下，患者出現(xiàn)血壓下降，顱腦低灌注同樣可導致腦卒中的發(fā)生，而這是CEPD無法有效干預的。

在安全性方面，本研究中患者未出現(xiàn)橈動脈或肱動脈血管并發(fā)癥，這和國外報道的0.1%～0.4%的血管并發(fā)癥相似［18-19］。此外，本研究CEPD的置入成功率為100%，且無論是二葉瓣組還是三葉瓣組的患者，平均操作時間均小于10 min。而隨著操作例數(shù)的增加，Sentinel CEPD置入的操作時間逐漸縮短，從第6例手術開始，操作時間均可以控制在11 min以內(nèi)。國外研究關于Sentinel CEPD置入的成功率多在90%以上，整體手術時間延長約13～18 min［17，19］。因此Sentinel CEPD在患者中具有較好的可操控性和較高的安全性。

本研究為回顧性病例分析，病例數(shù)較少和研究設計的局限影響了統(tǒng)計結(jié)論的效度。此外，本研究對腦卒中的判斷僅依賴神經(jīng)內(nèi)科專家的評估，在功能學層面發(fā)現(xiàn)TAVR過程中使用了CEPD的患者未出現(xiàn)癥狀性腦卒中和TIA事件，缺乏客觀、量化的評估標準。目前，量化評估方面可通過神經(jīng)認知功能評估量表進行，其從注意力、操作速度等7個方面對患者腦卒中進行分析評估，減少對腦卒中事件的遺漏［19］。而在客觀輔助檢查方面，頭顱DW-MRI和經(jīng)顱多普勒超聲可以很好地檢測出腦缺血病灶，尤其是MRI，一定程度上可以量化缺血病灶大?。?3］。同時，瓣膜學術研究聯(lián)盟-3對TAVR相關腦卒中進行了統(tǒng)一標準分型［21］。上述的評估和分型方法均有利于今后更加客觀、量化地評估研究臨床終點，為研究尋求更多方向。

在TAVR術中置入Sentinel CEPD的可操控性強，手術學習周期短，且安全性高。Sent inel CEPD能明確捕獲術中產(chǎn)生的部分血栓、鈣化物質(zhì)或瓣膜組織碎片等，但在國內(nèi)人群中使用Sent inel CEPD預防腦栓塞事件的有效性尚需更多大規(guī)模隨機對照研究的證實。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突