李季，余意君，邱麗，顧曄

江漢大學醫(yī)學院，湖北武漢 430056

冠心病心絞痛是一組由于心肌供氧與需氧不平衡而發(fā)生心肌缺血的臨床綜合征[1]。近年來冠心病的發(fā)病率及病死率持續(xù)上升，嚴重威脅人民的身體健康，是目前重大公共衛(wèi)生疾病之一[2]。盡管冠心病治療技術發(fā)展迅速，目前仍有一部分患者經(jīng)藥物或手術治療后療效不佳或存在手術禁忌證，即為難治性冠心病患者，這類患者心絞痛頻繁發(fā)作，生活質(zhì)量低下，臨床易發(fā)生不良心血管事件，因此對其風險進行有效評估極其重要[3-6]。研究提示冠心病患者自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)障礙，表現(xiàn)為迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)張力失衡并引起心臟節(jié)律發(fā)生變化[7-8]。心率變異性（heart rate variability，HRV）是一種用于定量評估心臟自主神經(jīng)功能的無創(chuàng)技術，有研究觀察到HRV降低的心肌梗死患者預后更差[9]。推測HRV在難治性心絞痛患者預后研究方面可能具有潛在價值。眾所周知，HRV會受到高血壓、糖尿病、藥物等各種臨床因素的影響[10]。目前通過校正分析難治性心絞痛患者HRV和其預后的研究是缺乏的。本研究擬探究難治性心絞痛HRV表達特點并分析其對患者預后的預測價值，且在此基礎上，根據(jù)是否發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），將難治性心絞痛組分為MACE及非MACE兩個亞組，對兩亞組間HRV表達與預后的相關性展開深入研究。

1 資料與方法

1.1 對象

收集2018年1月至2021年12月入住武漢市第四醫(yī)院心血管內(nèi)科病房確診為難治性心絞痛患者60例。入選標準：①有反復發(fā)作的心絞痛癥狀；②心肌酶譜正常；③經(jīng)冠脈造影證實為左主干病變或三支血管病變；④ Syntax評分>23分，經(jīng)評估患者不適宜做經(jīng)皮冠狀動脈介入手術（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動脈搭橋手術（coronary artery bypass grafting，CABG）治療；或既往行PCI治療后，癥狀復發(fā)，再行冠狀動脈造影，Syntax評分>23分，不可再次行PCI治療。排除標準：①合并心肌?。虎谙忍煨孕呐K??；③器質(zhì)性心臟瓣膜病；④束支阻滯；⑤心房撲動；⑥心房顫動。以同期心絞痛患者中非難治性心絞痛患者60例作為對照組。本研究方案經(jīng)武漢市第四醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：KY2022-003-02），患者或家屬了解并知情同意。

1.2 一般資料

性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血脂、高血壓、糖尿病、腦梗死、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肌酐、N-末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）、左心室射血分數(shù)、Syntax評分。

1.3 治療情況

抗血小板類藥物、降脂類藥物、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）、血管緊張素類藥物、冠脈支架置入術。

1.4 觀察指標

全部竇性心搏RR間期標準差（SDNN）、24h每5minRR間期均值標準差（SDANN）、相鄰RR間期差值的均方根（rMSSD）、相鄰RR間期差值>50ms的心搏數(shù)占全部心搏數(shù)的百分比（PNN50）、極低頻功率（very low frequency power，VLF）、低頻功率（low frequency power，LF）和高頻功率（high frequency power，HF）、低頻與高頻功率比值（LF/HF）。對所有患者隨訪1年，比較難治性心絞痛組與非難治性心絞痛組MACE（心力衰竭、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、緊急血運重建、全因死亡）發(fā)生情況。根據(jù)MACE發(fā)生情況，將難治性心絞痛組患者分為MACE和非MACE兩個亞組，分析兩亞組HRV相關指標（SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF、LF/HF）的差異。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間對比使用雙尾Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間對比使用χ2檢驗。采用多因素二元Logistic回歸分析探討難治性心絞痛的危險因素以及難治性心絞痛MACE發(fā)生的危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 難治性心絞痛組與非難治性心絞痛組相關指標的比較

兩組間性別、年齡、BMI、高敏肌鈣蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、NT-proBNP、左心室射血分數(shù)、高血脂、抗血小板類藥、降脂藥、血管緊張素類藥、β受體阻滯劑、PCI、LF/HF差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF顯著低于非難治性心絞痛組（P<0.05），難治性心絞痛組肌酐、高血壓、糖尿病、腦梗死、CCB、硝酸酯類藥顯著高于非難治性心絞痛組（P<0.05），MACE也較非難治性心絞痛組明顯增高（P<0.05），見表1。

2.2 難治性心絞痛的危險因素

多因素二元Logistic回歸分析顯示，難治性心絞痛組HRV指標SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF顯著低于非難治性心絞痛組（P<0.05），經(jīng)校正肌酐、高血壓、糖尿病、腦梗死、CCB、硝酸酯類藥的影響后，rMSSD、PNN50、LF仍顯著低于非難治性心絞痛組（P<0.05），見表2。

2.3 難治性心絞痛MACE與非MACE亞組間相關指標的比較

難治性心絞痛MACE組腦梗死、Syntax評分顯著高于非MACE組（P<0.05），SDNN、SDANN、VLF較非MACE組顯著降低（P<0.05），見表3。

表3 難治性心絞痛MACE與非MACE亞組間相關指標的比較

2.4 難治性心絞痛發(fā)生MACE的危險因素

與非MACE組比較難治性心絞痛MACE組SDNN、SDANN、VLF明顯下調(diào)（P<0.05），多因素二元Logistic回歸分析校正腦梗死、Syntax評分的影響，SDNN、SDANN差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

表4 難治性心絞痛發(fā)生MACE的危險因素

3 討論

HRV是將逐個竇性心搏RR間期間的差異量化以評估心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)的指標[11]。生理條件下交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)共同維持著心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，交感神經(jīng)激活往往伴隨著迷走神經(jīng)的抑制[12]。另有研究表明，迷走神經(jīng)活動的降低與冠心病的發(fā)生及其嚴重程度密切相關[13]。本研究回顧性分析了難治性心絞痛患者的24h動態(tài)心電圖中心率變異性各項指標及MACE的發(fā)生情況，明確HRV對難治性心絞痛患者的預測價值及預后評估。

眾所周知，SDNN及SDANN是對HRV整體評估的指標[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)難治性心絞痛患者SDNN、SDANN水平明顯降低，考慮難治性心絞痛患者自主神經(jīng)功能處于失衡狀態(tài)。既往相關研究提示rMSSD、PNN50、HF、LF為副交感神經(jīng)功能相關指標[16-18]。本研究中難治性心絞痛患者上述指標明顯下降，提示患者副交感神經(jīng)功能降低。有研究表明，VLF與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、體溫調(diào)節(jié)或外周血管舒縮張力有關，其水平的降低提示迷走神經(jīng)對交感神經(jīng)抑制作用減弱，引起交感神經(jīng)活性升高[19-20]。本研究中難治性心絞痛患者VLF下降，與其他副交感神經(jīng)功能指標變化趨勢具有一致性，由此可見，難治性心絞痛患者HRV下降，自主神經(jīng)功能失衡以副交感神經(jīng)受損為主要特征。為了避免高血壓、糖尿病、腦梗死、肌酐、CCB、硝酸酯類藥物對HRV的影響，本研究采用多因素二元Logistic回歸校正后，發(fā)現(xiàn)rMSSD、PNN50、LF仍然顯著降低（P<0.05），由此可見，rMSSD、PNN50、LF與冠心病的發(fā)生密切相關，可作為難治性心絞痛發(fā)生的早期預警指標。

既往相關研究表明，SDNN是急性心肌梗死預后的獨立預測因素，且SDNN<70ms的患者在未來3年內(nèi)死亡的概率可升高4倍[21]。另有研究顯示，急性冠脈綜合征患者自主神經(jīng)異?？梢酝ㄟ^HRV時域或頻域指標進行評估，對判斷疾病的危險程度以及預測近期不良事件提供有利依據(jù)[22-23]。本研究對難治性心絞痛MACE及非MACE兩亞組患者間比較發(fā)現(xiàn)，發(fā)生MACE組患者SDNN、SDANN、VLF較非MACE組患者明顯降低（P<0.05），說明發(fā)生MACE的患者自主神經(jīng)系統(tǒng)受損更嚴重。本研究結果還發(fā)現(xiàn)，MACE組患者較非MACE組Syntax評分更高，說明發(fā)生MACE的患者冠脈病變更加嚴重，HRV指標更低，自主神經(jīng)紊亂程度也更明顯，本研究進一步校正腦梗死、Syntax評分的影響后，發(fā)現(xiàn)SDNN、SDANN仍顯著下調(diào)（P<0.05），提示SDNN、SDANN降低是難治性心絞痛患者發(fā)生MACE的預警指標，對難治性心絞痛患者的預后評估有著重要的臨床意義。

綜上所述，難治性心絞痛患者心率變異性指標SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF、VLF較非難治性心絞痛患者明顯降低，其中rMSSD、PNN50、LF降低是冠心病患者發(fā)生難治性心絞痛的早期預警指標。與此同時，心率變異性指標SDNN、SDANN降低提示難治性心絞痛患者更容易發(fā)生MACE。