王軍令，龔晉，楊慶國，覃瑤，王平，王曉星

1.三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院眼科 三峽大學(xué)眼科研究所，湖北宜昌 443000；2.三峽大學(xué)基礎(chǔ)與臨床病理研究中心，湖北宜昌 443000

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）作為糖尿病微血管病變的常見并發(fā)癥，已成為成年人視力喪失的重要原因。越來越多的證據(jù)表明，炎癥是驅(qū)動糖尿病相關(guān)視網(wǎng)膜功能紊亂的關(guān)鍵機制，多種炎癥因子如白細胞介素-1β、單核細胞趨化蛋白-1和腫瘤壞死因子-α等與血管內(nèi)皮生長因子共同導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞、血管損傷以及新生血管的生成，進一步發(fā)展而出現(xiàn)糖尿病性黃斑水腫及增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變[1-2]。系統(tǒng)性炎癥指數(shù)（systemic inflammatory index，SII）、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammatory response index，SIRI）以及系統(tǒng)性炎癥綜合指數(shù)（aggregate index of systemic inflammation，AISI）均是近年來發(fā)現(xiàn)的新型炎癥標(biāo)志物，因其獲取簡便而被廣泛應(yīng)用于評估患者全身炎癥狀態(tài)、預(yù)測腫瘤進展及預(yù)后、新冠肺炎患者死亡率及疾病嚴(yán)重程度等眾多方面[3-4]，但其與DR的相關(guān)研究甚少。本研究旨在探索系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指數(shù)與DR的相關(guān)性，以期為臨床預(yù)測DR的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2022年1月至10月于三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院行熒光素眼底血管造影（fundu fluorescence angiography，F(xiàn)FA）檢查明確為DR的102例患者以及無DR的98例糖尿病患者的臨床資料，其中男87例，女113例，年齡33～85（58.05±9.94）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者既往均未診斷DR；②DR診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國眼科學(xué)會《糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn)》[5]；③排除合并其他疾病或用藥對檢驗結(jié)果影響的患者，如血液病、腎衰竭（透析）、全身免疫系統(tǒng)疾病、長期服用糖皮質(zhì)激素、抗凝藥物、避孕藥物等。本研究經(jīng)三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2023ky01），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

通過電子病例系統(tǒng)收集所有入選患者的性別、年齡、既往史以及實驗室檢驗結(jié)果，包括白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數(shù)（neutrophil，N）、單核細胞計數(shù)（monocyte，M）、淋巴細胞計數(shù)（lymphocyte，L）、紅細胞計數(shù)（red blood cell，RBC）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）、糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc，HbA1c）、尿酸（uric acid，UA）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）。計算SII（=N×P/L）、SIRI（=N×M/L）以及AIRI（=N×P×M/L）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)[M（Q1，Q3）]表示，數(shù)據(jù)比較分別采用獨立樣本t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析探索DR發(fā)生的危險因素，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算相關(guān)指標(biāo)預(yù)測DR的曲線下面積（area under curve，AUC）和最佳截斷值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DR組與對照組患者臨床資料和實驗室檢驗結(jié)果比較

兩組患者性別、年齡及高尿酸占比、WBC、L、PLT、HbAlc、UA、TC、TG、HDL差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而高血壓及高血脂占比、M、N、SII、SIRI、AIRI在DR組明顯高于對照組，RBC、HGB、LDL低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料及實驗室檢驗結(jié)果比較

2.2 DR發(fā)生的影響因素分析

以是否發(fā)生DR為因變量，單因素分析結(jié)果顯示，高血壓、高血脂、M、N、RBC、HGB、LDL、SII、SIRI及AISI均為糖尿病患者DR發(fā)生的影響因素（P<0.05），見表2。而SII、SIRI及AISI均為M、N等相關(guān)參數(shù)計算所得，且HGB為紅細胞的功能單位，在糖尿病患者中與HbAlc、脂蛋白均具有相關(guān)性，為避免在多因素分析中相互作用，本研究構(gòu)建了3個回歸模型，分別為a模型（高血壓、高血脂、HGB及SII）、b模型（高血壓、高血脂、HGB及SIRI）、c模型（高血壓、高血脂、HGB及AISI）。多因素分析結(jié)果顯示，高血壓、高血脂、SII、SIRI、AISI均為DR發(fā)生的獨立危險因素，而HGB為保護因素（P<0.05），見表3。

表2 DR發(fā)生的單因素Logistic回歸分析

表3 DR發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.3 回歸模型及系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指數(shù)對DR發(fā)生的預(yù)測效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，3種模型以及SII、SIRI、AISI對DR的發(fā)生均有一定的預(yù)測價值。3種模型的AUC分別為0.751（95%CI:0.684～0.818，P<0.001）、0.789（95%CI:0.728～0.851，P<0.001）、0.776（95%CI:0.712～0.839，P<0.001），見圖1；而SII、SIRI、AISI的AUC分別為0.594（95%CI:0.516～0.673，P=0.021）、0.671（95%CI:0.597～0.745，P<0.001）、0.655（95%CI:0.580～0.731，P<0.001），見圖2。其中模型b的預(yù)測效能最佳，診斷截值為0.566（敏感度為62.7%，特異性為81.6%）。

圖1 3種模型預(yù)測DR發(fā)生的ROC曲線

圖2 SII、SIRI、AISI預(yù)測DR發(fā)生的ROC曲線

3 討論

國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)布的一份報告顯示，2021年全球20～79歲年齡段的糖尿病患病率估計為5.37億，預(yù)計2045年前將增至7.83億，其中約1/3的患者會并發(fā)DR，而DR是成年人（20～65歲）視力下降的主要原因[6-7]。探索有效的預(yù)防或預(yù)測DR發(fā)生的可靠手段成為糖尿病患者管理的熱點問題。血糖血壓控制不佳對DR的發(fā)生、發(fā)展具有協(xié)同作用[8]，高血壓引發(fā)血管持續(xù)的高灌注壓力，可增加視網(wǎng)膜毛細血管滲透壓，導(dǎo)致滲出及水腫，加之高血糖直接誘導(dǎo)多元醇通路激活、細胞氧化還原狀態(tài)改變以及晚期糖基化終末產(chǎn)物生成，致使視網(wǎng)膜組織及微血管異常[9]，從而促進DR的發(fā)生、發(fā)展，因而糖尿病患者的血糖和血壓的最佳控制仍然是預(yù)防DR的發(fā)展和阻止其發(fā)展的基石。高血脂也被認(rèn)為是DR發(fā)生危險因素之一[10]，糖尿病患者的血-視網(wǎng)膜屏障破壞致使脂蛋白外溢，然后在組織中被修飾[即氧化和（或）糖基化]，并對鄰近的視網(wǎng)膜細胞產(chǎn)生毒性，同時糖基化增加的過程導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，這些細胞與血管內(nèi)膜之間的連接喪失，從而導(dǎo)致糖尿病微血管病的發(fā)展，即血管壁受損、微動脈瘤的發(fā)展和血管通透性的增加。雖然本研究中DR組與對照組血脂相關(guān)指標(biāo)無明顯差異，但在DR組高血壓及高血脂患者比例明顯高于對照組，多因素回歸分析也顯示高血壓、高血脂是DR發(fā)生的獨立危險因素，而長期的高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗會引發(fā)LDL的廣泛變化，特別是小而密LDL的形成，從而增強LDL的促動脈粥樣硬化作用[11]，這種進展在糖尿病患者中會更早發(fā)生，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度關(guān)注。

本研究發(fā)現(xiàn)高HGB為DR的保護因素，HGB的持續(xù)降低可能加重DR的發(fā)生，既往研究也發(fā)現(xiàn)HGB水平每增加1.0g/dl可使DR風(fēng)險降低19%，隨著HGB水平的升高，DR風(fēng)險呈下降趨勢[12]。眾所周知，HGB的主要功能就是為組織細胞提供氧，并將產(chǎn)生的二氧化碳移出體外。HGB水平降低，必將導(dǎo)致組織缺氧，缺氧可刺激炎癥介質(zhì)和血管內(nèi)皮生成因子、促紅細胞生成素的釋放，從而夠增加血管通透性，促進黃斑水腫和更嚴(yán)重的DR的發(fā)展。缺氧還可降低三磷酸腺苷水平，并誘導(dǎo)離子失衡和自由基，從而導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細胞、內(nèi)核層細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞凋亡。因而對于糖尿病患者，筆者認(rèn)為應(yīng)高度關(guān)注患者HGB水平，預(yù)見其發(fā)生DR的風(fēng)險并予以相關(guān)干預(yù)，這對于DR的早期預(yù)防及治療具有重要意義。

DR的發(fā)病機制包括包括遺傳因素、自由基產(chǎn)生增加、晚期糖基化終產(chǎn)物堆積、炎癥因子和血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生等，而炎癥因素在DR的發(fā)生、發(fā)展過程中的重要意義也被大量研究所證實[13]。系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指數(shù)包括SII、SIRI、AISI等因能簡便反映全身炎癥狀態(tài)近年來已成為臨床關(guān)注的熱點。SII是一種基于外周血中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數(shù)的新的炎癥指數(shù)，充分反映了免疫和炎癥之間的平衡關(guān)系[14]，SII升高與冠狀動脈介入治療或心臟手術(shù)后心力衰竭患者的冠心病風(fēng)險增加，以及發(fā)生重大不良心血管事件的風(fēng)險增加相關(guān)[15]，同時SII也是肺栓塞的獨立預(yù)測因素[16]。研究顯示，SII在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變嬰兒明顯升高，可以作為一個獨立的預(yù)測因子[17]。SIRI最初是為了預(yù)測晚期胰腺癌患者化療后的生存率而開發(fā)的，并被證明有助于反映全身炎癥的狀態(tài)[18]。由于其無創(chuàng)性、成本效益高且易于獲得，因此在包括胰腺癌、肝細胞癌、胃癌、食管鱗狀細胞癌、鼻咽癌、腎細胞癌、食管胃交界腺癌、非小細胞肺癌等多種癌癥中被證實是不良預(yù)后的有用預(yù)測指標(biāo)。AISI涉及了更多的炎癥細胞[19]，包括淋巴細胞、中性粒細胞、血小板和單核細胞，可能優(yōu)于其他簡單的指標(biāo)，因為它更好地反映了特定疾病狀態(tài)下的炎癥狀態(tài)。AISI與擇期胸外科手術(shù)住院時間、年齡相關(guān)性黃斑變性、特發(fā)性肺纖維化和新冠肺炎之間的相關(guān)性的其他報告也支持這一觀點[19-20]。本研究也發(fā)現(xiàn)SII、SIRI、AISI均是DR發(fā)生的獨立危險因素，在DR組明顯身高，這也充分證明全身炎癥水平在DR的發(fā)病過程中具有重要意義。雖然單獨采用系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指數(shù)預(yù)測DR的發(fā)生率稍差，這可能與樣本量有關(guān)，但聯(lián)合高血壓、高血脂等因素后ROC曲線下明顯明顯增加，特異性及敏感度提升，可以更好的預(yù)測DR的發(fā)病可能。

綜上所述，本研究證實高血壓與高血脂是DR發(fā)生的獨立危險因素，而HGB為DR發(fā)生的保護因素，系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指數(shù)SII、SIRI、AISI均能有效預(yù)測DR的發(fā)生，聯(lián)合高血壓、高血壓及HGB后預(yù)測效果更佳。系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指數(shù)獲取較為方便經(jīng)濟，具有一定的臨床價值。同時由于樣本量小的局限，后期仍有待于前瞻性、大樣本量的研究予以檢驗。