童雅琴 肖文惠 牟彥竹 張迎慶

［收稿日期］20211021

［第一作者］童雅琴（1998-），女，湖北宜昌人，湖北工業(yè)大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)樗巹W(xué)

［通信作者］張迎慶（1969-），女，湖北蘄春人，藥學(xué)博士，湖北工業(yè)大學(xué)教授，研究方向?yàn)樘烊凰幬?/p>

［文章編號］1003-4684（2023）02-0044-05

［摘要］為探討中藥牛膝治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的機(jī)制，分別采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接，對牛膝治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的活性成分進(jìn)行預(yù)測。研究結(jié)果表明：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，篩選得到牛膝對糖尿病周圍神經(jīng)病變治療有效成分11種，關(guān)鍵靶點(diǎn)主要為AKT1 、IL-6、CASP3和 VEGFA。功能富集分析結(jié)果表明，牛膝可能通過協(xié)同調(diào)節(jié)HIF-1、MAPK、Fox0等多種生物途徑來治療糖尿病周圍神經(jīng)病變。分子對接結(jié)果表明，紅厚殼內(nèi)酯是一種具有良好分子對接性能的先導(dǎo)化合物。本研究闡明了牛膝治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的活性成分和作用機(jī)制，為尋找治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的先導(dǎo)化合物和新藥研發(fā)提供了理論依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］牛膝； 糖尿病周圍神經(jīng)病變； 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)； 分子對接

［中圖分類號］R285? ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）屬于糖尿病的常見慢性并發(fā)癥之一，致殘率高，對患者的睡眠、情緒等產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降。研究表明，糖尿病病程越長，DPN的發(fā)病率越高，會給整個衛(wèi)生保健系統(tǒng)和整個社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

DPN主要分為周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變。DPN臨床患者多有雙側(cè)對稱性麻木的癥狀，疼痛表現(xiàn)為刺痛、灼痛，多于夜間加重，同時伴有四肢發(fā)涼和麻木感。若傷及運(yùn)動神經(jīng)，患者還會出現(xiàn)不同程度的肌力減退，肌腱反射消失等情況。自主神經(jīng)病變患者會影響心臟功能、胃腸道功能和泌尿生殖系統(tǒng)功能等方面的生理活動[2]。DPN的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，即使該病在臨床上很常見，但其具體發(fā)病機(jī)制到目前為止仍不明確，大部分研究人員認(rèn)為DPN與神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏密切相關(guān)[3]。最近有學(xué)者提出DPN的發(fā)病機(jī)制可能與感覺神經(jīng)元及信使核糖核酸（mRNA）的變化有關(guān)[4]。

目前，國外治療DPN開始專注于改善患者能量代謝的過程，包括提高患者氧化應(yīng)激反應(yīng)能力等[5]。中醫(yī)藥防治DPN具有明顯優(yōu)勢，且安全性高，已成為臨床、科研和新藥研發(fā)熱點(diǎn)[6]。中醫(yī)藥治療DPN的方法包括中藥湯劑治療、中藥注射液、針灸療法、中醫(yī)外治療法等，可有效緩解DPN患者的臨床癥狀[7]。近年來，中藥在治療DPN上臨床療效較好，也越來越受到關(guān)注[8]。

中國藥典收載牛膝為莧科植物牛膝（Achyranthes Bidentata Blume）的干燥根。牛膝具有活血祛淤、補(bǔ)肝腎、引血下行的功效，臨床用于淤血阻滯的月經(jīng)不調(diào)、下肢無力等癥，對心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等都有一定的作用[9]。牛膝在臨床上可與黃芪、白術(shù)等配伍用于治療DPN[10]。研究表明，牛膝提取物具有明顯的降血糖作用，可在一定程度上降低Ⅱ型糖尿病大鼠胰島素抵抗程度，提高其抗氧化能力，改善糖代謝[11]。

本研究目的在于通過中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的方法，探究牛膝對DPN的作用機(jī)制，并且結(jié)合文獻(xiàn)，對所得到的化學(xué)成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)、信號通路等信息進(jìn)行分析，為以后深入研究提供理論基礎(chǔ)。

1??? 實(shí)驗(yàn)材料及方法

1.1??? 化學(xué)成分篩選及化學(xué)成分潛在靶點(diǎn)收集

本研究采用TCMSP數(shù)據(jù)庫（https：∥tcmspw.com/tcmsp.php）檢索牛膝相關(guān)的潛在靶點(diǎn)。以口服生物利用度（OB）和類藥性（DL）為篩選指標(biāo)評價所選出來的化合物，DL值越高，通常表示成分越可能成為藥物。過濾條件為生物利用度大于30%，同時類藥性大于0.18的化學(xué)成分。

1.2??? DPN疾病靶點(diǎn)的篩選

利用 GeneCards （ https：∥www.genecards.org/）數(shù)據(jù)庫，檢索DPN疾病相關(guān)基因。GeneCards是人類基因的綜合數(shù)據(jù)庫，可以提供所有已知和預(yù)測的人類基因。

1.3??? 蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

利用R軟件，繪制牛膝與疾病靶點(diǎn)的維恩圖，得到相關(guān)表格數(shù)據(jù)，利用網(wǎng)絡(luò)圖像化軟件Cytoscape3.7.2構(gòu)建藥物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，利用String軟件進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及分析。

1.4??? GO和KEGG富集分析

為了進(jìn)一步了解上述篩選出的靶標(biāo)蛋白基因的功能，以及在信號通路中的作用，將篩選得到的靶點(diǎn)，進(jìn)行GO（Gene Ontology）生物學(xué)過程富集分析和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）信號通路富集分析。為了使結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，入選條件為P<0.05，以GO（BP）結(jié)果前20位與KEGG結(jié)果前20位進(jìn)行展示。

1.5??? 成分靶點(diǎn)分子對接

在以上結(jié)果基礎(chǔ)上，選擇PPI網(wǎng)絡(luò)中“degree”最大的靶點(diǎn)作為受體，將潛在靶點(diǎn)蛋白名稱輸入UniProtKB數(shù)據(jù)庫（https：∥www.uniprot.org/）和PDB數(shù)據(jù)庫（https：∥www1.rcsb.org/），找到相應(yīng)蛋白的結(jié)構(gòu)，并且利用PyMol軟件進(jìn)行去水和去除殘基處理。在TCMSP數(shù)據(jù)庫（https：∥tcmspw.com/tcmsp.php）和Pubchem （https：∥pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/） 檢索篩選所有對應(yīng)靶點(diǎn)的化合物2D結(jié)構(gòu)。利用PyMol軟件和ChemBio3D軟件將所得分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾處理。利用AutoDockvina進(jìn)行蛋白分子加氫處理，找到相應(yīng)的活性口袋，然后依次進(jìn)行分子對接，得到分子對接得分?jǐn)?shù)據(jù)。

2??? 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

2.1??? 牛膝主要活性成分篩選

通過分析平臺檢索到牛膝中化合物成分，根據(jù)參考條件篩選出成分17個，包括：槲皮素、山柰酚等黃酮類成分；黃連堿、表小檗堿等生物堿類成分；菠甾醇、菠甾醇、B-谷甾醇和豆甾醇等甾醇類成分；蛻皮甾酮等甾酮類成分（表1）。

2.2??? 牛膝活性成分DPN靶點(diǎn)交集圖

牛膝治療DPN潛在作用靶點(diǎn)的預(yù)測研究共篩選到牛膝有效成分作用靶點(diǎn)183個，DPN疾病靶點(diǎn)1522個。藥物與疾病靶點(diǎn)的交集圖見圖1。由圖1a可見，兩者交集靶點(diǎn)共92個。由圖1b可見，在該網(wǎng)絡(luò)中，共包含節(jié)點(diǎn)105個，其中牛膝（drug）、DPN節(jié)點(diǎn)各1個，牛膝有效成分節(jié)點(diǎn)11個（表1內(nèi)17個牛膝有效成分中，有6個成分無對應(yīng)的DPN靶點(diǎn)）分別是槲皮素、山柰醇、漢黃芩素、黃連素、黃連堿、黃芩素、表小檗堿、β-谷甾醇、海棠果素E、豆甾醇和大黃藤素。對應(yīng)靶點(diǎn)較多的成分為槲皮素，對應(yīng)83個靶點(diǎn)，提示牛膝中治療DPN的關(guān)鍵成分可能為槲皮素。其次為山柰醇和漢黃芩素。與這些成分相連接的靶點(diǎn)數(shù)目比較靠前，在牛膝治療DPN的過程中，這些成分比較重要。牛膝治療DPN潛在作用靶點(diǎn)共 92 個。

圖 1??? 牛膝活性成分治療DPN潛在靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

2.3??? 關(guān)鍵作用靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)分析

牛膝治療DPN 的PPI網(wǎng)絡(luò)見圖2，由圖2a可見，該網(wǎng)絡(luò)中共有節(jié)點(diǎn)數(shù)為92，邊數(shù)為1616，平均節(jié)點(diǎn)度為35.1，平均局部聚類系數(shù)為0.688。牛膝治療DPN的關(guān)鍵靶點(diǎn)見圖2b，可見節(jié)點(diǎn)度值較高的靶點(diǎn)蛋白包括AKT1、IL6、VEGFA、CASP3和JUN等，它們可能在牛膝治療DPN中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.4??? GO富集分析結(jié)果及KEGG富集結(jié)果分析

將功能相似的基因進(jìn)行富集整理，將P值從大到小排列。圖3中，橫軸代表基因的數(shù)目，顏色代表不同功能之間的顯著性差異。通過GO共富集到BP141個條目，將生物學(xué)功能較前的20個條目進(jìn)行排名，結(jié)果如圖4所示。其中，細(xì)胞因子結(jié)合活性共14個靶點(diǎn)，細(xì)胞因子活性有 12 個靶點(diǎn)，磷酸酶結(jié)合靶點(diǎn)為11個，還有核受體的活性和轉(zhuǎn)錄因子活性等。通過KEGG富集到了多個信號通路，牛膝治療DPN主要集中在HIF-1、MAPK信號通路、Fox0信號通路、內(nèi)分泌抵抗、NF-κB信號通路，表明牛膝治療DPN的過程是多通路協(xié)調(diào)的過程。這些通路可以作為后期牛膝治療DPN的研究方向，其中MAPK信號通路與DPN相關(guān)靶點(diǎn)數(shù)目最多。

2.5??? 分子對接結(jié)果分析

結(jié)合前期的分子對接研究基礎(chǔ)，選取靶點(diǎn)疾病關(guān)鍵靶點(diǎn)AKT1（PDBID：3o96），分別與11個化合物進(jìn)行分子對接，對接結(jié)果如表2所示?？梢钥闯觯m然槲皮素（Quercetin）是靶點(diǎn)最多的化合物，但其與AKT1的結(jié)合能力不如紅厚殼內(nèi)酯（Inophyllum E）穩(wěn)定。雖然目前對紅厚殼內(nèi)酯的研究較為局限，但其是一種具有良好分子對接性能的先導(dǎo)化合物。選擇最優(yōu)的對接結(jié)果進(jìn)行可視化作圖（圖5）。圖5中綠色的是晶體結(jié)構(gòu)里面的原有配體，藍(lán)色部分是化合物分子，可以看出二者結(jié)合位置相近，紅色標(biāo)注出來的是有關(guān)鍵作用的殘基，說明紅厚殼內(nèi)酯（Inophyllum E）通過與AKT1的ASP-292、LYS-268、SER-205 殘基進(jìn)行對接。

圖5中虛化部分是蛋白晶體結(jié)構(gòu)，紅色標(biāo)注出來的是有關(guān)鍵作用的殘基，綠色的是晶體結(jié)構(gòu)里面的原有配體，藍(lán)色的是紅厚殼內(nèi)酯（Inophyllum E）化合物分子。

3??? 討論與結(jié)論

牛膝屬于活血化瘀類藥物，在治療DPN中起著重要的作用[12]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果共篩選得到了11個活性成分，其中已經(jīng)有文獻(xiàn)證實(shí)的能夠治療DPN且有實(shí)驗(yàn)研究的成分有槲皮素、黃連素、黃芩素[13-14]；少量文獻(xiàn)表示黃連堿、表小檗堿、β-谷甾醇等有一定的降糖作用，但未研究其與DPN的關(guān)系[15]；漢黃芩素，紅厚殼內(nèi)酯，山柰醇，豆甾醇，大黃藤素與糖尿病及其并發(fā)癥的研究暫無報道。結(jié)果提示，槲皮素為牛膝治療DPN過程中靶點(diǎn)最多的成分，其次是山柰醇和漢黃芩素，這些成分在牛膝治療DPN的過程中可能有主導(dǎo)作用。

在治療DPN的過程中，起著重要作用的靶點(diǎn)為AKT1、IL-6、VEGFA和CASP3。通過文獻(xiàn)查閱，本研究所得的牛膝治療DPN的相關(guān)重要靶點(diǎn)和治療機(jī)制已得到部分驗(yàn)證。其中AKT1是AKT激酶的3種緊密相關(guān)蛋白激酶之一[16]，研究顯示與AKT1相關(guān)的牛膝成分有槲皮素和β-谷甾醇等。IL-6即白細(xì)胞間介素-6，在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用[17]，研究顯示調(diào)節(jié)IL-6相關(guān)的牛膝成分為槲皮素和漢黃芩素等。臨床上治療DPN的藥物依帕司他，可明顯改善患者臨床癥狀，降低血清IL-6[18]，槲皮素、漢黃芩素與依帕司他作用靶點(diǎn)相同。CASP3是一種與細(xì)胞凋亡信號通路有關(guān)的重要的酶。細(xì)胞凋亡受到細(xì)胞內(nèi)凋亡調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)控，Caspase家族是細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的一組半胱氨酸蛋白酶，而其中的CASP3在凋亡級聯(lián)反應(yīng)中是最為關(guān)鍵的凋亡蛋白酶[19]。本研究中與CASP3相關(guān)牛膝成分有槲皮素和山柰酚等，其中槲皮素可能會激活CASP3信號通路促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，通過抑制CASP3的活性，可以減少高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，控制血糖平穩(wěn)。

牛膝治療DPN主要集中在HIF-1信號通路、MAPK信號通路和Fox0信號通路等。與免疫炎癥系統(tǒng)HIF-1信號通路相關(guān)的靶點(diǎn)基因包括AKT1、BCL2、IL-6、NOS2、RELA、VEGFA等。HIF-1信號通路是KEGG富集的所有通路中顯著性最高的通路，HIF-1信號通路在調(diào)節(jié)血管的生成、葡萄糖代謝及細(xì)胞的凋亡和自噬方面具有重要作用[20]。MAPK信號通路與糖尿病的異常代謝有關(guān)。與該通路相關(guān)的靶點(diǎn)在本實(shí)驗(yàn)中有24個，包括MAPK14、RELA、AKT1、JUN等，與牛膝中多個成分相關(guān)。已有文獻(xiàn)報道證實(shí)，槲皮素可以增加 MAPK 的表達(dá)水平和促進(jìn) MAPK磷酸化來上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體的表達(dá)，促進(jìn)糖的吸收和利用，增加胰島素受體的敏感性，改善胰島素抵抗[21]? 。FoxO信號通路是胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)中一個關(guān)鍵信號通路，F(xiàn)oxO是Forkhead box（ Fox）大家族中的0亞族，在代謝紊亂、人類壽命和腫瘤抑制中發(fā)揮重要作用。Fox0蛋白因子是胰島素信號通路的最終效應(yīng)因子，通常通過誘導(dǎo)肝臟中的糖異生、抑制脂肪細(xì)胞和心肌細(xì)胞分化，或?qū)⒓∪庵械娜剂侠脧钠咸烟寝D(zhuǎn)移到脂質(zhì)來應(yīng)對營養(yǎng)物質(zhì)的減少[22]。因此，F(xiàn)ox0蛋白的失調(diào)與胰島素抵抗、飲食肥胖和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測牛膝可以通過調(diào)控AKT1、IL-6等靶點(diǎn)來上調(diào)FoxO表達(dá)量，起到對β細(xì)胞氧化應(yīng)激的保護(hù)作用[23]。

有效預(yù)防和控制糖尿病及其并發(fā)癥疾病發(fā)生，一直是國內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域的國家需求。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接探討了牛膝在治療DPN的過程中的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)牛膝中的槲皮素、漢黃芩素、紅厚殼內(nèi)酯等活性成分值得進(jìn)一步深入研究，為臨床上牛膝治療DPN及相關(guān)藥物研發(fā)提供了新的理論依據(jù)。

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The Mechanisms of Achyranthes Bidentata Blume inTreating Diabetic Peripheral Neuropathy

TONG Yaqin， XIAO Wenhui， MU Yanzhu， ZHANG Yingqing

（School of Biological Engineering and Food， Hubei Univ. of Tech.， Wuhan 430068， China）

Abstract：To systematically investigate the mechanisms of Achyranthes Bidentata Blume in treating diabetic peripheral neuropathy.Methods： In this study， network pharmacology， molecular docking analysis were used to predict the active components of Achyranthes Bidentata Blume in the treatment of DPN.Results： The network analysis showed that there were 17 active components of Achyranthes Bidentata Blume in treating DPN. And the key targets were AKT1 IL 6， CAPSP3 and VEGFA. The functional enrichment analysis indicated that? Achyranthes Bidentata? Blume may treat DPN by synergistically regulating many biological pathways， such as HIF 1， MAPK and Fox0 signaling pathway， etc. In addition， the results of molecular docking showed that Inophyllum E might be a promising leading compound with good molecular docking performance. Conclusions： The active components and mechanism of action of diabetic peripheral neuropathy were fully elucidated in this study， and laid a foundation for finding lead compounds of DPN and developing new drugs for the treatment of DPN.

Keywords：Achyranthes Bidentata Blume；diabetic peripheral neurpthy；network pharmacology; molecular docking

［責(zé)任編校： 張眾］