童航 詹一豐 何世波 王溥照 劉明星

［收稿日期］20211121

［基金項(xiàng)目］國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（202010500019）

［第一作者］童航（1997-），男，湖北應(yīng)城人，湖北工業(yè)大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)樾滤幯邪l(fā)

［通信作者］劉明星（1970-），男，湖北武漢人，工學(xué)博士，湖北工業(yè)大學(xué)教授，研究方向?yàn)樾滤幯邪l(fā)

［文章編號(hào)］1003-4684（2023）02-0049-03

［摘要］以6-氨基煙酸乙酯和6-三氟甲基煙醛為原料，合成抗腫瘤藥物培西達(dá)替尼關(guān)鍵中間體（5-甲?；拎?2-基）{[6-（三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯。整個(gè)工藝路線包括還原胺化、還原、氧化和取代，共4步反應(yīng)，總收率達(dá)50.1%。各步產(chǎn)物經(jīng)MS、1H NMR、13C NMR分析表征。該工藝路線具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，可望實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

［關(guān)鍵詞］培西達(dá)替尼； 培西達(dá)替尼中間體； 抗腫瘤藥物

［中圖分類號(hào)］O626.32? ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

培西達(dá)替尼是全球首個(gè)獲批治療腱鞘巨細(xì)胞瘤的藥物，自上市以來，因其帶來的巨大的經(jīng)濟(jì)效益，被業(yè)內(nèi)人士廣泛關(guān)注[1]。然而，國(guó)內(nèi)培西達(dá)替尼的合成研究相關(guān)報(bào)道不多[2-4]，更無有關(guān)培西達(dá)替尼中間體合成的報(bào)道。對(duì)此，本研究旨在開發(fā)一條培西達(dá)替尼中間體的合成方法，從而降低培西達(dá)替尼的生成成本。

（5-甲?；拎?2-基）{[6-（三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯是培西達(dá)替尼的關(guān)鍵中間體，目前國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的合成路線僅此一條[5]：以2-氨基-5-溴吡啶和6-三氟甲基煙醛為原料，經(jīng)還原胺化、溴鋰交換和取代三步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物，但操作步驟繁瑣，且反應(yīng)過程中需要維持-78 ℃的低溫。

本研究以6-氨基煙酸乙酯和6-三氟甲基煙醛為原料，經(jīng)還原胺化、還原、氧化和取代共4步反應(yīng)合成培西達(dá)替尼關(guān)鍵中間體（Ⅰ）（圖1）。整個(gè)工藝路線原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，有望進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

1??? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1??? 試劑與儀器

TSQ9 000型三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀，賽默飛；400-MR DD2型超導(dǎo)核磁共振波譜儀，安捷倫；WRS-1C微機(jī)熔點(diǎn)儀，上海申光；6-氨基煙酸乙酯，6-三氟甲基煙醛，九鼎化學(xué)；氰基硼氫化鈉，江蘇艾康；collins氧化劑，畢得醫(yī)藥；其它試劑均從國(guó)藥試劑購得，為分析純。

1.2??? 6-（{[6-（三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}氨基）吡啶-3-甲酸乙基酯（Ⅱ）的合成

將6-氨基煙酸乙酯（94.9 mg，0.57 mmol）溶于10 mL乙腈，攪拌溶解后，加入6-三氟甲基煙醛（100 mg，0.57 mmol），繼續(xù)攪拌30 min，然后依次加入氰基硼氫化鈉（71.8 mg，1.14 mmol）、冰醋酸（137.2 mg，2.28 mmol），反應(yīng)溫度為70℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。將反應(yīng)液緩慢倒入50 mL 10%碳酸鉀水溶液中，用50 mL乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，干燥后得177 mg淡黃色固體（Ⅱ），產(chǎn)率95.3%。

m.p.135.2～136.5℃。1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ：8.75（s，1 H）；8.56（d，J=6.2 Hz，1 H）；8.06（t，J=5.8 Hz，1 H）；7.96（d，J=6.8 Hz，1 H）；7.87（d，J=1.8 Hz，1 H）；7.85（d，J=5.6 Hz，1 H）；6.62（d，J=8.8 Hz，1 H）；4.62（d，J=5.8 Hz，2H）；4.36（s，2H）；1.15（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（DMSO-d6，100 MHz），δ：166.0，161.0，151.1，149.7，139.9，145.2，137.6，137.3，123.5，120.9，114.4，107.5，56.8，41.8，14.6。ESI-MS，m/z：326.095 2[M+H]+。理論值：325.1045。

1.3??? [6-（{[6-（三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}氨基）吡啶-3-基]甲醇（Ⅲ）的合成

將化合物（Ⅱ）（100 mg，0.31 mmol）溶于20 mL無水四氫呋喃，加入無水氯化鋁（61.5 mg，0.46 mmol），在N2保護(hù)下，緩慢加入硼氫化鈉（34.9 mg，0.92 mmol），在50℃下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。然后滴加10%氯化銨溶液，過濾，將濾液緩慢倒入50 mL水中，用50 mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，干燥后得55 mg淡黃色固體（Ⅲ），產(chǎn)率63.2%。

m.p.114.6～115.5℃。1H NMR （DMSO-d6，400 MHz），δ：8.70（d，J=1.4 Hz，1 H）；7.94（dd，J=8.1，1.4 Hz，1 H）；7.87（d，J=2.0 Hz，1 H）；7.81（d，J=2.7 Hz，1 H）；7.39～7.36（m，1 H）；7.15（t，J=6.1 Hz，1 H）；6.54～6.52（m，1H）；5.77（s，1 H）；4.58（d，J=6.2 Hz，2H）；4.28（s，2H）。13C NMR（DMSO-d6，100 MHz），δ：157.8，149.7，149.1，141.0，137.0，135.9，134.5，123.6，120.7，120.2，108.6，64.5，42.2。ESI-MS，m/z：284.100 4[M+H]+。理論值：283.0933。

1.4??? 6-（{[6-（三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}氨基）吡啶-3-甲醛（Ⅳ）的合成

將化合物（Ⅲ）（100 mg，0.35 mmol）溶于10 mL無水四氫呋喃，在N2保護(hù)下，加入collins氧化劑（147.2 mg，0.57 mmol）。在40℃下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。將反應(yīng)液緩慢倒入50 mL 10%碳酸鉀水溶液中，用50 mL乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，干燥后得95 mg黃色固體（Ⅳ），產(chǎn)率95.7%。

m.p.140.4～142.3℃。1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ：9.69（s，1 H）；8.70（dd，J=8.4，1.4 Hz，1 H）；8.50（d，J=2.1 Hz，1 H）；7.99（dd，J=8.1，1.5 Hz，1 H）；7.86（d，J=8.1 Hz，1 H）；7.81～7.78（m，1 H）；7.69～7.58（m，1 H）；6.70～6.66（m，1 H）；4.71（dd，J=15.6，5.8 Hz，2H）。

1.5??? （5-甲?；拎?2-基）{[6-（三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯（Ⅰ）的合成

將化合物（Ⅳ）（100 mg，0.36 mmol）溶于10 mL二氯甲烷，攪拌溶解后，加入一定物質(zhì)的量的縛酸劑，繼續(xù)攪拌30 min，然后加入二碳酸二叔丁酯（155.2 mg，0.71 mmol）。實(shí)驗(yàn)過程中依次考察了縛酸劑的類型、縛酸劑的加入量、反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢倒入50 mL水中，用50 mL乙酸乙酯分2次萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得118 mg目標(biāo)產(chǎn)物（Ⅰ）。目標(biāo)產(chǎn)物為棕黃色油狀物，產(chǎn)率87.0%。

2??? 結(jié)果與討論

2.1??? 目標(biāo)化合物（Ⅰ）合成條件優(yōu)化

2.1.1??? 縛酸劑對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響在反應(yīng)中加入縛酸劑可吸收反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸，加快反應(yīng)的速度[6]。因此，本工藝首先探討不同種類的縛酸劑對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響。

由表1可看出，在其他反應(yīng)條件相同的前提下，當(dāng)使用吡啶作為縛酸劑時(shí)，化合物（Ⅰ）的產(chǎn)率較高，因此選擇吡啶作為較優(yōu)的工藝條件。

2.1.2 ???縛酸劑的量對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響在確定以吡啶作為縛酸劑，其他反應(yīng)條件相同的前提下，本實(shí)驗(yàn)探討了縛酸劑的量對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響。

由表2可看出，在其他反應(yīng)條件相同的前提下，當(dāng)控制n（化合物Ⅳ）∶n（吡啶）=1∶0.5的摩爾比時(shí)，目標(biāo)化合物（Ⅰ）的產(chǎn)率可達(dá)73%以上；再繼續(xù)增加吡啶的摩爾比，化合物（Ⅰ）的產(chǎn)率僅略微增加，考慮到反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)性，因此確定n（化合物Ⅳ）∶n（吡啶）=1∶0.5的摩爾比為較優(yōu)工藝條件。

2.1.3??? 反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響在確定了以上工藝條件，其他反應(yīng)條件相同的前提下，本實(shí)驗(yàn)又繼續(xù)探討了雙因素條件，即反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響。

由表3可看出，在其他反應(yīng)條件相同的前提下，當(dāng)溫度維持在30℃或40℃時(shí)，反應(yīng)在24 h已達(dá)終點(diǎn)。但溫度在40℃時(shí)，化合物（Ⅰ）產(chǎn)率反而有所降低，因此最終確定反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時(shí)間24 h為最優(yōu)工藝條件。

2.2??? 目標(biāo)化合物（Ⅰ）的結(jié)構(gòu)表征

合成產(chǎn)物的質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)如下：ESI-MS，m/z：382.1371[M+H]+，383.1375[M+2H]+，404.1369[M+Na]+。由于目標(biāo)產(chǎn)物（Ⅰ）的理論分子量381.1305，在軟電離ESI正離子模式下，產(chǎn)物出現(xiàn)了加氫與加鈉后的碎片峰，與目標(biāo)化合物（Ⅰ）的分子量相吻合。

合成產(chǎn)物的核磁共振氫譜表征數(shù)據(jù)如下：1H NMR（400 MHz，dmso）δ10.01（s，1 H），8.87（d，J=1.7 Hz，1 H），8.72（d，J=1.4 Hz，1 H），8.23（d，J=2.3 Hz，1 H），8.04（s，1 H），7.94（d，J=1.6 Hz，1 H），7.87（s，1 H），5.32（s，2 H），1.39（s，9 H）。其中，化學(xué)位移處于1.39的質(zhì)子積分面積為9.00，正好對(duì)應(yīng)叔丁基中處于同一環(huán)境的9個(gè)質(zhì)子。此外，化學(xué)位移處于5.32的質(zhì)子積分面積為2.03，對(duì)應(yīng)亞甲基中處于同一環(huán)境的兩個(gè)質(zhì)子；化學(xué)位移處于10.01的質(zhì)子積分面積為1.07，對(duì)應(yīng)醛基中的質(zhì)子。以上圖譜分析與目標(biāo)化合物（Ⅰ）的結(jié)構(gòu)相吻合。

合成產(chǎn)物的核磁共振碳譜表征數(shù)據(jù)如下：13C NMR（100 MHz，dmso）δ191.30，157.61，153.06，151.53，149.41，145.72，139.02，137.34，136.88，128.06，123.47，120.90，118.29，83.05，47.42，27.97。其中，碳原子化學(xué)位移處于27.97對(duì)應(yīng)叔丁基中3個(gè)甲基碳原子；化學(xué)位移處于83.05對(duì)應(yīng)叔丁基碳原子；化學(xué)位移處于47.42對(duì)應(yīng)亞甲基所在碳原子；化學(xué)位移處于191.30則對(duì)應(yīng)醛基所在碳原子。以上圖譜分析與目標(biāo)化合物（Ⅰ）的結(jié)構(gòu)相吻合。

3??? 結(jié)論

本工藝以6-氨基煙酸乙酯和6-三氟甲基煙醛為原料，共4步反應(yīng)合成培西達(dá)替尼關(guān)鍵中間體（5-甲酰基吡啶-2-基）{[6-（三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯（Ⅰ）。與已報(bào)道的路線相比，此工藝中原料廉價(jià)易得，操作更簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件更溫和，有望推動(dòng)培西達(dá)替尼的工業(yè)化生產(chǎn)。

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Synthesis of Key Intermediates of the Antitumor Drug? Pexidartinib

TONG Hang，ZHAN Yifeng，HE Shibo，WANG Puzhao，LIU Mingxing

（School of Biological Engineering and Food，Hubei Univ. of Tech.，Wuhan 430068，China）

Abstract：Tert butyl （5 formylpyridin 2 yl）{[6-（trifluoromethyl）pyridine 3 yl]methyl}carbamate is used as the key intermediate of the anticancer drug pexidartinib. It was synthesized from 6 aminicotinic acid ethyl ester and 6 trifluoromethyl nicotinal as raw materials. The whole process includes reductive amination，reduction，oxidation and substitution，with a total yield of 50.1%. The products were characterized by MS，1 H NMR and 13 C NMR. This process has the advantages of cheap raw materials，mild reaction conditions and simple operation，and is expected to achieve large-scale production.

Keywords：pexidartinib; intermediate of pexidartinib; antitumor drug; chemical synthesis

［責(zé)任編校： 張眾］