夏一豪 黎曉冬 張嘉琦 謝學(xué)軍

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSC)是一種以后極部或黃斑區(qū)的漿液性視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層脫離,伴或不伴色素上皮脫離(PED)為特征的眼底疾病。妊娠CSC具有一定自限性,通常在分娩后自然恢復(fù),但視網(wǎng)膜下液(SRF)長期殘留、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)失代償、光感受器萎縮等病理改變可導(dǎo)致部分患者不可逆的視覺損害。本文就妊娠中與CSC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的因素進行綜述,以期為臨床預(yù)防及診療工作提供參考。

1 妊娠期激素變化

1.1 糖皮質(zhì)激素(GCs)

多種途徑使用的GCs與CSC相關(guān)。Azad等[1]等研究發(fā)現(xiàn),約12%的患者在發(fā)病前一年內(nèi)接受過不同給藥途徑的GCs治療,包括口服、靜脈注射及肌肉注射等。然而,Liang等[2]研究發(fā)現(xiàn),即使未接受過任何GCs治療,CSC患者的血清皮質(zhì)醇水平及24小時尿皮質(zhì)醇水平仍存在升高。提示GCs的內(nèi)源性代謝活動也與CSC存在關(guān)聯(lián)。

GCs具有維持妊娠狀態(tài)及誘導(dǎo)胚胎發(fā)育的功能,在妊娠期間變化顯著。Liang等[3]研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇、可的松在中期妊娠持續(xù)上升,在分娩前即妊娠晚期到達頂峰,在分娩后下降。Park等[4]在研究11例妊娠CSC的患病情況時發(fā)現(xiàn),CSC集中發(fā)生在第29孕周,且患者在分娩后視力均獲顯著改善。可見,GCs水平隨孕周的推移而升高,在分娩后隨即降低。而臨床研究表明CSC主要發(fā)生于妊娠晚期,且在分娩后,多數(shù)病例的癥狀可得到自然改善,這與GCs的水平改變相符。另外,在動物實驗中,通過注射GCs可以觀察到脈絡(luò)膜厚度的顯著增加,但是目前的臨床研究顯示,盡管孕婦的GCs水平有升高,但在沒有發(fā)生先兆子癇的情況下脈絡(luò)膜厚度并沒有顯著增厚[5-6]。推測發(fā)生CSC的孕婦與健康孕婦在GCs的代謝模式上可能存在差異,需要進一步前瞻性研究來驗證。

目前免疫熒光染色發(fā)現(xiàn),RPE及脈絡(luò)膜中存在大量GCs受體表達[2],但GCs誘發(fā)CSC的潛在機制仍不清楚。據(jù)報道,GCs水平過高可能影響脈絡(luò)膜循環(huán),降低脈絡(luò)膜血管的自我調(diào)節(jié)及改變脈絡(luò)膜毛細血管的滲透性,在大鼠上注射皮質(zhì)酮后,可觀察到脈絡(luò)膜血管的顯著擴張[5]。

1.2 鹽皮質(zhì)激素(MCs)

妊娠期間胎盤分泌大量雌激素,使血管緊張素原在肝臟的合成增多,進而導(dǎo)致醛固酮水平在妊娠期間逐漸上升[7],而升高的MCs可能是與妊娠CSC相關(guān)的因素之一。Zhao等[5]在大鼠上發(fā)現(xiàn)醛固酮可導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度增加,他們認為這與MCs上調(diào)小電導(dǎo)鈣依賴性鉀通道介導(dǎo)血管擴張效應(yīng),進而增加血管滲透性有關(guān),提示MCs是CSC發(fā)生的潛在危險因素。該觀點得到了遺傳學(xué)研究的支持。van等[8]通過遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)定位于NR3C2基因的rs2070951是與慢性CSC相關(guān)的一個易感位點,而該基因則負責(zé)編碼MC受體(MR)。目前一些臨床研究也顯示MR拮抗藥物對CSC具有改善作用。Venkatesh等[9]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn),依普利酮能改善視力及促進SRF吸收。然而,Lotery等[10]在對57例接受依普利酮治療的CSC患者與接受安慰劑治療的57例對照的研究中發(fā)現(xiàn),依普利酮并沒有在視力改善上顯示出明顯優(yōu)勢,且依普利酮組在改善SRF厚度的治療效果上劣于安慰劑。還有一個亟待解決的問題是,目前有關(guān)脈絡(luò)膜MR的研究都是通過大鼠、乳鼠等嚙齒動物完成的,尚沒有研究證明人類的脈絡(luò)膜組織具有同樣的MR表達。

1.3 性激素

性激素方面,由于CSC在男性中的高發(fā)病率,睪酮等雄激素被認為是與之相關(guān)的重要因素。在Zhao等[11]的研究中,與SRF未消退的CSC患者相比,SRF已消退的CSC患者血清總睪酮水平較低,但仍高于健康對照組。妊娠期間,孕婦的睪酮水平也存在顯著變化。Wang[12]等在對芬蘭322例孕婦的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),孕婦的血清睪酮水平在妊娠早期便出現(xiàn)升高。然而,這些研究無法說明睪酮等雄激素與CSC發(fā)生直接相關(guān),且目前在脈絡(luò)膜及RPE中僅發(fā)現(xiàn)微量的睪酮及其他雄激素受體的表達[7],因此睪酮參與CSC發(fā)生的具體致病機制有待進一步研究探明。

2 精神因素

2.1 壓力

心理壓力是多種疾病的發(fā)展誘因,也與眼部疾病密切相關(guān)。Sesar等[13]則發(fā)現(xiàn)CSC患者在面臨壓力時更為敏感,在生活中更容易積累壓力,與未患有CSC的健康對照組相比,CSC患者的壓力水平更高,處于高壓力狀態(tài)的CSC患者人數(shù)是健康對照組的3倍。而受到經(jīng)濟、社會環(huán)境與家庭環(huán)境的影響,女性在妊娠期間面臨更多的壓力來源。而相較非妊娠女性,她們在處理壓力時存在更多阻力和干擾。約有6%的孕婦處于高壓力水平,而多達78%的孕婦處于中、低壓力水平[14]?？梢姴煌潭鹊男睦韷毫υ谠袐D群體中普遍存在,對孕婦進行心理管理與心理支持可能有助于減少CSC的發(fā)病風(fēng)險。

目前壓力如何參與CSC發(fā)病的具體機制尚不明確?？赡艿闹虏⊥緩绞峭ㄟ^影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)的活動,進而改變下游GCs的代謝,影響脈絡(luò)膜血管微環(huán)境。精神因素對脈絡(luò)膜及RPE的影響可能是多途徑、多因素的,不同的影響因素可能在妊娠期共同參與CSC的發(fā)病。

2.2 心理障礙

許多CSC患者伴有焦慮、抑郁等心理障礙,研究表明妊娠期頻發(fā)的心理障礙與CSC可能存在關(guān)聯(lián)。Ji等[15]在對134例CSC患者及134例對照的研究中發(fā)現(xiàn),CSC患者中抑郁及焦慮的發(fā)生率顯著高于健康對照組。Kim等[16]則發(fā)現(xiàn),相比于抑郁程度低的CSC患者,抑郁程度嚴重的CSC患者具有更大的脈絡(luò)膜高滲透區(qū)。

心理障礙可能同樣通過影響GCs代謝參與CSC發(fā)生,研究發(fā)現(xiàn)抑郁可降低GCs介導(dǎo)的HPAA負反饋回路敏感性,從而促使皮質(zhì)醇等GCs水平升高[17]。

3 循環(huán)系統(tǒng)

3.1 血容量增加

脈絡(luò)膜具有豐富的血管結(jié)構(gòu),這一特征使脈絡(luò)膜容易受到循環(huán)系統(tǒng)改變帶來的影響,比如妊娠期間血容量增加及其他血流動力學(xué)改變等。Spaide等[18]發(fā)現(xiàn)存在渦靜脈阻塞、頸動脈-海綿竇瘺情況下,脈絡(luò)膜表現(xiàn)出靜脈擴張、延遲充盈及血管滲透性提高。因此他們認為靜脈外流受阻是CSC的病因之一,脈絡(luò)膜血容量增加導(dǎo)致血管內(nèi)壓力升高造成管壁損害,滲透壓力增加進一步損傷RPE屏障功能并產(chǎn)生SRF。Brinks[7]等則提出脈絡(luò)膜同時受到高負荷狀態(tài)與GCs的影響,使脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮功能及RPE細胞間的緊密連接受損,最終導(dǎo)致滲漏發(fā)生。推測妊娠期間循環(huán)血容量增加及血液高凝狀態(tài)等因素可能提升脈絡(luò)膜的靜脈外流阻力,從而為CSC的發(fā)病創(chuàng)造條件。吻合支是當(dāng)血管處于高負荷時常見的代償反應(yīng),超過90%的CSC及其他肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病患者具有渦靜脈吻合支樣改變[19]。但目前尚沒有研究報道渦靜脈在妊娠期間的形態(tài)變化,隨著眼底影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,光相干斷層掃描血管造影等手段可以在避免使用造影劑的情況下顯示孕婦的脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)特點,期望未來進一步研究以明確脈絡(luò)膜高負荷機制是否與妊娠CSC存在相關(guān)。

3.2 血壓波動

血壓變異性(BPV)指血壓在固定時間周期內(nèi)的變化程度。有研究等[20]利用動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)CSC患者在晝間及24小時內(nèi)的BPV指數(shù)均存在升高,提示CSC患者可能存在不穩(wěn)定的血壓波動。同時,妊娠期間BPV總體增加,且收縮壓BPV隨孕周推移升高[21]。深入研究BPV等相關(guān)的血流動力學(xué)指標(biāo)可以為評估妊娠期間CSC的患病風(fēng)險提供新的參考依據(jù)。

4 阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)

OSA也是與妊娠CSC相關(guān)的一個危險因素。妊娠期間因體重增加及舌增大等因素,孕婦具有較高的患病風(fēng)險,OSA在妊娠早期的患病率為10.7%,在妊娠晚期則增加至24.1%[22]。OSA已成為影響孕婦睡眠質(zhì)量的一大原因,并被認為與多種不良妊娠結(jié)局有關(guān),危害孕婦及胎兒的健康。一項回顧性隊列研究顯示CSC的發(fā)病率隨OSA的診斷而增加[23]。其致病機制可能與夜間反復(fù)缺氧導(dǎo)致的類應(yīng)激源樣改變,刺激HPAA致其功能失調(diào)有關(guān)。

改善缺氧可能減少CSC的發(fā)生風(fēng)險。Liu等[24]的研究發(fā)現(xiàn)接受持續(xù)氣道正壓通氣治療(CPAP)的OSA患者發(fā)生CSC的患病率顯著降低。由此可見,對于患有OSA的孕婦,CPAP等多學(xué)科的聯(lián)合干預(yù)對妊娠CSC的預(yù)防具有潛在價值。

5 總結(jié)與展望

綜上所述,大量研究顯示皮質(zhì)類固醇、精神壓力、情緒障礙、循環(huán)系統(tǒng)改變及OSA等對CSC在妊娠期間的發(fā)生均存在影響。多個因素和CSC的發(fā)病趨勢在時間上呈現(xiàn)出一致性,目前還需要更多的前瞻性研究明確不同因素在妊娠過程中與CSC的關(guān)系。對妊娠期間原發(fā)或繼發(fā)的病理性改變?nèi)绺哐獕杭膊?、OSA等進行干預(yù),對孕婦進行定期心理疏導(dǎo)等可能對預(yù)防妊娠CSC具有積極意義。雖然這些因素在妊娠期間的具體作用機制尚不明確,但HPAA軸活動失調(diào)是部分危險因素的共同作用機制,表明內(nèi)源性GCs對脈絡(luò)膜血管微環(huán)境的影響是妊娠CSC發(fā)病的關(guān)鍵。此外,BPV、血清及唾液皮質(zhì)醇水平等可能是評估妊娠CSC發(fā)病風(fēng)險的潛在生物標(biāo)志物,通過更高等級的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)明確量化不同干預(yù)手段在其中的影響是未來的研究方向。