陳煒 張念志 紀(jì)利 殷麗 孫松松

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種氣道慢性炎癥性疾病,嚴(yán)重影響著患者的運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量,發(fā)病率和死亡率高,在全球范圍內(nèi),40歲以上人群患病率高達(dá)10.1%,給經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1]。中醫(yī)將COPD納入“肺脹”范疇,多為本虛標(biāo)實(shí)之候,痰濁是肺脹反復(fù)發(fā)作、進(jìn)展的關(guān)鍵病理因素,久病導(dǎo)致肺虛,痰飲羈留于內(nèi),后多因外感邪氣侵襲,致肺脹反復(fù)急性發(fā)作。

肺康復(fù)(Pulmonary rehabilitation,PR),作為COPD患者健康管理方案的重要組成部分,在臨床中被證實(shí)可從心理—生理減少癥狀,對(duì)于癥狀明顯以至于影響運(yùn)動(dòng)的AECOPD患者,選擇適合患者本人的肺康復(fù)計(jì)劃顯得尤為重要[2-3]。體外膈肌起搏可通過(guò)特定的功能性電刺激膈神經(jīng)改善通氣,從而有效的改善慢阻肺患者咳、痰、喘等臨床癥狀,緩解膈肌的疲勞[4]。四子溫肺湯為首屆全國(guó)名中醫(yī)、第四屆國(guó)醫(yī)大師韓明向教授從肺喜溫而惡寒的特性出發(fā),從溫的角度辨治COPD的經(jīng)驗(yàn)方,在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),此方對(duì)慢阻肺急性加重期痰濕蘊(yùn)肺證患者有良好的療效,可以降低慢阻肺患者黏液高分泌和氣道炎癥、提高生活質(zhì)量[5]。本研究考察四子溫肺湯聯(lián)合體外膈肌起搏對(duì)中醫(yī)證型屬痰濕蘊(yùn)肺證的AECOPD患者的中醫(yī)證候積分、6MWD、體內(nèi)氣道炎癥反應(yīng)方面的影響,初步探討內(nèi)服中藥配合西醫(yī)康復(fù)治療在AECOPD的臨床療效和作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年1月—2018年2月收治于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的60例AECOPD(痰濕蘊(yùn)肺型)患者,隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組,每組為30例。其中,對(duì)照組男25例,女5例,平均年齡(65.72±8.40)歲;治療組男23例,女7例,平均年齡(63.21±7.05)歲。2組患者的一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(2017AH-08)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略解讀》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》(2011版)[7]制定,辨證符合痰濕蘊(yùn)肺證。診斷:①咳嗽或喘息、氣短;②痰多、白黏或呈稀泡沫狀;③胃脘痞滿;④口黏膩,納呆或食欲減退;⑤舌苔白膩,脈滑或濡。具備①、②項(xiàng),加③、④、⑤中的2項(xiàng)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢阻肺的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡在40～85周歲的患者,不限制性別;③肺功能屬于2～4級(jí)的患者;④簽署知情同意書,自愿接受治療者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①咳嗽、咳痰、氣喘的患者可能是由其他原因引起,例如腫瘤、真菌、結(jié)核等因素;②對(duì)本課題所使用的中藥過(guò)敏者;③合并有嚴(yán)重的心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病或精神病患者。

1.5脫落標(biāo)準(zhǔn) ①主動(dòng)要求退出課題組的患者;②自行采取其他治療方案;③入組后出現(xiàn)突發(fā)事件者。

2 方法

2.1治療方案 對(duì)照組:西醫(yī)常規(guī)治療,主要包括低流量吸氧,必要時(shí)予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)機(jī)械通氣,抗感染、止咳、化痰、解痙、平喘等對(duì)癥處理。治療組:在對(duì)照組診療方案的基礎(chǔ)上,加用四子溫肺湯聯(lián)合膈肌起搏治療。方藥組成:黃荊子10 g,炙百部15 g,紫菀10 g,冬花10 g,五味子10 g,紫蘇子10 g,白芥子10 g,炙麻黃6 g,射干10 g,細(xì)辛3 g,臨證加減,寒邪甚者,加用肉桂、附子先煎;痰多壅盛者,加陳皮、葶藶子布包。本院煎藥室提供,一次一袋,早晚2次溫服。治療療程:10 d。膈肌起搏治療:體外膈肌起搏器(廣州雪利昂生物科技有限公司生產(chǎn))使用方法:①使用酒精清潔操作部位的皮膚,干燥后方可貼放電極片;②貼片:小電極片:貼于左右兩側(cè)胸鎖乳突肌外緣下1/3的位置,大電極片:貼于左右兩側(cè)鎖骨中線,平第二肋間的位置。刺激頻率:40 Hz,起搏次數(shù):9次/min,每次治療30 min,每日2次,10 d為一療程。

2.2指標(biāo)檢測(cè)

2.2.1療效觀察 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(修訂版)[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中相關(guān)的癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)[9],制作出包括主要癥狀、體征的“COPD中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)計(jì)分表”,臨床癥狀包括主癥和次癥,主癥:咳嗽、咳痰、氣短、喘息,按無(wú)、輕、中、重分別記0、2、4、6分,次癥:腹脹脘痞、口粘膩,納呆,按無(wú)、輕、中、重分別記0、1、2、3分。觀察兩組患者咳嗽、咳痰、氣喘的變化,比較組內(nèi)和組間治療前后證侯積分的變化。

2.2.26 min步行試驗(yàn)(6MWD) 操作過(guò)程嚴(yán)格按照《6 min步行實(shí)驗(yàn)指南》進(jìn)行,比較兩組治療前、治療10 d后的6MWD,距離越長(zhǎng)表示運(yùn)動(dòng)能力越好。

2.2.3血清炎性指標(biāo) 治療前后分別對(duì)兩組患者血清的SAA、CCL-18進(jìn)行檢測(cè)(試劑盒由武漢塞維爾生物有限公司提供),具體操作遵試劑盒按說(shuō)明書。

2.2.4安全性指標(biāo) 于治療的前后,檢測(cè)患者血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo),觀察治療期間患者可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng),并如實(shí)記錄。

3 結(jié)果

3.1治療組與對(duì)照組證候積分比較 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較,見表1。對(duì)照組、治療組治療前的中醫(yī)證候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性;對(duì)照組、治療組在治療后中醫(yī)證候積分較治療前均降低(P<0.05)。經(jīng)組間比較,治療組下降更明顯,差距具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組證候積分比較

3.26MWD指標(biāo)比較 兩組治療前后6MWD比較,見表2。兩組患者在治療前6MWD沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異(P>0.05);治療后6MWD均增加(P<0.05),以治療組更明顯(P<0.05)。

表2 治療前后6MWD比較

3.3治療前后血清SAA、CCL-18的變化 兩組治療前后血清SAA、CCL-18比較。治療前SAA兩組無(wú)差異,治療后均較治療前下降(P<0.05),且治療組治療后SAA優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見表3。治療前CCL-18兩組無(wú)差異,治療后均較治療前下降(P<0.05),且治療組治療后CCL-18優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表3 兩組治療前后血清SAA比較

表4 兩組治療前后血清CCL-18比較

3.4安全性 治療前后兩組患者的血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能、心電圖等檢查,經(jīng)t檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用本制劑后未見惡心嘔吐、過(guò)敏等不良反應(yīng)。

4 討論

早在上個(gè)世紀(jì)中葉,PR就已成為COPD患者的重要管理措施之一,對(duì)COPD的防治發(fā)揮著重要的作用。PR訓(xùn)練形式多種多樣,膈肌起搏電刺激便是肺康復(fù)非自主運(yùn)動(dòng)鍛煉治療的一種代表性方法。體外膈肌起搏器(EDP)通過(guò)改善患者膈肌的血流量而增加潮氣量,從而發(fā)揮緩解膈肌疲勞、改善肺功能的作用,現(xiàn)已成為COPD患者呼吸肌康復(fù)鍛煉的重要方法[10]。EDP可以緩解CODP患者的長(zhǎng)期缺氧狀態(tài),提高COPD患者的呼吸肌耐力、肌力,促進(jìn)排出痰液,提高患者的生活質(zhì)量[11]。

COPD是以氣流受限,炎性改變,肺組織破壞為特征的、多因素參與、可以預(yù)防和治療的進(jìn)展性的肺部疾病,在臨床中選擇特異性高的生物標(biāo)記物檢測(cè)對(duì)于病情評(píng)估、判斷預(yù)后,從而制定符合每位患者的個(gè)體化治療方案具有重要意義[12]。CCL-18是肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子,其可上調(diào)細(xì)胞外信號(hào),進(jìn)而調(diào)節(jié)激酶-1/2旁路刺激肺成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白,在氣道重塑中發(fā)揮重要作用[13]。CCL-18通過(guò)募集炎癥細(xì)胞,促進(jìn)炎癥細(xì)胞在呼吸道的遷移、聚集,從而加重呼吸道炎癥反應(yīng)[14]。研究發(fā)現(xiàn),CCL-18可以作為COPD一種血液標(biāo)記物,在與臨床終點(diǎn)住院率和死亡率之間相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示,AECOPD患者血清CCL-18水平升高,存在炎癥反應(yīng),兩組治療后較治療前均降低(P<0.05),治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),表明四子溫肺湯內(nèi)服加早期肺康復(fù)在降低AECOPD患者外周血CCL-18水平,減輕炎癥反應(yīng)更具優(yōu)勢(shì)。SAA是炎癥過(guò)程的調(diào)節(jié)劑,在COPD患者的炎癥反應(yīng)過(guò)程中有著重要意義,SAA可在人體經(jīng)歷炎性反應(yīng)刺激后的8～12 h內(nèi)迅速升高,最高可增至正常值的1000倍左右,對(duì)其密切監(jiān)測(cè)有助于評(píng)估患者的病情發(fā)展[16]。研究表明,在COPD病程的各期,血清SAA水平均呈現(xiàn)明顯的增高,故SAA可以彌補(bǔ)單獨(dú)應(yīng)用FEV1%及CAT評(píng)分對(duì)AECOPD患者病情預(yù)后評(píng)估的不足,且SAA較CRP對(duì)感染的反應(yīng)更為明顯,監(jiān)測(cè)SAA可指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期進(jìn)行抗感染治療,達(dá)到更佳的治療效果[17]。AECOPD患者血清中的SAA及C反應(yīng)蛋白水平可迅速增長(zhǎng),表明炎性物質(zhì)在COPD急性發(fā)作中扮演了重要角色[18]。在本此研究中,AECOPD患者血清SAA水平升高,治療后較治療前降低(P<0.05),且治療組下降更為明顯(P<0.05),表明四子溫肺湯內(nèi)服聯(lián)合西醫(yī)肺康復(fù)比單純西醫(yī)常規(guī)治療更有優(yōu)勢(shì)。

COPD根據(jù)其臨床表現(xiàn)和證候?qū)W特點(diǎn),當(dāng)屬“肺脹”“痰”在肺脹的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位[19-20]。常因痰濁潴留,再感外邪所發(fā)。中醫(yī)認(rèn)為肺的升降、脾的運(yùn)化及腎的蒸騰在人體水液的正常運(yùn)行中發(fā)揮重要作用,若三臟功能失調(diào),則水液停聚為病理產(chǎn)物—“痰”[21]?！疤怠奔仁遣±硪蛩?同時(shí)也是病理產(chǎn)物,它貫穿于肺脹病程的任何時(shí)期。又因肺喜溫惡寒,受寒者十之八九,因此肺系疾患者常有寒飲內(nèi)伏及痰濕蘊(yùn)肺之證,所以病位在上焦者,當(dāng)治以溫肺化痰,降氣平喘[22]。四子溫肺湯為首屆全國(guó)名中醫(yī)、第四屆國(guó)醫(yī)大師韓明向教授從溫辨證肺脹的經(jīng)驗(yàn)方[23],主要由黃荊子、白芥子、紫菀、炙百部、冬花、五味子、炙麻黃、紫蘇子、射干、細(xì)辛等藥物組成。方中黃荊子、白芥子為君藥,此二味藥共用可起溫肺散寒平喘之功效。蘇子又兼通潤(rùn)腸腑,可助肺宣發(fā)肅降。紫菀配冬花則潤(rùn)肺消痰平咳,合蘇子達(dá)降氣平喘之用。麻黃入肺經(jīng),于方中諸藥配伍體現(xiàn)降中寓宣之意。百部可防麻黃苦燥之弊,使方苦中有潤(rùn),又佐五味子斂降肺氣、以防宣發(fā)太過(guò)。細(xì)辛與諸藥配伍應(yīng)用,可奏溫肺化痰、降肺平喘之功。前期研究表明,四子溫肺湯可通過(guò)調(diào)控NE、EGFR、IL-17A、HIF-1α、TGF-β1緩解COPD患者的黏液高分泌,減輕氣道炎癥[24-26]。

本研究表明四子溫肺湯內(nèi)服聯(lián)合體外膈肌起搏治療,可以有效緩解AECOPD患者的臨床癥狀、體征,促進(jìn)痰液的排出,增加6MWD,改善運(yùn)動(dòng)耐力,降低外周血清SAA、CCL-18的水平,改善氣道炎癥。早期肺康復(fù),采用綜合治療方案可有效提高慢阻肺急性加重期的臨床療效,具有實(shí)用和推廣價(jià)值。