趙建根 李家劼 劉金星 郭錦晨 吳凡 張杰 李玲秀

(安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230012)

張杰教授為國(guó)家級(jí)名中醫(yī),安徽省國(guó)醫(yī)名師,安徽省名中醫(yī),主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,至今從事中醫(yī)臨床50余年。張杰主任醫(yī)師學(xué)術(shù)上崇尚經(jīng)典,善用經(jīng)方,對(duì)多種內(nèi)科疑難雜病的治療頗有心得,其擅長(zhǎng)治療消化系統(tǒng)疾病,對(duì)慢性萎縮性胃炎、慢性結(jié)腸炎、慢性肝炎等研究頗深[1],形成了獨(dú)具特色的學(xué)術(shù)思想與臨床經(jīng)驗(yàn)。隨著生活水平的改變,人們不良飲食習(xí)慣的形成,我國(guó)內(nèi)鏡診斷慢性萎縮性胃炎的比例已達(dá)到17.7%,病理診斷為25.8%[2]。慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)作為一種多致病因素性、癌前病變的慢性胃部疾病,亦稱萎縮性胃炎,由于個(gè)體差異大,西醫(yī)治療不存在絕對(duì)的最有效用藥。為發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥在現(xiàn)代治療消化系統(tǒng)疾病中的作用,深入研究及傳承名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn),筆者搜集整理張杰主任醫(yī)師近九年中醫(yī)論治CAG的1019首處方,運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),對(duì)其臨床用藥特色和可能存在的作用機(jī)制進(jìn)行分析與總結(jié)。

1 資料與方法

1.1資料來源 搜集整理2012年2月—2020年6月于張杰主任醫(yī)師門診處就診,且符合CAG診斷標(biāo)準(zhǔn)的533位患者的病案,每位患者病案的多次診治處方中至多選取療效明顯的兩診,篩選后得到治療CAG的處方1019首。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合內(nèi)鏡和病理診斷,參照國(guó)際《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)意見》[3](京都共識(shí)),中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[4],中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(2017年,上海)》[5]修訂的CAG診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3病案納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①所選病案中患者明確診斷為CAG;②采用中醫(yī)藥治療,處方用藥主要為中藥湯劑,輔以新型顆粒劑以及張杰主任醫(yī)師所創(chuàng)的丸劑、散劑,處方藥物組成及劑量記錄準(zhǔn)確;③病案明確記錄處方確有療效。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者合并其他臟器及神經(jīng)、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;②病案患者信息、病情與處方用藥記載混亂或不全;③病案處方重復(fù)出現(xiàn)。

1.4數(shù)據(jù)錄入及規(guī)范化 嚴(yán)格遵守?cái)?shù)據(jù)規(guī)范化的要求,病案處方用藥數(shù)據(jù)由兩人分兩次錄入Office 2016,第三人通過查閱醫(yī)案仔細(xì)篩選、審核所錄數(shù)據(jù),以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,再統(tǒng)一合庫,構(gòu)建用藥數(shù)據(jù)庫。以2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]與國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥教材《中藥學(xué)》[7]為依據(jù),參照張杰主任醫(yī)師的用藥、藥名使用習(xí)慣,將處方中用藥統(tǒng)一規(guī)范名稱,排除明顯藥性、功效差異后,同種中藥進(jìn)行合并,如烏賊骨統(tǒng)一為海螵蛸,炒川連統(tǒng)一為黃連。

1.5數(shù)據(jù)分析 ①描述性分析:使用Office 2016對(duì)處方用藥進(jìn)行頻數(shù)、功效分類等分析;②關(guān)聯(lián)規(guī)則分析:通過IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori模塊對(duì)使用頻數(shù)>94次的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,并根據(jù)藥物之間的關(guān)聯(lián)程度繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖;③聚類分析:通過計(jì)算機(jī)軟件SPSS Statistics 22.0對(duì)使用頻數(shù)>94次的50味藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,度量區(qū)間采用平方Euclidean距離,使用Ward聯(lián)接方法得到樹狀聚類譜系圖;④因子分析:藥物的主成分因子分析亦通過SPSS 22.0軟件中的降維模塊進(jìn)行,并對(duì)因子展開適應(yīng)型檢驗(yàn),包括KMO檢驗(yàn)、Bartlett球形檢驗(yàn);⑤生物信息學(xué)分析:將處方核心配伍藥對(duì)輸入到中藥分子機(jī)制研究在線生物信息學(xué)分析工具BAT-MAN-TCM中[8],對(duì)藥對(duì)成分潛在靶點(diǎn)進(jìn)行疾病富集以及KEGG生物學(xué)通路富集分析。

2 結(jié)果

2.1中藥分類及頻數(shù)分析 1019首張杰主任醫(yī)師治療CAG處方使用中藥涉及206味,包含補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥等19大類(見表2),其中頻數(shù)>650次的7味中藥為黨參、蒲公英、黃芪、莪術(shù)、甘草、蒼術(shù)、白術(shù),頻數(shù)>94次的有50味(見表1),累計(jì)用藥頻數(shù)高達(dá)19232次?？紤]總體用藥分類情況,對(duì)補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、化濕藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、溫里藥、止血藥前9類高頻藥類進(jìn)行具體功效分類(列舉具體分類中須有單味藥使用頻數(shù)>94次),并列出高頻(頻數(shù)>94次)中藥代表(見表3),如補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陰藥均存在高頻中藥代表,而補(bǔ)陽藥中頻數(shù)最高者淫羊藿亦僅有59次,故未列出。

表2 1019例CAG處方中藥分類情況

表3 高頻中藥功效分類及使用頻數(shù)分析

2.2中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)張杰主任醫(yī)師1019例CAG處方所用中藥進(jìn)行分析,取頻數(shù)>94次的藥物作為關(guān)聯(lián)對(duì)象。二項(xiàng)關(guān)聯(lián)時(shí),最小支持度設(shè)為30%,最小置信度設(shè)為90%,按規(guī)則支持度大小排序,得到30項(xiàng)藥物關(guān)聯(lián)組合(見表4)。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)時(shí),最小支持度設(shè)為24.5%,置信度均為100%,按規(guī)則支持度排序,得到26項(xiàng)藥物關(guān)聯(lián)組合(見表5)。從關(guān)聯(lián)結(jié)果可以看出藥物關(guān)聯(lián)多為益氣、清熱解毒、活血化瘀、消癰去腐之間的相互組合。設(shè)置閾值為絕對(duì)、強(qiáng)鏈接較粗,可顯示的最大鏈接數(shù)為80,弱鏈接上限為15,強(qiáng)鏈接下限為35,鏈接大小顯示強(qiáng)/正常/弱類別,生成圖1高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖,尺度大小4～27;將閾值改為總體百分比、強(qiáng)鏈接較粗,生成圖2核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖,尺度大小為1.12～1.45。從關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖可以得知黨參-蒲公英-黃芪-莪術(shù)之間關(guān)系緊密。

圖1 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表4 1019例CAG處方中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析情況

表5 1019例CAG處方中藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析情況

2.3中藥聚類分析 對(duì)1019例張杰主任醫(yī)師治療CAG處方的50味高頻用藥(使用頻數(shù)>94次)進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析(見圖3),歸納總結(jié)張杰主任醫(yī)師常用中藥組合。結(jié)果顯示可將藥物聚為兩大類,第一大類包含31味藥,可分為11組藥物組合;第二大類包含19味藥,可分為7組藥物組合,大致按臨床用藥規(guī)律歸納主要功效(見表6)。

表6 1019例CAG處方中藥聚類分析情況

圖3 1019例CAG處方高頻藥物樹狀聚類圖

2.4藥物因子分析 對(duì)張杰主任醫(yī)師CAG處方的高頻用藥(使用頻數(shù)>94次)進(jìn)行因子分析,以驗(yàn)證總結(jié)其治療CAG的常用治法及立方,Kaiser-Meyer-Olkin=0.844,Bartlett球形度檢驗(yàn):χ2=31166.227,df=1225,P=0,表示具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可正常進(jìn)行因子分析。坐標(biāo)圖建立時(shí)橫軸表示藥物因子序號(hào),縱軸表示特征值,得到碎石圖(見圖4),因子的重要程度可根據(jù)圖中點(diǎn)間連線坡度的陡緩程度進(jìn)行比較判斷。根據(jù)“旋轉(zhuǎn)元件矩陣”生成藥物旋轉(zhuǎn)空間元件圖(見圖5),可直觀看出各藥物變量之間的空間分布與聚集關(guān)系。提取方法采用主成份分析,進(jìn)行Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化最大方差旋轉(zhuǎn),特征根>1時(shí),藥物累計(jì)貢獻(xiàn)率為65.584%,選取載荷系數(shù)>0.3的藥物變量組成公因子,共選取得到13個(gè)公因子(見表7)。

圖4 1019例CAG處方中藥因子分析碎石圖

圖5 1019例CAG處方中藥旋轉(zhuǎn)空間元件圖

表7 1019例CAG處方中藥因子分析情況

2.5黨參-蒲公英藥對(duì)的生物信息學(xué)分析 黨參、蒲公英作為用藥頻數(shù)最高的兩味中藥,分別是張杰主任醫(yī)師良方養(yǎng)胃散、萎胃散方中之君藥,且通過核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖可見兩者作為核心藥物的關(guān)聯(lián)性之高,亦同屬于聚類第二大類的C13組合,故對(duì)黨參-蒲公英藥對(duì)做出如下生物信息學(xué)分析。

2.5.1黨參-蒲公英藥對(duì)疾病富集分析 基于TTD數(shù)據(jù)庫疾病基因關(guān)聯(lián)對(duì)黨參-蒲公英藥對(duì)進(jìn)行疾病富集分析,設(shè)置“Score cutoff”為80,“Adjusted P-value cutoff”為0.05,得到藥對(duì)潛在靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)的TTD疾病252種。顯著富集的疾病中潛在靶點(diǎn)數(shù)≥5個(gè)的有19種(見表8),其中與CAG相關(guān)的疾病有疼痛、炎癥、精神分裂癥、焦慮癥、沮喪、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)精神障礙。

表8 黨參-蒲公英藥對(duì)疾病富集分析情況

2.5.2黨參-蒲公英藥對(duì)潛在信號(hào)通路分析 基于中藥潛在靶點(diǎn)的生物信息學(xué),對(duì)黨參-蒲公英藥對(duì)進(jìn)行KEGG生物學(xué)通路富集分析,設(shè)置“Score cutoff”為80,“Adjusted P-value cutoff”為0.05,得到藥對(duì)潛在靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)的KEGG通路146條。顯著富集的通路中與CAG相關(guān)的信號(hào)通路有神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路等9條(見表9)。

表9 黨參-蒲公英藥對(duì)CAG相關(guān)潛在 KEGG信號(hào)通路分析情況

3 討論

CAG作為慢性胃炎的一種重要類型,是以胃黏膜上皮和固有腺體萎縮,伴或不伴幽門腺化生和腸腺化生為特征的慢性消化系統(tǒng)疾病。有癥狀者常表現(xiàn)為上腹部隱痛、脹滿、噯氣,食欲不振、反酸,或消瘦、貧血等,根據(jù)其臨床表現(xiàn),中醫(yī)學(xué)稱CAG為“胃痛”“吐酸””“嘈雜”“痞滿”等。CAG發(fā)生常因脾胃虛弱,邪氣襲之,日久毒腐成瘍,瘀阻胃絡(luò),終致胃黏膜腺體血運(yùn)障礙而萎縮,或腸上皮化生及炎性反應(yīng)[9]。

3.1脾胃虛弱,以補(bǔ)虛扶正和胃 經(jīng)過多年來診治大量CAG患者的經(jīng)驗(yàn),張杰主任醫(yī)師對(duì)CAG的治療形成了一套獨(dú)具特色的學(xué)術(shù)思想與臨床用藥特色。張杰主任醫(yī)師認(rèn)為脾胃虛弱乃CAG發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的根本內(nèi)在病因,故根據(jù)“治病求本”“扶正”的基本原則,運(yùn)用“虛則補(bǔ)之”的治則,先以補(bǔ)虛扶正為本,多給予補(bǔ)益中氣、滋陰養(yǎng)胃等法。通過觀察藥物分類頻數(shù)分析結(jié)果,張杰主任醫(yī)師治療CAG用藥以補(bǔ)虛藥為主,且主要包含補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陰藥三大類。緊扣CAG脾胃虛弱的內(nèi)因,“虛”具體而言,主要是氣虛與陰血虛,針對(duì)脾胃氣虛,張杰主任醫(yī)師善用黨參、黃芪、甘草、白術(shù)等補(bǔ)益中氣;針對(duì)胃之陰血虧虛,以石斛、當(dāng)歸、麥冬等滋胃陰、和胃絡(luò)[10]。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的用藥分析中,補(bǔ)虛藥的相互組合僅有黨參-白術(shù)相伍補(bǔ)氣健脾,黃芪-石斛氣陰雙補(bǔ);二項(xiàng)關(guān)聯(lián)中補(bǔ)氣藥多與活血化瘀、行氣、清熱解毒之品組合,補(bǔ)氣生血,行氣活血,以助化瘀之功;三項(xiàng)關(guān)聯(lián)中補(bǔ)血藥多與消癰去腐之品組合,在消散癰結(jié)、祛除毒腐的同時(shí)防止耗傷陰血。聚類中C7共奏養(yǎng)陰益胃生津之功,生地黃又可清熱涼血以治血熱毒盛[11]。C8當(dāng)歸、梔子在補(bǔ)血活血的同時(shí)清熱涼血,以防滋膩礙胃。C13黃芪、黨參與莪術(shù)、蒲公英聚類,在扶助正氣的基礎(chǔ)上,助以破血散瘀、解毒消癰之品,且張杰主任醫(yī)師處方中黃芪多以生品用之,取其“瘡癰圣藥”之義,奏托毒生肌之功,解CAG毒腐之瘍。C18中張杰主任醫(yī)師多以炒白術(shù)、炒蒼術(shù)共用,奏燥濕利水、益氣健脾之效。

3.2濕熱毒邪,以清熱解毒化濕 除脾胃虛弱根本內(nèi)因外,CAG發(fā)生常與外邪犯胃、飲食不節(jié)(潔)、情志不和等有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明幽門螺桿菌(HP)感染對(duì)于CAG的發(fā)病尤為重要[12],張杰主任醫(yī)師將HP與中醫(yī)病因中的外來毒邪相聯(lián)系,因飲食不潔而“病從口入”感染HP,或由于飲食、情志等因素致人體臟腑功能失調(diào)而內(nèi)生濕熱毒邪,皆可致胃體損傷。依“祛邪”的基本原則,以解毒為主,具體給予清熱解毒消癰、化濕解毒等法,因此用藥排名第二的分類為清熱藥,以清熱解毒、清熱燥濕兩大類為主,并輔以化濕藥為用。結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,除黃連-吳茱萸外,與清熱藥相關(guān)的組合皆圍繞蒲公英或白花蛇舌草兩藥展開,且多是與具有消癰去腐功效的藥物關(guān)聯(lián)。其中唯一的清熱藥組合蒲公英-白花蛇舌草,在張杰主任醫(yī)師治療CAG的用藥中尤為重要,兩者皆入胃經(jīng),不僅清熱解毒,更能消散癰腫[13],為治熱毒壅盛所致瘡癰腫毒之佳品。臨床研究表明蒲公英具有抗氧化、抗腫瘤、抗癌、抗炎、降血糖、抑菌等多種藥理作用[14],并因較好的抗幽門螺桿菌[15]與促進(jìn)胃腸道動(dòng)力的作用,而被眾多醫(yī)家用以治療消化系統(tǒng)疾病[16],且療效顯著;白花蛇舌草亦具有抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、抗炎、抗菌、抗氧化、增強(qiáng)免疫力等作用[17],其在殺除幽門螺桿菌的同時(shí)[18],對(duì)于消除胃黏膜的炎癥反應(yīng),阻斷腸上皮化生皆有療效[19]。聚類C2取大柴胡湯之義,邪入陽明,化熱成實(shí),黃芩與柴胡和解清熱,解少陽之邪,枳實(shí)內(nèi)瀉陽明熱結(jié);因子F7亦有黃芩、柴胡,取小柴胡湯方義,佐半夏以和胃降逆。聚類C12白花蛇舌草與丹參皆有清熱消癰之效,且丹參具活血涼血止痛,祛瘀生新之妙。因子F6黃連、吳茱萸為治肝火犯胃證經(jīng)典方左金丸,在二項(xiàng)關(guān)聯(lián)與聚類C14中皆有出現(xiàn),二藥寒熱并用,辛開苦降,肝胃同治,共奏清瀉肝火、降逆止嘔之功。

3.3胃絡(luò)瘀阻,以理氣活血化瘀 CAG疾病發(fā)展過程中,因脾胃虛弱,而致氣血生化無力,或氣機(jī)失暢,伴毒邪、痰濁內(nèi)蘊(yùn),日久化熱,血熱互結(jié),煎灼津液,血運(yùn)失常,積而成瘀,胃絡(luò)瘀阻,進(jìn)而毒腐成瘍,產(chǎn)生一系列病變。本病虛實(shí)夾雜,瘀毒與脾胃虛弱可相互兼夾與轉(zhuǎn)化,貫穿始終,故張杰主任醫(yī)師在補(bǔ)虛、清熱、解毒的基礎(chǔ)上,亦多用活血化瘀藥,主要有活血止痛藥、破血消癥藥、活血調(diào)經(jīng)藥三類。關(guān)聯(lián)規(guī)則中涉及的活血化瘀藥主要是莪術(shù)、丹參、延胡索、沒藥,而聚類中活血化瘀藥多與行氣、理氣之品組合,用藥第三、四位的即為活血化瘀藥與理氣藥,氣、血作為構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì),張杰主任醫(yī)師在補(bǔ)益其生成的同時(shí),亦不忘氣血的正常運(yùn)行對(duì)人體生理活動(dòng)的重要性。聚類C3包含因子F5組合,四味藥皆有止痛的功效,分別從氣血入手,蒲黃化瘀止血止痛,五靈脂活血止痛,二者功在血;烏藥、香附行氣止痛,功在氣[20]。聚類C4與因子F8中川芎、紫蘇梗、徐長(zhǎng)卿皆為辛溫之品,且皆能止痛,川芎為活血行氣止痛,中開郁結(jié),紫蘇梗為理氣寬中、止痛,徐長(zhǎng)卿亦能祛風(fēng)化濕以止痛,佐以厚樸梳理氣機(jī),加強(qiáng)紫蘇梗的作用以行氣消脹。

3.4聚類與因子分析驗(yàn)證張杰主任醫(yī)師組方特點(diǎn) 主成分因子分析與系統(tǒng)聚類分析運(yùn)用了不同的數(shù)據(jù)挖掘方法,但并不妨礙二者得出相同的結(jié)果,且相同結(jié)果同時(shí)具有聚類以及降維的特點(diǎn),更值得探析。觀察用藥因子分析,發(fā)現(xiàn)結(jié)果除與聚類分析有共同之處外,且與張杰主任醫(yī)師所創(chuàng)制經(jīng)驗(yàn)方有較高重合度,驗(yàn)證了數(shù)據(jù)挖掘的可行性與正確性。因子F1包含聚類C10與C11等11味藥,張杰主任醫(yī)師將其制成丸劑或散劑,與湯劑配合服用,因三味主藥白及、白芍、白芷,成方取名三白丸(三白粉),功在消腫散結(jié)、止痛,方中白及、白芷、瓦楞子、蒲公英、浙貝母、沒藥皆能消腫散結(jié),白及以苦寒消散血熱癰腫,白芷以辛溫除濕消腫排膿,瓦楞子以咸入肺胃消痰化瘀、軟堅(jiān)散結(jié),蒲公英以清熱解毒、消腫散結(jié),浙貝母以清熱化痰、解毒散結(jié),沒藥以活血散瘀消腫;白芍、瓦楞子、海螵蛸、浙貝母、甘松、甘草、延胡索、沒藥皆能改善CAG的疼痛癥狀,白芍以養(yǎng)血柔肝止痛,瓦楞子、海螵蛸、浙貝母以制酸止痛,甘松以辛溫行氣消脹止痛,甘草以調(diào)和脾胃、緩急止痛,延胡索、沒藥以活血化瘀止痛。因子F2是張杰主任醫(yī)師萎胃散方加上石斛構(gòu)成,法以益氣養(yǎng)陰、解毒化瘀,亦與聚類C12、C13構(gòu)成相似,方中黃芪、石斛氣陰并補(bǔ),蒲公英、白花蛇舌草清熱解毒消癰,丹參、莪術(shù)活血祛瘀、消癰止痛[21]。因子F3包含聚類C16、C18,結(jié)合F9,為張杰主任醫(yī)師養(yǎng)胃散方,且似香砂六君子湯方之義,功在益氣健脾養(yǎng)胃、行氣溫中。因子F4包含聚類C1、C10,為張杰主任醫(yī)師胃安丸方,亦因劑型不同而名胃安膠囊、胃安沖劑,方名“胃安”,海螵蛸、珍珠母取貝殼之品重鎮(zhèn)安胃,白及、三七收斂止血,大黃炙用瀉火解毒消腫。因子F11包含聚類C17,為張杰主任醫(yī)師溫中飲方去黃芪,桂、芍配伍,桂枝甘溫,溫助中焦脾胃陽氣,白芍?jǐn)筷?柔肝止痛以緩攣急,一溫一寒,一斂一散,白芍得桂枝,使滋而能化中寓補(bǔ),引桂枝入里,而具有溫脾散寒、和中緩急之功,以治中焦虛寒、肝脾失和、化源不足。

3.5核心配伍藥對(duì)黨參-蒲公英的相關(guān)疾病/通路特點(diǎn) 通過生物信息學(xué)分析工具BATMAN-TCM挖掘處方核心配伍藥對(duì)黨參-蒲公英的疾病富集,得到疼痛、炎癥、精神分裂癥、焦慮癥、沮喪、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)精神障礙等疾病或癥狀與CAG相關(guān)?，F(xiàn)代研究顯示,CAG患者的非特異消化不良癥狀包含疼痛,病理診斷所示其5種組織學(xué)變化之一為慢性炎癥,并且多數(shù)穩(wěn)定,但存在一定的癌變可能[22]。CAG能引起人體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、內(nèi)因子等的吸收功能減弱,合成細(xì)胞正常生命活動(dòng)所需物質(zhì)來源不足,嚴(yán)重者影響人體各項(xiàng)生理活動(dòng),精力體力受限,或“胃不和則臥不安”,久之睡眠不足致生物鐘紊亂,使人體交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)功能失調(diào),影響血管的收縮與擴(kuò)張,引發(fā)或加重精神分裂癥、焦慮癥、神經(jīng)退行性病變、抑郁癥、神經(jīng)刷弱等一系列神經(jīng)系統(tǒng)病癥[23]。而神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路作為一條與神經(jīng)功能關(guān)系密切的信號(hào)通路,黨參-蒲公英配伍成分潛在靶點(diǎn)數(shù)目高達(dá)58個(gè),推測(cè)黨參-蒲公英藥對(duì)可能通過提高神經(jīng)活性配體-受體的相互作用以改善胃黏膜細(xì)胞活動(dòng),可進(jìn)一步通過深入實(shí)驗(yàn)研究等方法對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證,以開拓靶向治療CAG的新思路。根據(jù)參考相關(guān)文獻(xiàn)可知,PI3K-Akt信號(hào)通路作為經(jīng)典信號(hào)通路,與細(xì)胞分化、增殖、自噬、凋亡的介導(dǎo)密切相關(guān),黨參通過抑制PI3K-Akt信號(hào)通路,與蒲公英阻斷NF-κB信號(hào)通路核轉(zhuǎn)位協(xié)同治療CAG。TNF-α抑制胃酸分泌,黨參、蒲公英抑制HP感染,通過TNF信號(hào)通路降低血清中TNF-α含量達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用[24],遏制CAG癌變。實(shí)驗(yàn)研究表明在CAG伴腸上皮化生中Jak1、pSTAT3蛋白表達(dá)較高[25],因而阻斷Jak-STAT信號(hào)通路以防治CAG。細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用通路包含TGF-β基因,TGF-β是胃癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的重要因子,在CAG、腸化生、胃癌中表達(dá)較高,可抑制人體免疫系統(tǒng)[26]。

4 結(jié)論

通過將數(shù)據(jù)挖掘與生物信息學(xué)分析相結(jié)合,對(duì)1019例張杰主任醫(yī)師治療CAG的病案處方進(jìn)行分析,得到脾胃虛弱作為CAG發(fā)生的根本內(nèi)因,瘀毒為標(biāo),疾病虛實(shí)夾雜。張杰主任醫(yī)師遣方用藥以補(bǔ)虛扶正為先,解毒化瘀為要,理氣、化濕為輔,注重氣血陰陽的協(xié)調(diào),寒溫并用,具體施以健脾益胃、滋陰養(yǎng)胃、益氣養(yǎng)血、清熱解毒消癰、化濕解毒、活血化瘀、行氣寬中等法。經(jīng)過幾十年的臨床經(jīng)驗(yàn)積累,張杰主任醫(yī)師創(chuàng)造了以萎胃散、三白丸、胃安丸等為代表的諸多良方,結(jié)合左金丸、半夏瀉心湯、小柴胡湯等經(jīng)方,臨證加減配伍用藥,拓寬了現(xiàn)代臨床治療CAG的思路,而其臨床用藥的生物信息學(xué)分析得到的神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路等還需實(shí)驗(yàn)、臨床的后續(xù)深入研究。