韋君亮, 劉進(jìn)衡, 舒中義, 戴瑞武

(1. 四川省成都市第二人民醫(yī)院 肝膽胰外科,四川 成都,610052;2. 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科, 貴州 遵義, 563000;3. 中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 全軍普外中心, 四川 成都, 610083)

目前,關(guān)于急性結(jié)石性膽囊炎合并胰腺炎行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的時(shí)機(jī)已形成共識(shí): 急性結(jié)石性膽囊炎合并中重癥胰腺炎患者在胰腺炎癥完全控制后6～8周,待胰周積液完全吸收,再實(shí)施腹腔鏡膽囊切除術(shù)。結(jié)石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者應(yīng)在首次住院治療期間行腹腔鏡膽囊切除術(shù),以避免膽囊結(jié)石移位,再次發(fā)生膽源性胰腺炎[1-2]?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)[3-7], 很多胰腺外科中心推薦此類患者手術(shù)應(yīng)爭(zhēng)取在入院72 h內(nèi)實(shí)施,以避免膽囊炎癥由間質(zhì)水腫表現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維粘連,增加手術(shù)難度,導(dǎo)致術(shù)中并發(fā)癥及中轉(zhuǎn)開(kāi)腹發(fā)生率增高。

不同病因的輕癥胰腺炎的潛在重癥化風(fēng)險(xiǎn)也不同[8], 因此存在部分未被識(shí)別的壞死性胰腺炎作為輕癥胰腺炎而實(shí)施早期手術(shù),進(jìn)而引起患者的器官功能障礙、感染性壞死性胰腺炎發(fā)生率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)等情況[9]。納入本研究的患者均排除了術(shù)前膽總管結(jié)石仍然存在的膽源性胰腺炎、高脂血癥性胰腺炎、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評(píng)分>3分的3種主要的潛在重癥化因素。本研究對(duì)急性結(jié)石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎同期實(shí)施膽囊切除的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行前瞻性研究,建立手術(shù)時(shí)機(jī)預(yù)測(cè)模型,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本中心2020年5月—2022年11月入院的急性結(jié)石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者共187例,根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出100例患者進(jìn)入試驗(yàn)。本研究遵循《東京指南(2018)》[10]膽道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)、《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2021)》[11]、《急性胰腺炎亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)(2012)》[12], 患者符合急性膽囊炎診斷標(biāo)準(zhǔn),且無(wú)局部或全身并發(fā)癥,無(wú)器官功能障礙的胰腺炎患者視為急性膽囊炎合并輕型胰腺炎。有研究[13-14]稱5%～10%的輕癥胰腺炎在住院期間轉(zhuǎn)為中重癥胰腺炎,其中高脂血癥胰腺炎[15]、膽總管結(jié)石嵌頓的膽源性胰腺炎[16]發(fā)展為中重癥胰腺炎的可能性更高,因而在本研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,所有患者均在術(shù)前行磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查、血脂檢查,對(duì)術(shù)前仍存在膽總管結(jié)石、高脂血癥的患者予以排除。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合急性結(jié)石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 年齡18～80歲者; ③ 美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅲ級(jí)及以下者; ④ Balthazar CT評(píng)級(jí)為A、B、C級(jí),且入院后48 h的BISAP評(píng)分<3分者; ⑤ 術(shù)前MRCP檢查排除膽總管及肝內(nèi)膽管結(jié)石的患者; ⑥ 甘油三酯<11.3 mmol/L的患者; ⑦ 充分了解本研究目的、方法、風(fēng)險(xiǎn)后同意加入者。排除標(biāo)準(zhǔn): ①年齡<18歲或>80歲的患者; ②ASA分級(jí)Ⅳ級(jí)及以上者; ③ Balthazar CT評(píng)級(jí)為D、E級(jí),且入院后48 h的BISAP評(píng)分>3分者; ④ 術(shù)前MRCP檢查證實(shí)存在膽總管及肝內(nèi)膽管結(jié)石患者; ⑤ 甘油三酯>11.3 mmol/L的患者; ⑥ 乙醇濫用者; ⑦ 妊娠期患者; ⑧ 拒絕參與本研究的患者。病例篩檢流程見(jiàn)圖1。

圖1 病例篩檢流程圖

1.2 試驗(yàn)分組及方法

符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均在術(shù)前充分了解本研究的目的、方法及風(fēng)險(xiǎn),按照自愿原則,在入院72 h內(nèi)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者納入早期手術(shù)組; 入院72 h后,手術(shù)的患者胰腺炎癥狀及體征基本消除,炎癥控制理想,腸鳴音恢復(fù),進(jìn)食低脂流質(zhì)飲食后,再實(shí)施腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的患者納入晚期手術(shù)組。所有患者采用氣管插管全身麻醉,采用四孔法實(shí)施腹腔鏡膽囊切除術(shù),術(shù)中均留置腹腔引流管。試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)中途退出的患者。

觀察指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后住院時(shí)間、總住院時(shí)間。主要試驗(yàn)終點(diǎn)是患者順利完成治療、痊愈出院,達(dá)成完整的試驗(yàn)觀察。次要試驗(yàn)終點(diǎn)是患者發(fā)生術(shù)中中轉(zhuǎn)開(kāi)腹、術(shù)中膽道損傷、術(shù)后出血需要再次手術(shù),因手術(shù)刺激導(dǎo)致術(shù)后胰腺炎病情加重,需實(shí)施胰腺炎升階梯治療方案。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征觀察指標(biāo)

本研究共納入100例患者,其中早期手術(shù)組20例,晚期手術(shù)組80例。2組患者性別、年齡、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例(NEUT%)、中性粒細(xì)胞(NEUT)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(NLR)、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)、甘油三酯、總膽固醇、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、血紅蛋白、白蛋白、體溫、脈搏、血尿素、BISAP評(píng)分、胰腺炎CT評(píng)分、全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、胸膜滲出、高血壓、糖尿病、腹部手術(shù)史、飲酒史、吸煙史比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組總膽紅素、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血淀粉酶比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 試驗(yàn)觀察指標(biāo)

早期手術(shù)組的手術(shù)時(shí)機(jī)中位數(shù)(P50)為入院后3 d, 晚期手術(shù)組的手術(shù)時(shí)機(jī)P50為入院后7 d, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。早期手術(shù)組平均住院時(shí)間的P50為7 d, 晚期手術(shù)組住院時(shí)間的P50為11 d, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。早期手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間均值為64.60 min, 晚期手術(shù)組手術(shù)時(shí)間中位數(shù)為60.00 min, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者均無(wú)術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥,無(wú)中轉(zhuǎn)開(kāi)腹。早期手術(shù)組術(shù)后住院時(shí)間的P50為4 d, 晚期手術(shù)組P50為3 d, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組出院后30 d內(nèi)均無(wú)復(fù)發(fā)而再次入院患者。見(jiàn)表2。

表2 2組患者術(shù)中術(shù)后治療指標(biāo)比較 P75)]

2.3 臨床數(shù)據(jù)賦值

將納入患者的術(shù)前各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分類賦值。數(shù)據(jù)賦值分為0、1級(jí)?？傮w樣本呈正態(tài)分布取均數(shù)為分割點(diǎn),小于均數(shù)為0級(jí),大于均數(shù)為1級(jí); 總體樣本呈非正態(tài)分布取P50為分割點(diǎn),小于中位數(shù)為0級(jí),大于中位數(shù)為1級(jí)。將手術(shù)時(shí)機(jī)作為因變量, 22個(gè)相關(guān)因素賦值分級(jí)作為協(xié)變量,進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。相關(guān)指標(biāo)賦值及分類見(jiàn)表3。

表3 相關(guān)指標(biāo)賦值及分級(jí)

2.4 影響因素的篩選

結(jié)果顯示,血淀粉酶、總膽紅素、ALT、AST、GGT對(duì)輕癥急性胰腺炎行LC時(shí)機(jī)的預(yù)判有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR<1,P<0.1), 見(jiàn)表4。同時(shí),上述因素均為急性輕癥胰腺炎實(shí)施早期LC的保護(hù)因素,即為晚期手術(shù)的危險(xiǎn)因素; 將上述5個(gè)因素進(jìn)行共線性診斷,結(jié)果顯示各因素之間無(wú)共線性關(guān)系[方差膨脹因子(VIF)<2]。見(jiàn)表5。

表5 相關(guān)因素的共線性診斷

將5個(gè)相關(guān)性因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析,最終得到總膽紅素(OR=0.24, 95%CI: 0.068～0.988,P=0.048)、AST(OR=0.19, 95%CI: 0.042～0.882,P=0.034)、血淀粉酶(OR=0.26, 95%CI: 0.068～0.988,P=0.048)為急性輕癥胰腺炎行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的判斷因素。見(jiàn)表6。

表6 判別手術(shù)時(shí)機(jī)的多因素Logistic回歸

2.5 建立預(yù)測(cè)模型及繪制ROC曲線

綜合以上3個(gè)判別因素,構(gòu)建綜合判別新變量(模型變量)。預(yù)測(cè)模型公式為:P=1/[1+EXP(3.687-1.353×血淀粉酶-1.649×AST-1.422×總膽紅素)],并繪制ROC曲線。依據(jù)模型算出所有研究對(duì)象的預(yù)測(cè)概率P值,其中ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.803(95%CI: 0.698～0.908,P<0.001), 敏感度為65%, 特異度為90%, 提示該模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值; 當(dāng)截?cái)嘀禐?.310 9時(shí),預(yù)測(cè)一致性達(dá)到最高,即當(dāng)按模型所計(jì)算的P≥0.310 9時(shí),首選晚期LC治療急性結(jié)石性膽囊炎合并急性輕癥胰腺炎患者,P<0.310 9時(shí),建議早期LC。見(jiàn)表7、圖2。

表7 預(yù)測(cè)模型的ROC曲線分析

圖2 預(yù)測(cè)模型、血淀粉酶、AST及總膽紅素的ROC曲線

2.6 預(yù)測(cè)模型的一致性檢驗(yàn)

采用Kappa一致性檢驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證模型的一致性,結(jié)果顯示Kappa值=0.40,P<0.01, 證明該預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)性。見(jiàn)表8。

表8 預(yù)測(cè)模型一致性檢驗(yàn)

3 討 論

雖然急性結(jié)石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎患者應(yīng)在首次住院期間實(shí)施腹腔鏡膽囊切除術(shù)已形成共識(shí)[17-18], 但并未討論入院時(shí)診斷為輕型胰腺炎的患者具有重癥化的可能性。若將部分未被識(shí)別的壞死性胰腺炎作為輕癥胰腺炎行早期手術(shù),將會(huì)因手術(shù)導(dǎo)致患者發(fā)生新的器官功能障礙、感染性壞死性胰腺炎的發(fā)生率增加,住院時(shí)間延長(zhǎng),且這種被誤判的概率不低于7%[9]。判別早期表現(xiàn)為輕癥胰腺炎的壞死性胰腺炎,除了分析重癥化的病因外,充足的觀察時(shí)間也可以提升臨床評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE Ⅱ評(píng)分)雖然可以在入院24 h內(nèi)獲得,但48 h后的評(píng)分具有更高的敏感性、特異性[19]。Ranson評(píng)分則要求需在入院后48 h行二次評(píng)估[20]。

從急性膽囊炎的手術(shù)時(shí)機(jī)來(lái)看,入院72 h已不再是實(shí)施手術(shù)的安全邊界[21-23]。2018版《急性膽道感染東京指南》[10]推薦患者能夠耐受手術(shù)且手術(shù)醫(yī)師技術(shù)熟練時(shí),不管發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短均應(yīng)早期手術(shù)。本研究中LC術(shù)者均具有10年以上肝膽外科腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn),因此手術(shù)時(shí)機(jī)的設(shè)置范圍未受到顯著影響?；诒狙芯恐形皇中g(shù)時(shí)機(jī)為入院第7天的晚期手術(shù)組觀察結(jié)果,手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇與圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率并無(wú)明確關(guān)聯(lián)。本研究中,早期手術(shù)組和晚期手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 同時(shí)也沒(méi)有因手術(shù)困難、出血而中轉(zhuǎn)開(kāi)腹或因術(shù)中并發(fā)癥需要術(shù)后針對(duì)性治療的病例。本研究中,早期手術(shù)組和晚期手術(shù)組均未出現(xiàn)術(shù)后胰腺炎病情加重而需要升階梯治療的病例。

本研究對(duì)患者術(shù)前22個(gè)可能影響手術(shù)時(shí)機(jī)的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行單因素協(xié)同多因素Logistic回歸分析,得到血清淀粉酶、總膽紅素、AST為早期實(shí)施腹腔鏡膽囊切除術(shù)的保護(hù)性因素。納入本研究的患者在術(shù)前MRCP時(shí)排除了膽總管結(jié)石的存在,但普遍存在轉(zhuǎn)氨酶、GGT、總膽紅素協(xié)同升高的現(xiàn)象,考慮為膽囊結(jié)石移位至膽總管,最終進(jìn)入十二指腸的排石過(guò)程造成膽胰管壓力增高,膽汁胰液反流,誘發(fā)胰腺炎。除排石因素外,膽囊炎癥使膽囊對(duì)膽汁的儲(chǔ)存、濃縮、緩沖作用減弱,膽汁直接通過(guò)膽總管排泄增多,也使膽道壓力升高,加重肝功能損害。膽囊炎患者膽囊收縮素(CCK)增高,收縮膽囊與舒張十二指腸乳頭括約肌的協(xié)同機(jī)制被破壞,可導(dǎo)致Oddi氏括約肌及十二指腸持續(xù)性的反射性痙攣和功能紊亂、十二指腸乳頭水腫和狹窄[24], 膽胰管相互反流不能解除,持續(xù)激活胰酶,從而加重胰腺炎癥。因此,早期實(shí)施膽囊切除有利于緩解胰腺炎,恢復(fù)肝功能。

AST主要存在于細(xì)胞質(zhì)和線粒體中,是反映肝細(xì)胞損傷的酶學(xué)指標(biāo)之一。肝硬化、膽汁排泄障礙導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體呼吸功能障礙時(shí),轉(zhuǎn)氨酶升高,其中AST升高更為明顯。線粒體呼吸功能的恢復(fù)速度與膽紅素、膽汁酸持續(xù)作用時(shí)間呈負(fù)相關(guān)[25]。早期手術(shù)可使十二指腸乳頭括約肌盡早恢復(fù)舒張狀態(tài),加速膽汁排泄,更快恢復(fù)肝功能。雖然血淀粉酶的后期活性強(qiáng)弱與病情嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性[12], 但膽囊和胰腺炎癥同時(shí)存在時(shí),可使體內(nèi)炎癥因子持續(xù)升高,可能存在引發(fā)SIRS反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。早期實(shí)施膽囊切除術(shù)可盡早減輕患者體內(nèi)炎癥因子的蓄積,舒張十二指腸乳頭括約肌,降低膽道壓力,縮短肝功能恢復(fù)時(shí)間,并減少膽源性胰腺炎的復(fù)發(fā)率。

本研究的不足之處: 首先,本研究為前瞻性研究,但患者對(duì)實(shí)驗(yàn)的理解和接受程度不同,最終以患者自愿選擇方式入組,未能實(shí)現(xiàn)完全隨機(jī)雙盲,且病例較少; 其次,本研究樣本量較小,可能導(dǎo)致第Ⅱ型錯(cuò)誤的發(fā)生率升高; 最后,該預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性還有待于進(jìn)一步的多中心、大樣本的外部驗(yàn)證。

綜上所述,建議急性結(jié)石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者不應(yīng)單純追求早期手術(shù),應(yīng)在術(shù)前排除輕型胰腺炎重癥化的潛在因素。術(shù)前明確患者是否為膽源性胰腺炎、高脂血癥性胰腺炎以及不少于入院后48 h的BISAP評(píng)分等對(duì)輕型胰腺炎潛在重癥化風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是有意義的。血清淀粉酶、總膽紅素、AST可作為輕癥急性胰腺炎患者早期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療的保護(hù)性因素。