欒笑，呂世盟，孫鵬，馬月香

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355）

腦卒中是一個(gè)全球重點(diǎn)關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，發(fā)病率、致殘率和病死率高，其中缺血性腦卒中（ischemis stroke，IS）約占87%［1-2］。IS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種途徑，包括神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、興奮毒性、細(xì)胞凋亡、自噬功能障礙和氧化應(yīng)激［3-4］。其中炎癥反應(yīng)不僅是動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓等主要IS危險(xiǎn)因素的重要因素，也是導(dǎo)致IS后原發(fā)性和繼發(fā)性腦損傷的主要原因［5］。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中固有的先天免疫細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）損傷和炎癥的第一道防線，并在IS后被激活，出現(xiàn)形態(tài)和表型的變化［6-8］。激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為M1型和M2型并發(fā)揮雙重作用，M1型分泌促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步導(dǎo)致腦損傷；M2型分泌抗炎細(xì)胞因子，改善腦損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［9］。

中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑和多系統(tǒng)的作用［10］，在治療IS中有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和潛力［11］。已有研究報(bào)道，中藥及其活性成分能夠通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化，減輕神經(jīng)炎癥，改善腦損傷［12-13］。本文就小膠質(zhì)細(xì)胞極化在IS方面的作用機(jī)制，以及中藥有效成分通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮改善IS的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為今后基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用以及新藥研發(fā)提供參考。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞與缺血性腦卒中

小膠質(zhì)細(xì)胞起源于卵黃囊原始造血過程中產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞池［14-15］，在早期胚胎發(fā)育時(shí)遷移到大腦中［16］，數(shù)量約占大腦總細(xì)胞數(shù)量的10%［17］。而且也是CNS重要的免疫活性細(xì)胞和介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的主要介質(zhì)，對(duì)CNS的修復(fù)和再生發(fā)揮關(guān)鍵作用［18-20］。小膠質(zhì)細(xì)胞在某些情況下具有自我更新的能力，能夠在耗竭后1周內(nèi)重新填充CNS［21］。在生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于“靜息”狀態(tài)，呈高度分支的形態(tài)以及有限的吞噬和遷移活性［22］，不斷監(jiān)測(cè)CNS的周圍環(huán)境。在促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育、突觸的可塑性、與神經(jīng)前體細(xì)胞的相互作用、神經(jīng)保護(hù)和維持CNS穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用［23］。在病理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，形態(tài)成“變形蟲樣”，并分化為不同的表型，一種是經(jīng)典激活（促炎表型；M1表型），其特征是釋放促炎因子和自由基，加劇神經(jīng)細(xì)胞損傷，破壞CNS完整性。另一種是交替激活（抗炎表型；M2表型），具有保護(hù)腦組織、改善腦損傷、促進(jìn)CNS修復(fù)和再生的功能［24］。

炎癥被認(rèn)為是缺血性腦卒中原發(fā)性和繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵介質(zhì)［25］。小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是缺血性腦卒中等炎癥性疾病中的一種重要病理機(jī)制［23］。在缺血性腦卒中發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，即M1型小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并產(chǎn)生促炎介質(zhì)，如一氧化氮（nitric oxide，NO）、活性氧（reactive oxygen species，ROS），以及促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）［26-27］，加劇神經(jīng)炎癥、腦水腫和腦損傷［28］。激活M2型小膠質(zhì)細(xì)胞并分泌抗炎細(xì)胞因子，如IL-4、IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β1，TGF-β）和神經(jīng)營養(yǎng)因子，有助于炎癥消退，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)等作用［29］。因此，在缺血性腦卒中中促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M2表型轉(zhuǎn)化并抑制M1表型轉(zhuǎn)化對(duì)神經(jīng)保護(hù)是有益的。

2 中藥有效成分對(duì)IS小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用

2.1 萜類

2.1.1 白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ

白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ是中藥白術(shù)的主要生物活性成分，也存在于其他中藥材中，如黨參和蒼術(shù)，屬于倍半萜內(nèi)酯類化合物。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ已被證明有抗氧化、抗菌、抗過敏反應(yīng)、抗腫瘤等作用［30-31］。在短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）的小鼠體內(nèi)和體外氧-葡萄糖剝奪復(fù)氧（oxygen-glucose deprivation reoxygenation，OGDR）刺激的小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞中，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能夠抑制促炎介質(zhì)IL-1β、TNF-α和IL-6的mRNA和蛋白表達(dá)，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10、精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）和CD206的釋放，對(duì)tMCAO小鼠的腦梗死體積增加、腦血流量減少、神經(jīng)功能缺損和水腫具有保護(hù)作用，減少了與缺血相關(guān)的并發(fā)癥，這在一定程度上是由小膠質(zhì)細(xì)胞中Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3（Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）/動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）依賴性線粒體分裂介導(dǎo)的［32］。

2.1.2 環(huán)黃芪醇

環(huán)黃芪醇是黃芪皂苷Ⅳ的水解產(chǎn)物，黃芪皂苷Ⅳ是黃芪的主要活性成分。研究發(fā)現(xiàn)在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的BV-2細(xì)胞和缺血小鼠腦中，環(huán)黃芪醇分別通過激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）來抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化并促進(jìn)M2極化［33］。因此環(huán)黃芪醇可能是治療神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的一個(gè)有前途的候選藥物。

2.1.3 小白菊內(nèi)酯

小白菊內(nèi)酯是一種倍半萜內(nèi)酯，是中藥野甘菊的主要活性提取物［34］。研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯顯著降低大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型大鼠的腦梗死和神經(jīng)元凋亡，降低炎性因子水平，減輕神經(jīng)功能缺損，具有神經(jīng)保護(hù)作用。此外，小白菊內(nèi)酯可介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，并通過Ras基因家族成員A（Ras homolog gene family member A，RHOA）/Rho相關(guān)蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK）/NF-κB途徑在體內(nèi)和體外改善小膠質(zhì)細(xì)胞的極化［35］。

2.1.4 防風(fēng)草內(nèi)酯

防風(fēng)草內(nèi)酯是從中藥防風(fēng)草中分離出的一種獨(dú)特的大環(huán)二萜類化合物。研究發(fā)現(xiàn)防風(fēng)草內(nèi)酯可以減輕氧糖剝奪（oxygen-glucose deprivation，OGD）誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的HT22細(xì)胞凋亡和炎癥，減輕BV2細(xì)胞中NF-κB的磷酸化，提高沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）表達(dá)。在體內(nèi)其可劑量依賴性地增強(qiáng)大鼠腦缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）模型的神經(jīng)恢復(fù)，減少腦水腫、腦梗死面積、阻礙神經(jīng)元凋亡、小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及TNF-α、IL-1β和p-NF-κB水平，從而防止大鼠腦I/R損傷［36］。

2.1.5 芍藥苷

芍藥苷是一種從芍藥根中純化的單萜葡萄糖苷，作為抗炎和免疫抑制劑，具有對(duì)抗缺血性中風(fēng)的巨大潛力［37］。TANG等［38］研究表明，芍藥苷能夠抑制MCAO誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和活化，以及OGD誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞IL-1β，TNF-α及IL-6表達(dá)的增加。此外，芍藥苷還可抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun Nterminal protein kinases，JNK）和NF-κB信號(hào)的激活，從而起到改善功能，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)保護(hù)的作用。

2.1.6 24-乙酰澤瀉醇A

24-乙酰澤瀉醇A是一種原甾烷型四環(huán)三萜，是澤瀉的主要成分之一。在全腦缺血/再灌注（global cerebral ischaemia/reperfusion，GCI/R）小鼠模型中，LU等［39］研究發(fā)現(xiàn)，24-乙酰澤瀉醇A干預(yù)可以降低小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并抑制IL-1β、TNF-α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而改善神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知功能障礙。這為治療腦缺血再灌注損傷提供了新的見解和靈感。

2.1.7 黃芪甲苷Ⅳ

黃芪甲苷Ⅳ是一種小分子量皂苷，是黃芪的主要生物活性化合物。LI等［40］研究表明，黃芪甲苷Ⅳ可通過過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptors-γ，PPAR-γ）途徑促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向M2表型極化，增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生和血管生成，并促進(jìn)大鼠I/R損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)。因此，黃芪甲苷Ⅳ可能是缺血性卒中后大腦修復(fù)和功能恢復(fù)的潛在治療方法。

2.2 黃酮類

2.2.1 黃芩素

黃芩素是中藥黃芩的根中分離出的主要活性成分，屬于黃酮類化合物，具有抗炎和抗氧化活性［41］。有研究表明，在亞急性大鼠缺血模型中，黃芩素可顯著減少神經(jīng)行為缺陷、降低腦梗死面積、減輕神經(jīng)元損傷和腫脹。其機(jī)制可能與減少絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）和NF-κB信號(hào)通路的激活，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1轉(zhuǎn)化和促進(jìn)M2轉(zhuǎn)化，減少神經(jīng)炎癥有關(guān)［42］。隨后有研究進(jìn)一步探究了黃芩素對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)作用的潛在分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)黃芩素通過抑制Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）/NF-κB通路和下調(diào)磷酸化STAT1促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎表型向抗炎表型的轉(zhuǎn)變，并抑制促炎型小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)OGD神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用，從而削弱小膠質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善感覺運(yùn)動(dòng)功能，減輕了缺血性腦損傷［43］。黃芩素還對(duì)LPS激活的BV-2細(xì)胞的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激具有保護(hù)和調(diào)節(jié)作用，能夠抑制LPS激活的BV-2細(xì)胞中IL-6、TNF-α和NO等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及ROS水平，并下調(diào)環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和NF-κB/p65的表達(dá)［44］。

2.2.2 銀杏素

銀杏素是一種從銀杏葉中分離出來的生物類黃酮。有研究表明，銀杏素對(duì)炎癥具有調(diào)節(jié)作用［45-46］。TANG等［47］使用小膠質(zhì)細(xì)胞OGD模型和大鼠MCAO卒中模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀杏素降低了iNOS表達(dá)及IL-1α、TNF-α水平，并顯著增加了Arg1的表達(dá)和IL-4、IL-10水平，逆轉(zhuǎn)了小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化并誘導(dǎo)M2極化，而其誘導(dǎo)的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞能夠增加神經(jīng)元活力，減少凋亡的神經(jīng)元。從而起到抑制神經(jīng)炎癥，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和保護(hù)神經(jīng)元的作用，其機(jī)制可能是由PPARγ通路所介導(dǎo)。

2.2.3 枸橘苷

枸橘苷是一種從三葉蓬果實(shí)中提取的黃酮類糖苷，是用于治療哮喘和炎癥的中藥有效成分［48］。枸橘苷有多種藥理作用，包括防止炎性細(xì)胞浸潤［49］、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡等［50］。YANG等［51］研究發(fā)現(xiàn)，在LPS刺激的BV2細(xì)胞和原代小膠質(zhì)細(xì)胞中，枸橘苷通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2）、JNK和NF-κB信號(hào)通路有效抑制了促炎介質(zhì)NO、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放。另外，在MCAO小鼠模型中，枸橘苷給藥可以減少腦梗死體積并減輕腦損傷和行為缺陷。因此，枸橘苷可通過對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2.4 淫羊藿苷

淫羊藿苷是從中藥淫羊藿中提取的活性黃酮類成分。此前研究表明淫羊藿苷對(duì)腦缺血再灌注損傷具有抗炎，抗凋亡和神經(jīng)保護(hù)的作用［52-54］。唐冰雪等［55］對(duì)大腦中動(dòng)脈腦缺血再灌注模型（middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可使小膠質(zhì)細(xì)胞Iba1、TLR4活化量減少，NF-κB p65蛋白表達(dá)顯著降低，炎性因子IL-1α、TNF-α下降，其機(jī)制可能是通過抑制TLR4及其下游NF-κB信號(hào)通路的活化，從而調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低腦梗死率，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

2.3 酚類

2.3.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇是許多植物中天然存在的多酚化合物，普遍存在于虎杖、藜蘆等中藥中［56］。白藜蘆醇已被證明可以抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，這些細(xì)胞因子可以穿過血腦屏障，并帶來強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用［57-58］。在MCAO小鼠模型和LPS激活的BV2細(xì)胞的研究中，白藜蘆醇通過下調(diào)miR-155，降低M1標(biāo)志基因CD32、IL-1β的表達(dá)和促炎趨化因子IL-1和IL-6的濃度，增加M2標(biāo)志基因CD206、Arg-1的表達(dá)和抗炎趨化因子IL-4和IL-10的濃度，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M2極化，并減少腦缺血后的神經(jīng)炎癥，起到神經(jīng)保護(hù)作用［59］。

2.3.2 6-姜酚

6-姜酚是從傳統(tǒng)中藥材、經(jīng)典藥食同源植物生姜提取的一種有效成分，是生姜中一種天然存在的苯酚，已被證明有較高的生物活性，具有抗炎和抗氧化功能［60］。有研究發(fā)現(xiàn)，6-姜酚可降低腦梗死區(qū)半影中促炎因子IL-1β、IL-6和iNOS水平，另外，在LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞中，可阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的促炎因子的釋放，其機(jī)制是6-姜酚通過下調(diào)蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）-STAT3通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，從而改善腦缺血損傷［61］。

2.3.3 迷迭香酸

迷迭香酸提取自迷迭香的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗血管生成和神經(jīng)保護(hù)等多種生物活性［62］。最近有研究構(gòu)建MCAO/R小鼠模型和光血栓（photothrombosis model，PT）模型發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，有效保護(hù)神經(jīng)組織，并在體內(nèi)和體外都表現(xiàn)出對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)控作用，即減少向M1型轉(zhuǎn)化并增加M2轉(zhuǎn)化的數(shù)量，其機(jī)制主要是通過增加小膠質(zhì)細(xì)胞沉默信息調(diào)節(jié)因子3（sirtuin 3，SIRT3）的表達(dá)從而激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/mTOR通路進(jìn)而抑制自噬［63］。

2.3.4 紫檀芪

紫檀芪是從紫檀中提取的有效活性成分，屬于天然酚類化合物?，F(xiàn)代藥理研究表明，紫檀芪具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤的作用［64-65］。LIU等［66］研究發(fā)現(xiàn)，紫檀芪可減輕大鼠腦缺血和再灌注損傷，其機(jī)制可能與抑制小膠質(zhì)細(xì)胞ROS/NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.4 香豆素類

2.4.1 佛手柑內(nèi)酯

佛手柑內(nèi)酯是一種補(bǔ)骨脂蛋白化合物又稱呋喃香豆素，提取自草藥和柑橘提取物，具有抗菌、抗炎和抗氧化劑等生物活性［67］。GAO等［68］研究顯示，佛手柑內(nèi)酯可以顯著抑制NF-κB信號(hào)通路的激活和LPS刺激的原代小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制中風(fēng)后的神經(jīng)炎癥，縮小梗死區(qū)域面積，減輕缺血性腦損傷。其機(jī)制可能是通過抑制Kv1.3通道抑制細(xì)胞鉀離子流出和羰基還原酶1（Carbonyl reductases 1，CBR1）的降解實(shí)現(xiàn)。

2.4.2 秦皮素

秦皮素是從傳統(tǒng)藥用植物白蠟中提純的活性成分，屬于香豆素類化合物，具有多項(xiàng)藥理活性，包括神經(jīng)保護(hù)特性［69］、抗炎活性［70］、改善2型糖尿?。?1］和腫瘤［72］的功能。最近有研究顯示，秦皮素可以有效抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且秦皮素預(yù)處理還在形態(tài)結(jié)構(gòu)上抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞激活，發(fā)揮抗炎作用，減輕缺血性腦損傷，改善神經(jīng)功能缺陷。其機(jī)制可能與抑制PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路的激活有關(guān)［73］。

2.4.3 Kellerin

Kellerin是從中藥新疆阿魏中提取的天然倍半萜香豆素類化合物。MI等［74］研究發(fā)現(xiàn)，Kellerin能夠抑制MCAO后神經(jīng)元損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外，在LPS刺激的BV2細(xì)胞的體外研究中，能夠通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受損傷，并降低了促炎細(xì)胞因子的分泌。其機(jī)制可能抑制了NF-κB信號(hào)通路，降低了ROS生成和NADPH氧化酶活性。這表明Kellerin有潛力作為一種新型抗炎藥治療缺血性中風(fēng)。

2.4.4 歐前胡素

歐前胡素是從中藥白芷中提取分離的呋喃香豆類化合物。研究表明，歐前胡素能夠抑制LPS誘導(dǎo)的原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞炎性細(xì)胞因子iNOS、COX2、IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA水平，抑制上清液中NO、PGE2、IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，并逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)變化，降低促炎小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而抑制缺血半影的炎癥反應(yīng)，減輕了實(shí)驗(yàn)性缺血卒中損傷和神經(jīng)功能缺損，其機(jī)制可能與MAPK和NF-κB信號(hào)通路的抑制有關(guān)［75］。

2.5 醌類

2.5.1 大黃酚

大黃酚是最初從大黃屬植物中提取的一種天然蒽醌化合物，具有緩解炎癥反應(yīng)、減輕海馬神經(jīng)元損傷的作用［76-77］。之前已有研究表明大黃酚通過抑制MAPK/NF-κB的活化和ROS的產(chǎn)生來抑制LPS誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，此外，還通過抑制Drp1依賴的線粒體分裂來抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎反應(yīng)［76］。LIU等［78］通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)大黃酚通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎表型極化和下調(diào)促炎細(xì)胞因子，尤其是IL-6的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元的復(fù)雜性和脊柱密度，促進(jìn)神經(jīng)可塑性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。而IL-6/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)可能是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)。

2.5.2 隱丹參酮

隱丹參酮是從中藥丹參根中提取的主要丹參酮之一，具有多種生物效應(yīng)，包括抗氧化、抗炎和抗凋亡［79］。MAO等［80］通過構(gòu)建tMCAO小鼠模型和OGD細(xì)胞模型分別模擬體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性I/R損傷和體外實(shí)驗(yàn)性缺氧/復(fù)氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）損傷，結(jié)果表明，隱丹參酮可使腦梗死體積減少，降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分。并顯著降低IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和凋亡半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3），減少H/R誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.5.3 丹參酮ⅡA

丹參酮ⅡA是從中藥丹參中分離出來的脂溶性二萜，是丹參的主要活性成分，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板聚集和抗腫瘤的藥理作用［81-82］。已有研究表明，丹參酮ⅡA可通過抑制炎癥和自噬，對(duì)腦缺血損傷有神經(jīng)保護(hù)作用［83-84］。SONG等［85］研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可能通過NF-kB信號(hào)通路調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1向M2的極化，從而發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥的作用。

2.6 生物堿

2.6.1 蝙蝠葛堿

蝙蝠葛堿是從山豆根的根莖中提取分離的雙芐基四氫異喹啉生物堿，具有豐富的藥理活性，尤其具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿可抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（Eotaxin）、角化細(xì)胞來源趨化因子（keratinocyte-derived chemokine，KC）、TNFα、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-12β和IL-17α引起的炎癥，其機(jī)制可能是通過靶向抑制STAT5/NF-κB通路介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而抑制炎癥風(fēng)暴并保護(hù)缺血再灌注后的損傷［86］。

2.6.2 光千金藤堿

光千金藤堿是提取自中藥千金藤的主要生物堿之一，在腦缺血中，有較強(qiáng)的抗神經(jīng)炎癥活性［87］。HAO等［88］研究表明，光千金藤堿能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，減少促炎介質(zhì)的mRNA和蛋白表達(dá)，減輕MCAO誘導(dǎo)的神經(jīng)元損失和神經(jīng)功能障礙。其機(jī)制主要是通過抑制TLR4/NF-κB通路發(fā)揮作用。

2.7 其他類

2.7.1 丹參素冰片酯

丹參素冰片酯是提取經(jīng)典中藥復(fù)方—丹參方中丹參與冰片的有效活性成分合成的一種新的化合物，具有抗神經(jīng)炎癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化和血管生成的作用［89-91］。LIAO等［92］研究表明，丹參素冰片酯抑制LPS刺激的BV2細(xì)胞和小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞中的促炎性和促進(jìn)抗炎介質(zhì)的表達(dá)，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的積累，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M1型向M2型轉(zhuǎn)變。其上述效應(yīng)與Nrf2通過Akt（Ser473）/糖原合成酶激酶3β（Glycogen synthase kinase3β，GSK3β）（Ser9）/酪氨酸激酶Fyn（tyrosine kinase Fyn）途徑的核積累和穩(wěn)定密切相關(guān)。

2.7.2 棉籽油

棉籽油是一種有價(jià)值的植物油，由亞油酸、油酸和棕櫚酸組成。近期有研究顯示在MACO/R模型中，棉籽油可通過激活Nrf2介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激減輕缺血性中風(fēng)損傷［93］。LIU等［94］進(jìn)一步研究表明，棉籽油治療可以通過減少炎性小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化來減輕缺血性中風(fēng)損傷，這與TLR4/NF-κB通路的抑制和A1型神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的減少相關(guān)。

2.7.3 阿魏酸乙酯

阿魏酸乙酯是從藥用植物阿魏中提取，富含谷物。研究發(fā)現(xiàn)，在tMCAO卒中模型中，阿魏酸乙酯可通過抑制腦缺血后單胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAO-B）的活性來緩解小膠質(zhì)細(xì)胞活化，以減少促炎反應(yīng)，從而抑制神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)功能缺損［95］。

2.7.4 擬人參皂苷f11

擬人參皂苷f11 是西洋參中含有的一種ocotilol37型人參皂苷。LIU等［96］研究表明擬人參皂苷f11主要通過CR3加速小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)髓鞘碎片的吞噬，并增強(qiáng)了OGD激活的RhoA/ROCK信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞促炎因子的過度釋放。此外，擬人參皂苷f11可以顯著減少永久性大腦中動(dòng)脈閉塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）大鼠模型的梗死面積，降低腦含水量，改善神經(jīng)功能，尤其是增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。

綜上所述，中藥的有效成分通過調(diào)節(jié)TLR4/NFκB、PI3K/Akt、JAK/STAT3等信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的調(diào)控，從而改善缺血性腦卒中。具體的作用機(jī)制見表1。中藥有效成分調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化改善缺血性腦卒中的機(jī)制見圖1。

表1 中藥有效成分調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化的信號(hào)通路和作用機(jī)制

圖1 中藥有效成分調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化改善缺血性腦卒中的機(jī)制

3 結(jié)語與展望

小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在缺血性腦卒中的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用，IS發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速反應(yīng)并激活，分化為不同的表型，起雙向調(diào)節(jié)作用。其中M1表型被激活發(fā)揮促炎作用，M2表型被激活發(fā)揮抗炎作用。通過對(duì)動(dòng)物模型和細(xì)胞模型的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，萜類、黃酮類、酚類、香豆素類、醌類以及生物堿類等中藥活性成分對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)具有雙重作用。一方面能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型極化，減少促炎細(xì)胞因子和促炎介質(zhì)的產(chǎn)生；另一方面又可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M2表型極化，發(fā)揮抗炎作用，抑或同時(shí)通過抑制M1表型極化和促進(jìn)M2表型極化，從而起到減輕大腦神經(jīng)炎癥、緩解腦損傷和神經(jīng)保護(hù)的作用。其機(jī)制主要涉及NF-κB/Nrf2、PI3K/Akt、JAK2/STAT3、PPARγ、MAPK等信號(hào)通路，通路之間相互協(xié)同、相互作用，共同發(fā)揮防治缺血性腦卒中的作用。目前，在臨床應(yīng)用中，中藥對(duì)改善IS患者的神經(jīng)功能缺損，緩解腦損傷等方面具有顯著的臨床療效且安全性較高［97］。但是，研究還存在一定的局限性：①促使細(xì)胞極化的研究僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)研究較少，缺乏臨床試驗(yàn)來評(píng)估對(duì)患者的療效；②目前研究多局限于對(duì)單一信號(hào)通路和單一靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用，而中藥有效成分對(duì)不同信號(hào)通路，不同靶點(diǎn)以及靶點(diǎn)和通路之間協(xié)同作用的機(jī)制缺乏深入研究；③目前許多中藥有效成分可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎作用，但對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞抗炎作用研究較少，還需進(jìn)一步探究。

在未來的研究中，應(yīng)利用生物信息學(xué)、多組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)等技術(shù)手段深入探究中藥活性成分對(duì)IS后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的多靶點(diǎn)，多通路的協(xié)同作用機(jī)制，中藥活性成分的多重藥理作用以及對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的影響，并在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，開展大規(guī)模高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步確認(rèn)其臨床療效。