吳嬌嬌 陳 瑩 朱洪源 吳國民 謝靜靜 鄭立榮

鼻部淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤較為多見，依據組織免疫分型可分為B 細胞、T 細胞和自然殺傷（NK）/T 細胞3 種類型。亞洲人原發(fā)鼻部淋巴瘤中，NK/T 細胞型發(fā)病率較多見，是一種惡性程度極高，破壞性極強的惡性腫瘤，早期明確診斷對疾病的預后極其重要[1]。該病臨床表現(xiàn)無明顯特異性，多以鼻塞、膿涕、嗅覺減退等癥狀前來就診，不易與其他疾病鑒別。若患者就診時處于疾病的早期，腫瘤破壞不明顯，誤診率較高[2]。部分研究認為，誤診可能與其首發(fā)癥狀的非特異性有關[3-4]。筆者分析54 例經病理證實鼻部淋巴瘤的臨床及鼻內鏡表現(xiàn)，探討其臨床特征，以期提高診斷準確率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集浙江省臺州醫(yī)院耳鼻咽喉科2010 年1 月至2020 年9 月經病理證實鼻部淋巴瘤患者54 例，其中男42 例，女12 例，男女比例3.5∶1，年齡45～83 歲，中位年齡60 歲。病程30～1095 d，平均257 d。所有患者經病理證實為鼻部淋巴瘤，腫瘤主要位于鼻腔或鼻咽部，排除認知障礙不能配合診治者。本研究經浙江省臺州醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過（K20210609），患者家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 本組患者接受單純放療、單純化療、放療+化療、免疫治療等?；煼桨赴–HOP 方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、潑尼松龍），SMLE方案（異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、培門冬酶、依托泊苷、地塞米松），P-GEMOX 方案（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑），ABVD 方案（多柔比星、博來霉素、長春地辛、達卡巴嗪），EPOCH 方案（依托泊苷、長春新堿、潑尼松、環(huán)磷酰胺、多柔比星），ESHAP 方案（依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑、阿糖胞苷）。放療劑量56.1（50.0～67.0）Gy。經過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤加用替雷利珠單抗注射液免疫治療。54 例患者中采用單純化療3 例，單純放療15 例，放療+化療36 例。39 例化療中采用CHOP 方案12 例，SMLE 方案7 例，P-GEMOX 方案9 例，ABVD 方案5例，EPOCH 方案4 例，ESHAP 方案2 例，加用替雷利珠單抗聯(lián)合化療6 例。

1.3 觀察指標 總結鼻部淋巴瘤患者的臨床主訴、病史、鼻內鏡特點及CT 或MRI 等影像學特點，以期提高診斷準確率。隨訪截至2021 年9 月30 日，采用門診隨訪及電話隨訪等方法，失訪2 例，失訪率3.70%。無進展生存時間指從診斷之日起至第1 次復發(fā)或死亡或末次隨訪的時間?？偵鏁r間指從診斷之日起至因任何原因死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0 軟件對數據進行統(tǒng)計分析，計數資料用例表示，采用χ2檢驗進行生存分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 病變部位 本組54 例鼻部淋巴瘤患者中，單側33 例（左側鼻腔14 例、右側鼻腔19 例），雙側10 例，向后累及鼻咽部或鼻咽部原發(fā)12 例，腫瘤向前浸潤鼻前庭鼻翼鼻背或鄰近面部軟組織5 例，累及眼部7例，累及頸部4 例，累及咽喉部3 例，累及陰囊1 例。

2.2 臨床表現(xiàn) 在病灶涉及鼻部的病變中，主要有以下3 種表現(xiàn)：（1）以鼻面部出現(xiàn)水腫為臨床表現(xiàn)，可累及眼部，出現(xiàn)眼瞼腫脹、溢淚、眼球突出、視力下降或視野缺損為典型癥狀。影像學提示鼻腔黏膜水腫及鼻腔新生物，此類患者臨床醫(yī)師通常會建議活檢。（2）病變彌漫分布于整個鼻腔甚至鼻咽部，表面黏膜糜爛，有干痂。病變進展，可有中鼻甲、下鼻甲的破壞、鼻中隔穿孔、鼻部外形毀損甚至硬腭穿孔。此類患者通常鼻腔有臭味，會引起臨床醫(yī)師一定的警戒心。（3）以下鼻甲、鼻底前端、鼻閾處糜爛、潰瘍（壞死）、結痂伴周圍軟組織腫脹的病變形式是早期鼻NK/T 細胞淋巴瘤較常見的表現(xiàn)形式。此類患者病變局限，有時僅表現(xiàn)為下鼻甲的糜爛、腫脹、發(fā)白，臨床上容易漏診及誤診。

2.3 隨訪與預后 隨訪12～71 個月，中位隨訪時間為47.5 個月。全組患者失訪2 例（均為NK/T 細胞型），死亡34 例，原因多為疾病進展或復發(fā)?；颊?年及5 年生存率分別為65.4%和44.2%，無進展生存率分別為63.5%和42.3%。不同病理組織學分型的淋巴瘤預后不同，其中各組5 年生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

類型NK/T 細胞淋巴瘤外周T 細胞淋巴瘤B 細胞性淋巴瘤χ2 值P 值例數39 1 年生存29 5 年生存21 76 32 11 6.411 0.041 5.482 0.065

3 討 論

鼻部淋巴瘤根據腫瘤細胞不同分為B 細胞、T細胞和NK 細胞型3 種起源，因NK 細胞和T 細胞有潛在的共同前體，并有共同的特征而區(qū)別于B 細胞淋巴瘤，常常將兩者歸為一類。NK/T 細胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的11%～14%，其致病原因可能與EB 病毒感染有關，具有侵襲性、惡性程度高，病死率高的特點，5 年生存率約10%～86%[5-7]。B 細胞淋巴瘤是一種異質性和多樣性很高的淋巴瘤，其臨床表現(xiàn)、遺傳學的特點、免疫表型及預后等均表現(xiàn)出較大的差異。研究證實，B 細胞淋巴瘤中存在7 個常見基因突變，并對預后有不同影響程度[8]。所以病理組織學分型對淋巴瘤的治療方案非常重要。不同發(fā)病部位的細胞表型及病理類型不一。研究發(fā)現(xiàn)，鼻部淋巴瘤以NK/T 細胞表型常見，B 細胞來源少見[9]。本組病例中NK/T 淋巴瘤75.9%，外周T 細胞淋巴瘤13.0%，B 細胞性淋巴瘤11.1%，與Yao[9]及Liao[10]等報道基本相似。

鼻部淋巴瘤患者常表現(xiàn)為鼻塞、頭面部脹痛、鼻出血、膿性分泌物及眼部癥狀等，類似于侵襲性真菌感染和慢性鼻-鼻竇炎，臨床上極易漏診及誤診。有研究顯示，鼻塞及流涕是鼻部淋巴瘤最常見的首發(fā)癥狀。而眼部癥狀受累較少見，僅占所有淋巴瘤的1%以下[11]。本研究顯示，鼻部淋巴瘤患者最常見的首發(fā)癥狀是鼻塞，其次為頭面部脹痛、黏膿涕、鼻出血、嗅覺下降及眼部癥狀。早期病變多局限于一側鼻腔，出現(xiàn)單側間歇性鼻塞，伴水樣或血性鼻涕，亦可表現(xiàn)為鼻內干燥、結痂。局部檢查可見，下鼻甲或鼻中隔前端中重度糜爛、局部黏膜腫脹潰瘍或伴結痂，抗菌消炎治療無效。歷時4～6 周后，病變進展加速，鼻塞加重，鼻涕轉膿性，常有惡臭味，伴低熱或間歇性發(fā)熱。病變可侵及鼻中隔、同側鼻竇、對側鼻腔及鼻竇，向外上侵入眼眶，向后侵入鼻咽腔或翼腭窩，向下侵入腭部通達口腔。遠處可累及頸部淋巴結、胃腸道、中樞神經系統(tǒng)、睪丸、骨髓等。局部檢查，鼻腔前部黏膜腫脹、糜爛、潰瘍面擴大或呈肉芽狀增生，表面有灰白色壞死物；嚴重者鼻面部腫脹、潰爛；鼻中隔穿孔或硬腭潰破；眼球突出、腫痛等。最后發(fā)展至面部損毀、高熱、惡病質，最終因全身衰竭、并發(fā)大出血、噬血細胞綜合癥（發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減少、骨髓增生減少或增生異常、肝功能異常）而死亡。

不同淋巴瘤分期的患者對于放療和化療的應答不同，及時確診及準確分期對于治療方案的選擇和預后具有重要的作用。近年來，隨著放療技術的發(fā)展、化療方案的優(yōu)化以及造血干細胞移植技術的進步，早期NK/T 細胞淋巴瘤的生存情況明顯改善，5年生存率可達64%～88%[12-13]。然而，仍有10%～30%的早期患者出現(xiàn)治療失敗（局部復發(fā)或遠隔部位轉移）[14]。此外，約20%的患者治療時即為晚期。治療失敗或晚期NK/T 細胞淋巴瘤患者的疾病進展迅速，預后差，5 年生存率僅為0～20%[15]。

鼻部淋巴瘤的診治關鍵是早期診斷。該類疾病患者行鼻腔檢查可見局部軟組織腫脹、糜爛、壞死，多數未見到肉芽創(chuàng)面或顆粒狀的肉芽組織，因此“惡性肉芽腫”或肉芽腫樣病變不是一個直觀的體征，而是病理學上的概念[16]。上呼吸道NK/T 細胞淋巴瘤，隨著腫瘤細胞的不斷增殖、局部體積增大，血管受到淋巴瘤的侵犯日益加重，局部血運障礙，導致組織腫脹-糜爛-壞死-潰瘍。腫瘤的侵襲性越強，越較早出現(xiàn)局部組織的壞死、潰瘍。由此可知，壞死和潰瘍雖是NK/T 細胞淋巴瘤的特征性體征，是腫瘤侵襲血管的反映，但不是最早出現(xiàn)的體征，在血管受侵的早期，局部因缺血而顯得蒼白腫脹或水腫。臨床工作中遇到鼻腔前部，尤其是下鼻甲前端類似于鼻甲肥大的增生性病變，即便無明顯糜爛、潰瘍；或術中發(fā)現(xiàn)“肥大的下鼻甲”組織很脆，應高度懷疑鼻NK/T 細胞等淋巴瘤，行活檢時左右鼻腔標本需分別送病理檢查。對不明原因的鼻部及眼面部水腫，尤其是中青年女性患者，應仔細檢查鼻腔前部，發(fā)現(xiàn)有結痂應予取出，若局部有糜爛、潰瘍或肉芽，應高度懷疑淋巴瘤。另外由于鼻部淋巴瘤中常存在大量的壞死組織，為提高取材的質量，通常用鼻咽活檢鉗或鼻竇咬鉗在潰瘍邊緣外側咬切活檢，或亦可從潰瘍底部取材活檢。當取下組織標本后創(chuàng)面滲血明顯，說明取材已足夠深，否則取材過淺，鏡下僅能見到炎性壞死及滲出性無定形物，或見到的細胞數太少均不利于診斷。

總之，要提高鼻部淋巴瘤檢出率，須轉變理念，不應只限制于“惡性肉芽腫”的概念。對于有鼻部癥狀且治療效果不佳，鼻內鏡檢查鼻腔或鼻咽部有糜爛、潰瘍（壞死）、結痂、周圍軟組織水腫或有鼻腔新生物的患者，應認真考慮鼻部淋巴瘤的可能，及時進行病理活檢甚至反復活檢以確診。