陳新悅，許小鳳

（1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009）

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（idiopathic hypogonadotrophic sexsual hypofunction，IHH）是指因先天性下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神經元功能受損，GnRH合成、分泌或作用障礙，導致垂體分泌促性腺激素減少，進而引起性腺功能不足的一組疾病[1]。IHH臨床較為少見，據流行病學調查統計[2]，其發(fā)病率為1/100 000～1/10 000，其中男女比例為5：1。作為一種罕見病，女性IHH患者首選的治療方案是雌孕激素替代療法以維持人工月經周期及第二性征的發(fā)育[3]。對于有生育要求患者的治療手段[4]最常見的是GnRH泵脈沖治療和重組促性腺激素（r-FSH和r-LH）補充治療來刺激垂體分泌促性腺激素，從而誘導卵泡發(fā)育及排出，繼而成功助孕。前者因需長期的專業(yè)護理未被廣泛推行；后者往往依賴于輔助生殖技術（ART），易并發(fā)卵巢過度刺激綜合征（OHSS）和多胎妊娠，且費用昂貴，給患者造成經濟壓力[5]。

許小鳳教授，博士生導師，江蘇省名中醫(yī)，國家級重點?？?、省級重點學科學術帶頭人，江蘇省有突出貢獻的中青年專家，姑蘇衛(wèi)生領軍人才，吳門女科代表性傳承人。其師從國醫(yī)大師夏桂成和肖承悰，從事女性生殖障礙性疾病診治臨床、科研工作三十余年，在女性IHH的治療方面獨具匠心，形成了以補腎為核心的論治特點，療效顯著。筆者跟師隨診多年，現將許小鳳教授治療IHH致不孕的經驗總結如下。

1 病因病機

中醫(yī)學無明確病名與IHH致不孕相對應，但有相關記載?！稄V嗣紀要·擇配篇》[6]云：“五種不宜：……二曰文，陰戶小如筋頭大……難交合，名曰石女；……五曰脈……或十五六而始至，或不調，或全無。”該病歸屬于“經水不通”“不孕”等范疇，其基本病機不離腎虛血郁[7]。許小鳳教授認為腎主生殖，沖為血海，女性生殖內分泌的穩(wěn)態(tài)離不開腎-天癸-沖任-胞宮軸的調節(jié)，故將本病病機概括為先天不足，腎陽虧虛，血海失養(yǎng)。

1.1 先天不足，腎陽虧虛為發(fā)病之本《醫(yī)宗必讀·醫(yī)論圖說》[8]云“先天之奉在腎”。女性IHH患者臨床常表現為激素水平低下、幼稚子宮、第二性征發(fā)育遲緩[9]。原發(fā)性閉經等均屬先天稟賦不足，腎精虧損之象。《傅青主女科》[10]中提到“經水出諸腎”，“經本于腎”。許小鳳教授認為月經的產生以腎為主導，腎主命門，腎中陽氣旺盛，精氣充沛，方能溫煦機體，促進天癸成熟，化生氣血，月事方能來潮。故腎虛為閉經之本，而此類患者臨床除閉經及不孕外兼有性欲減退、食欲不振、腰酸乏力，臨證常見畏寒肢冷，故許小鳳教授總結其發(fā)病之本在于腎陽虧虛。

1.2 勞傷心脾，血?？仗摓榘l(fā)病關鍵 《素問·陰陽別論篇》[11]云：“二陽之病，發(fā)心脾，有不得隱曲，女子不月?！迸佣喑?，憂思善慮，傷及心脾，心不生血，脾失健運，則胃及大腸難以承納水谷；而納谷衰少，則無以化精微，致使營血不足，無法下注于沖任，沖任失養(yǎng)，則血海空虛，血脈遂枯，故月事不得下。精血虛少則胞宮失養(yǎng)，難以攝精受孕。故許小鳳教授認為本病發(fā)病關鍵在于生化無源，血海空虛。

2 三步療法

許小鳳教授認為女性IHH致不孕，治療上重在補腎助陽。根據長期臨床及科研實踐，許小鳳教授認為在IHH致不孕的治療上應秉承古人“治未病”思想，強調孕前調經、促排助孕、孕后安胎三步療法[12]。

2.1 孕前調經，以筑基址 《女科經綸》載：“昔人論種子，必先調經。”[13]即治療不孕癥的關鍵在于調理月經，故許小鳳教授認為治療IHH致不孕的患者首先要調節(jié)其月經周期，穩(wěn)定其生殖節(jié)律。

本病患者屬于先天性發(fā)育不良，表現為先天不足之象。臨證時，許小鳳教授推崇“治病必求于本”[14]，從明代張介賓倡導的“三本說”出發(fā)，由沖脈血海入手，以補腎固精為主要治療方法。許小鳳教授常用煅紫石英、紫河車、菟絲子、鹿角片、巴戟天等藥溫腎助陽，使陽氣得助，則能溫煦子宮；配伍白芍、山藥、熟地黃等滋陰藥以求“陰中求陽”之意。陽得陰助，則化源無窮。考慮此類患者因長期依靠雌激素、孕激素維持人工月經周期，易出現緊張焦慮的情緒，故許小鳳教授秉承夏桂成教授“心-腎-子宮軸”的學術思想，治療時注重交通心腎，補腎兼顧寧心，藥用蓮子心、鉤藤、香附、郁金等鎮(zhèn)肝息風，寧心安神，以求水火既濟，腎陰得養(yǎng)。

許小鳳教授自擬溫腎調經方，組成：煅紫石英30 g，紫河車5 g，當歸10 g，熟地黃10 g，郁金10 g，炒赤芍10 g，炒白芍10 g，丹參10 g，牡丹皮10 g，醋香附10 g，生甘草5 g，鉤藤15 g，蓮子心5 g，菟絲子10 g。方中煅紫石英、紫河車為補腎助陽之要藥，兩者共為君藥；菟絲子平補陰陽，熟地黃、白芍滋陰以陰中求陽，三者共為臣藥；郁金、鉤藤、蓮子心理氣活血，當歸、赤芍、丹參、牡丹皮活血調經，七藥共為佐助藥；甘草調和諸藥。全方共奏補腎助陽、通調氣血之效。

唐容川在《血證論》中指出：“沖為氣街，氣根于腎，血海即丹田，腎氣之所藏也?！盵15]即腎氣為沖氣之根，沖脈主稟受和輸布先天之腎氣。腎氣充沛則血海盈滿，氣血通調，血肉之體得以滋養(yǎng)?！秼D人規(guī)》云：“倘欲為子嗣之謀，而不先謀基址，計非得也?！盵16]故許小鳳教授在治療此類患者時強調孕前調經，穩(wěn)定子宮內環(huán)境，為種子育胎提供一個優(yōu)越的發(fā)育環(huán)境。

2.2 補腎育卵，促排助孕 許小鳳教授師承國醫(yī)大師夏桂成教授，臨床善用補腎調周法治療排卵障礙性不孕癥[17]，治療上根據負陰抱陽的太極圓運動理論將月經周期變化分為7個時期分期論治[18]。

2.2.1 經后初期 此期為月經剛凈之時，此期陰長陽消，陰虛則導致陰長不足，則帶下量少，甚者陰道干澀。治以滋陰養(yǎng)血，以陰扶陰，方選歸芍地黃湯[19]。許小鳳教授在歸芍地黃湯的基礎上常加以酒萸肉、醋鱉甲等滋陰養(yǎng)血，以提高元陰水平，奠定癸水增長的基礎[20]。

2.2.2 經后中期 此期與經后初期相連，無陰水平提高，故帶下量較前稍有增多，為卵泡發(fā)育的重要階段。治以滋陰養(yǎng)陰，佐以助陽[19]，以促進卵泡發(fā)育。因此，許小鳳教授常用菟絲子、紫河車、川芎等溫腎助陽之品，以求陽生陰長之效。

2.2.3 經后末期 此期超聲監(jiān)測可見較大卵泡，陰長近重，陽消反長。治以滋陰助陽，助陽為要[19]。許小鳳教授認為本病患者先天腎陽虧虛，此期當峻補腎陽，建議臨床應酌情減少滋陰藥物，調整中藥以助陽為要，藥用黨參、巴戟天、葫蘆巴、紫石英等。

2.2.4 經間期 此期為陰陽轉化，重陰必陽時期，重在通調氣血，促排助孕，方選補腎促排卵湯[19]。此時機體處于陰消陽長的狀態(tài)，而IHH患者素體陽虛，氣化推動不足。故許小鳳教授常加入大量補陽之物，益氣溫陽以達氤氳之候，又加入川芎、紅花等活血化瘀之品，以及荊芥、香附等行氣之品，加重行氣活血之效，以推動氣血活動及重陰轉陽的過程，誘發(fā)卵泡順利排出。

2.2.5 經前前半期、經前后半期 此期完成了重陰必陽的轉化，順利排出了卵子，處于重陽延續(xù)，陽長陰消，精卵結合時期。治以補腎助陽，扶助陽長,方選毓麟珠[18]?！陡登嘀髋啤吩疲骸皨D人受孕，本于腎氣之旺也，腎旺是以攝精?！盵10]許小鳳教授認為此期必須注重陽氣對子宮內環(huán)境的溫煦作用，IHH患者進入此期后更應特別強調溫腎陽以支持黃體功能。方用鹿角霜、紫河車、煅紫石英、炙黃芪等藥大補元氣，必要時配合孕激素的補充。

2.2.6 行經期 此期為重陽轉陰階段，胞宮由封藏轉為疏泄[21]。本期重在活血調經，排濁祛瘀，方選五味調經散[19]。許小鳳教授臨床常在經期加用丹參、牡丹皮、桂枝、川芎、川牛膝等活血藥，幫助經血下行，祛瘀生新，為下一助孕周期做準備。

2.3 孕后安胎，有故無損 《黃帝內經》云：“胞絡者，系于腎?！盵14]IHH患者屬先天稟賦不足，腎陽虧虛，孕后尤甚。腎主生殖，藏先天之精，為沖任之本。腎虛則沖任不固，胎元不穩(wěn)。許小鳳教授認為安胎當以補腎為主，以壽胎丸[22]為基本方，同時強調用藥宜“輕、清、靈、巧”，加入苧麻根、酒黃芩、炒白術、砂仁等安胎藥，加強腎氣攝胎作用以穩(wěn)固胎元，并佐以女貞子、墨旱蓮、阿膠珠等清熱涼血之品，以防溫熱動血。

3 西醫(yī)促排治療

許小鳳教授認為IHH患者不孕主要是由于下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常，甚至卵巢長期處于休眠狀態(tài)，導致促性腺激素及雌激素的水平低下，進而引起卵泡不發(fā)育，治療上一般予外源性激素替代，促進生殖軸功能的逐步恢復。

在芬嗎通雌激素、孕激素序貫療法維持人工月經周期的基礎上，許小鳳教授采取來曲唑片聯合尿促性腺激素（HMG）促進卵泡發(fā)育，結合小劑量人絨毛膜促性腺激素（HCG）誘發(fā)排卵的方法[23]。在月經第4～5天時服用來曲唑片（2.5 mg/d），連續(xù)服用5 d；配合HMG 75 U隔日肌內注射5次。第11天起行超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況、內膜厚度、卵巢大小及宮頸黏液評分。根據卵巢、卵泡大小水平緩慢增加HMG用量。當出現直徑大于16 mm的卵泡時，予HCG 5 000 U肌內注射并指導同房。

在促排卵過程中，許小鳳教授認為本病患者需大量使用促排藥物卵巢才會有反應，為預防OHSS及多胎妊娠，起始用藥量宜從最低用藥劑量開始，然后再緩慢增加HMG的用量，用藥時間宜長，并結合監(jiān)測卵巢、卵泡大小及血FSH的水平。在IHH患者在卵泡發(fā)育時，許小鳳教授也提倡使用小劑量雌激素[24]，改善子宮內膜容受性。卵泡破裂后建議補充孕激素來提供黃體支持[25]。

4 驗案舉隅

患者，女，36歲，2021年7月19日初診。主訴：婚后未避孕8年未孕。患者28歲結婚，婚后性生活正常。男方精液常規(guī)分析正常?；颊咦郧嗌倌昶鹨恢蔽醋匀恍薪?。2018年4月于外院行陰道超聲檢查提示幼稚子宮，查染色體核型分析正常，頭部磁共振成像圖正常。診斷為原發(fā)性閉經，予芬嗎通[雌二醇地屈孕酮復合片（2 mg/10 mg）]口服治療，2個月后月經來潮，后持續(xù)予芬嗎通序貫療法至今。生育史：G0P0。月經史：初潮年齡33歲（服用芬嗎通后），既往月經周期規(guī)律，25 d一行，5 d凈，量少，色暗紅，有血塊，無痛經。末次月經：2021年6月14日（服用芬嗎通后）。2020年查HSG提示雙側輸卵管阻塞，后行“宮腔鏡下雙側輸卵管COOK導絲疏通及插管通液術”，術中提示雙側輸卵管通暢?？滔掳Y見：患者月經量少，色暗，伴有血塊，帶下量少，腰酸乏力，畏寒肢冷，小腹冷，納食尚可，夜寐多夢，大便質軟。舌淡紅隱紫，苔白微膩，脈沉細弱。查體示：身高162 cm，體質量52 kg，智力正常，嗅覺正常。乳房扁平，外陰及小陰唇發(fā)育幼稚型，陰毛稀疏，陰道暢，宮頸光，宮頸黏液評分0分，子宮前位偏小，雙側附件未觸及。查性激素示：FSH 0.67 mIU/mL，E272.4pmol/L，T0.96nmol/L，LH＜0.07mIU/mL，PRL193.10mIU/mL，DHEA 6.48 umol/L，SHBG 79.43 nmol/L，AMH 0.59 ng/mL。甲狀腺激素水平在正常范圍內。陰道超聲：子宮前位，大小約26 mm×20 mm×15 mm，內膜厚度（En）2 mm，右側卵巢（ROV）17 mm×10 mm，左側卵巢（LOV）14 mm×9 mm。西醫(yī)診斷：原發(fā)不孕，特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥。中醫(yī)診斷：不孕癥，閉經病；辨證：腎陽虛證。自擬溫腎調經方加減，處方：炒赤芍10 g，炒白芍10 g，丹參15 g，牡丹皮10 g，山藥10 g，菟絲子10 g，鹽續(xù)斷10 g，蓮子心5 g，鉤藤（后下）15 g，生甘草5 g，紫河車5 g，白術10 g，石菖蒲10 g，葛根30 g，煅紫石英（先煎）30 g，炒酸棗仁30 g，煅磁石（先煎）30 g。14劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。本周期患者已服用芬嗎通序貫治療，囑繼續(xù)服用。

2診：2021年8月23日，末次月經：2021年8月14日，正值經期第10天，本次月經量較前明顯增多，無痛經。舌淡紅，脈細弱。予上方加枸杞子10 g，酒黃精10 g。7劑，煎服法同前。囑患者經期第5天起服用芬嗎通紅片1片，2次/d，共14 d，之后服用黃片1片，2次/d，共7 d，停藥后等待月經來潮。考慮患者就診路途遙遠，囑患者可于當地醫(yī)院繼用原方，下次月經來潮時就診。

3診：2021年10月20日，末次月經：2021年10月17日，訴服用中藥后身體疲勞乏力感消失，月經量中，色紅，無痛經?；颊邚娏乙笾兄委?，遂囑患者于經期第4天服用來曲唑片，2.5 mg/d，連續(xù)服用5 d，同時予尿促性腺激素（HMG），75 U/d，隔日肌內注射5次，配合中藥滋陰養(yǎng)血，填精育卵。方選歸芍地黃湯加減，處方：生地黃10 g，熟地黃10 g，炒赤芍10 g，炒白芍10 g，牡丹皮10 g，丹參15 g，山藥10 g，酒萸肉10 g，菟絲子10 g，鹽續(xù)斷10 g，鉤藤（后下）15 g，蓮子心5 g，炒酸棗仁30 g，合歡皮15 g，黃芪15 g，甘草5 g，葛根30 g，石菖蒲10 g，枸杞子10 g，醋鱉甲（先煎）10 g，紫河車6 g。10劑，煎服法同前。囑經期第11天起超聲監(jiān)測排卵。

4診：2021年10月27日，經期第11天。患者訴白帶量少，夜寐易醒，服藥后大便稀。根據卵巢及卵泡大小，予HMG 150 U/d連續(xù)肌內注射10 d，同時予服用補佳樂（戊酸雌二醇片），2 mg/d。中藥予上方去生地黃、熟地黃、醋鱉甲、黃芪，加麩炒白術10 g，川芎5 g。10劑，煎服法同前。囑外院監(jiān)測排卵若無優(yōu)勢卵泡，繼續(xù)予HMG 150 U/d，肌內注射5 d。

5診：2021年11月15日，經期第30天。患者訴稍有手足冰涼，夜間尤甚，夜寐不安，大便仍稀。B超示：ROV 22 mm×11 mm，右側卵巢卵泡（Rf）未見，LOV顯示不清，En 4.5 mm，宮頸黏液評分2分。予初診方去川芎，加生木香10 g，黃連3 g，陳皮6 g，蜜遠志6 g，熟地黃10 g，生黃芪15 g，艾葉10 g。7劑，煎服法同前。調整HMG劑量為225 U/d，肌內注射10 d，期間每3 d外院超聲監(jiān)測排卵1次。

6診：2021年11月28日，經期第43天?；颊呷杂形泛洌嗟Ρ‰[紫，脈沉細。B超示：ROV15mm×14mm，Rf8mm×7mm，LOV 25 mm×20 mm，Lf 13 mm×10 mm，En 8 mm，宮頸黏液評分0分。按經期論治，此期為經后末期，調整中藥為滋陰助陽，處方：丹參10 g，山藥10 g，鹽續(xù)斷10 g，鉤藤（后下）10 g，蓮子心5 g，酒萸肉10 g，生甘草5 g，紫河車6 g，炒山藥10 g，黃芪15 g，炙黃芪15 g，炒黨參10 g，枸杞子10 g，鹽巴戟天10 g，葫蘆巴10 g，川芎10 g，石菖蒲10 g，煨葛根30 g。10劑，煎服法同前。繼續(xù)予HMG 225 U/d，肌內注射10 d，期間每3 d外院超聲監(jiān)測排卵1次，若出現OHSS則放棄本周期。

7診：2021年12月10日，經期第55天?；颊咴V白帶量中，呈棉絲狀，稍有畏寒，納寐、二便正常。B超示：Rf 16 mm×14 mm，Lf 16 mm×13 mm。調整HMG劑量為150 U/d，肌內注射1次，明日予HCG 5 000 U/d，肌內注射1次。調整補佳樂劑量為2 mg/次，2次/d。根據經期論治，為氤氳之候，調整中藥為補腎助陽，通調氣血。方選補腎促排卵湯加減，處方：山藥10 g，炒赤芍10 g，丹參15 g，炒白芍10 g，牡丹皮10 g，鹽續(xù)斷10 g，紅花10 g，川芎10 g，荊芥10 g，生黃芪30 g，醋香附10 g，生甘草5 g，桂枝10 g，紫河車5 g，蓮子心5 g，鹽巴戟天10 g，醋鱉甲（先煎）10 g，枸杞子10 g。7劑，煎服法同前。

8診：2021年12月20日，經期第65天。患者訴手足不溫，下腹稍有酸脹感。查性激素：E2594.1 pmol/L，P 8.32 nmol/L。根據經期論治，此為經前期，調整中藥為溫腎暖宮，扶助陽長，方選毓麟珠加減，處方：炒山藥10 g，鹽續(xù)斷10 g，菟絲子10 g，鹽杜仲10 g，桑寄生15 g，鉤藤10 g，黃芪15 g，生甘草5 g，紫河車5 g，麩炒白術10 g，黨參10 g，蓮子心5 g，丹參10 g，炙黃芪15 g，生木香10 g，鹿角霜10 g，煅紫石英30 g，酒萸肉10 g。5劑，煎服法同前?？紤]患者卵巢功能低下，予芬嗎通紅片1片，1次/d（早）。黃片1片，1次/d（中），黃片1片，1次/d（晚）。陰塞黃片1片，1次/d。黃體支持轉化內膜。

9診：2021年12月31日，患者訴陰道稍有褐色分泌物，腰酸不適，納食不馨，夜寐安，二便正常。測性激素：E210 279.7 pmol/L，P 7.68 nmol/L，HCG 632.3 mIU/mL，證實妊娠。調整芬嗎通劑量為黃片1片（3次/d，口服），1片（1次/d）陰塞。調整中藥為益腎安胎，方選壽胎丸加減，處方：太子參10 g，麩炒白術10 g，炒白芍10 g，炒山藥10 g，酒萸肉10 g，桑寄生15 g，鹽杜仲10 g，熟地黃10 g，生地黃10 g，酒黃芩10 g，阿膠珠（烊化）10 g，酒女貞子10 g，墨旱蓮15 g，苧麻根30 g，鹽黃柏10 g，鉤藤（后下）15 g，砂仁（后下）3 g。3劑，煎服法同前。加用黃體酮40 mg（1次/d，肌內注射）?；颊邚娏乙笞≡罕Ｌィ焓兆∪朐?，住院保胎至12周，血激素增長良好，超聲提示胚胎發(fā)育良好，囑出院至當地醫(yī)院建卡，現已生育一女。

按語：本案患者婚后未避孕8年未孕，自青少年起未自然行經，屬于中醫(yī)不孕及閉經的范疇?；颊呦忍煨宰訉m卵巢發(fā)育不良、激素水平低下，為先天稟賦不足。素體清瘦，平素易畏寒肢冷，腰酸乏力，月經量少色暗，帶下量少，舌淡紅隱紫，苔白微膩，脈沉細弱，當屬腎陽虛證?；颊哧枤馓澨?，腎精失養(yǎng)，氣血不行，故沖任虧虛，胞宮不溫，雖有雌孕激素的外源性補充，但精血虧虛，故表現閉經或月經量少色暗。故初診時許小鳳教授治療以補腎助陽，養(yǎng)血調經為主，予自擬溫腎調經方治療。2診、3診時患者月經情況及整體癥狀明顯好轉。許小鳳判斷其可進入促排助孕期，采用中西醫(yī)結合誘導排卵之法，以來曲唑片及HMG肌內注射配合中藥補腎調周治療。月經干凈后，以中藥歸芍地黃湯為主方，加以滋陰養(yǎng)血之品，輔以助陽，以達到培精育卵的效果。同時此期嚴格進行超聲監(jiān)測卵泡、卵巢及血激素，及時調整HMG用量以防OHSS的發(fā)生。此期患者Gn用藥為55 d，HMG 7 275 U（97支）。7診時患者出現棉絲狀白帶，且超聲監(jiān)測左右卵巢內均有卵泡發(fā)育，但稍欠成熟，故予HMG 150 U肌內注射后，隔日肌內注射HCG 5 000 U促排卵。此期患者訴稍有怕冷癥狀，可見在重陰轉陽之際患者陽氣仍虧，故在夏桂成教授補腎促排卵湯的基礎上，許小鳳教授加入荊芥、香附等推動氣血運行，幫助卵泡排除；同時加用川芎、桂枝、巴戟天、紫河車等增強補腎助陽之效。正如張景岳所說“陰得陽助，則泉源不竭”，幫助患者更好的建立內膜，促進受精卵著床。8診時患者正處于經前期，故用中藥溫腎暖宮助孕為主，為精卵著床提供一個穩(wěn)定的內環(huán)境。此時血激素提示患者卵巢功能不足，在中藥治療的基礎上，增加使用芬嗎通進行外源性激素補充。9診時患者已孕，但稍有陰道出血，許小鳳調整中藥以安胎止血，穩(wěn)固胎元為要，同時考慮到患者Gn用藥劑量過大，建議患者保胎治療。

5 結語

目前有關IHH致不孕的診療專家共識，僅有2015年中華內分泌學會提出的對于妊娠需求的女性患者建議脈沖式GnRH促排治療及在輔助生殖技術指導下HMG促排治療。在國內外相關報道中IHH成功妊娠的案例均結合輔助生殖技術。許小鳳教授認為中醫(yī)藥治療IHH致不孕時，當以補腎為核心，注重腎之陰陽氣血并補，并提倡分步治療，形成了孕前調經、促排助孕、孕后安胎的三步療法，臨床療效顯著。