路紫瑤 綜述，馬傳福，巴雪青 審校

1.長(zhǎng)春職業(yè)技術(shù)學(xué)院食品與生物學(xué)院，吉林長(zhǎng)春 130000；2.長(zhǎng)春市就業(yè)訓(xùn)練中心，吉林長(zhǎng)春 130000；3.東北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春 130000

2008 年，HARRAZ 等［1］發(fā)現(xiàn)了由多聚ADP 核糖聚合酶1［poly（ADP-ribose）polymerase 1，PARP1］介導(dǎo)的程序性腦死亡的新形式，根據(jù)其發(fā)生機(jī)制，細(xì)胞死亡命名委員會(huì)將其命名為Parthanatos［2］。經(jīng)過(guò)10余年的研究發(fā)展，Parthanatos 的分子機(jī)制逐漸明確，被正式定義為由PARP1 介導(dǎo)的凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducing factor，AIF）和巨噬細(xì)胞抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）依賴的程序性細(xì)胞死亡［1-4］。雖然其在形態(tài)學(xué)方面既類似于細(xì)胞凋亡又類似于細(xì)胞壞死，但其發(fā)生機(jī)制是一個(gè)十分獨(dú)特的途徑。Parthanatos 是多種神經(jīng)退行性疾病的主要發(fā)病原因，如帕金森癥（Parkinson's disease，PD）、阿爾莫茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）、卒中、缺血性再灌注等，除此之外，Parthanatos 也參與到了部分腫瘤如肺癌、乳腺癌的發(fā)生過(guò)程中［5-7］。因此，深入了解Parthanatos 的分子機(jī)制是治療由Parthanatos 引起的相關(guān)疾病的前提，Parthanatos 中的核心蛋白也有望成為相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)，為更多疾病提供有前景的治療策略和方法。本文基于Parthanatos 的具體分子機(jī)制，從抑制和促進(jìn)Parthanatos 層面對(duì)相關(guān)疾病治療策略的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Parthanatos概述

Parthanatos 廣泛發(fā)生于活性氧、炎性損傷、谷氨酸興奮性中毒誘導(dǎo)的損傷環(huán)境中，以及神經(jīng)退行性疾病和腫瘤的病理過(guò)程中。Parthanatos 的發(fā)生不依賴于caspase，其過(guò)程主要有以下幾個(gè)階段：首先，廣泛的DNA 損傷導(dǎo)致PARP1 過(guò)度活化并介導(dǎo)多聚ADP核糖化［poly（ADP-ribose），PAR］的發(fā)生，隨后，AIF從線粒體中釋放，與MIF 在細(xì)胞質(zhì)中相結(jié)合，并共同發(fā)生核轉(zhuǎn)移，入核后，MIF發(fā)揮核酸酶功能，導(dǎo)致DNA大片段化降解，細(xì)胞死亡。見(jiàn)圖1［8］。

圖1 Parthanatos的分子機(jī)制Fig.1 Molecular mechanism of Parthanatos

1.1 PARP1的過(guò)度活化 PARP1具有多種生物學(xué)功能，被稱為“DNA 損傷感受器”，DNA 損傷程度較輕時(shí)，適當(dāng)活化的PARP1 會(huì)促進(jìn)DNA 損傷修復(fù)，細(xì)胞得以存活；DNA損傷程度較為嚴(yán)重時(shí)，PARP1會(huì)抑制DNA 損傷修復(fù)并開(kāi)啟細(xì)胞凋亡途徑；而DNA 損傷很?chē)?yán)重時(shí)，過(guò)度活化的PARP1 將開(kāi)啟Parthanatos 細(xì)胞死亡通路［9］。在Parthanatos 中，過(guò)度活化的PARP1會(huì)誘導(dǎo)PAR 化的發(fā)生，PAR 化是一種蛋白翻譯后修飾，PARP1 以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）為底物，將ADP 核糖連成長(zhǎng)鏈并共價(jià)連接到靶蛋白上，形成多聚ADP核糖聚合物（PAR 聚合物），在Parthanatos 中，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的PAR聚合物不斷積累時(shí)，PAR 分解酶［poly（ADP-ribose）glycohydrolase，PARG］、ADP 核糖水解酶3（ADP ribohydrolase 3，ARH3）會(huì)將PAR 聚合物水解成游離的PAR［9］。PAR 作為PARP1 過(guò)度活化的產(chǎn)物從細(xì)胞核中釋放并轉(zhuǎn)移至線粒體附近，是Parthanatos 級(jí)聯(lián)反應(yīng)中關(guān)鍵的上游信號(hào)，其將進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

1.2 AIF與MIF的核轉(zhuǎn)移 AIF主要定位于線粒體內(nèi)膜及膜間隙中，在細(xì)胞死亡信號(hào)的刺激下，AIF 將從線粒體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核。在Parthanatos 中，PAR 游離至線粒體附近導(dǎo)致線粒體膜的通透性發(fā)生改變，并進(jìn)一步與AIF相結(jié)合，促使AIF從線粒體釋放，但AIF與PAR 相結(jié)合的具體機(jī)制仍有待探究［7，10］。而AIF入核后導(dǎo)致DNA 片段化降解的機(jī)制一直未被很好的闡明，因?yàn)锳IF 并不具有核酸內(nèi)切酶的活性，其無(wú)法剪切DNA，直至2016 年WANG 等［4］通過(guò)對(duì)含有超過(guò)16 000 個(gè)人重組蛋白的蛋白芯片進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了與AIF相結(jié)合且具有核酸酶活性的MIF，并將其稱為PARP1 依賴的AIF 介導(dǎo)的核酸酶。該研究表明，在Parthanatos中，AIF會(huì)與細(xì)胞質(zhì)中的MIF 相結(jié)合，二者共同入核后，MIF 發(fā)揮其核酸酶功能將DNA 切割成約50 000 bp 大小的片段，最終促使細(xì)胞死亡，實(shí)驗(yàn)表明，敲除MIF、阻斷AIF 與MIF 相互作用或?qū)IF 的核酸酶活性位點(diǎn)突變，均能抑制由烷基化試劑（MNNG 或NMDA）及氧化應(yīng)激條件刺激引起的Parthanatos［4，11］。

綜上所述，Parthanatos 細(xì)胞死亡通路主要涉及PARP1 的過(guò)度活化、PAR 的積累、AIF 與MIF 的核轉(zhuǎn)移、MIF介導(dǎo)的DNA 片段化降解等關(guān)鍵過(guò)程。目前，Parthanatos 的具體機(jī)制已逐漸明確，但仍有部分問(wèn)題需要探究：①PAR 從細(xì)胞核釋放的機(jī)制；②PAR與AIF 相互作用的機(jī)制；③MIF 作為核酸酶更傾向于識(shí)別怎樣的染色質(zhì)環(huán)境。同時(shí)，各種死亡方式在一定程度上并不是完全獨(dú)立的，在一些情況下，Parthanatos 與其他細(xì)胞死亡模式并行運(yùn)行，因此還需進(jìn)一步的研究來(lái)揭示Parthanatos 與其他細(xì)胞死亡方式之間的聯(lián)系。

2 Parthanatos與疾病

2.1 Parthanatos 與神經(jīng)退行性疾病 神經(jīng)退行性疾病主要是由神經(jīng)元損傷引起的一種慢性疾病，包括AD、PD、亨廷頓舞蹈癥（Huntington's disease，HD）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateralizing sclerosis，ALS）等。AD是一種最為常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，β-淀粉樣蛋白（beta amyloid protein，Aβ）的病理性聚集是AD 發(fā)病的主要原因之一，研究表明，Aβ 的聚集將引起神經(jīng)元細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致PARP1過(guò)度激活、PAR 積累，最終細(xì)胞發(fā)生Parthanatos 而死亡［12-13］。在罹患AD 的轉(zhuǎn)基因小鼠模型的大腦切片中，PAR 的表達(dá)量隨小鼠年齡的增長(zhǎng)和病情的加深而增加，除此之外，Parthanatos 的核心蛋白MIF 也與AD 密切相關(guān)，AD 患者腦脊液中的MIF 表達(dá)水平為正常人的3 倍左右［11-12］，此外，在小鼠模型和人神經(jīng)元細(xì)胞系中，MIF 的小分子抑制劑ISO-1 可顯著降低Aβ 誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性［14］。PD 作為第2 常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征為α-突觸核蛋白（alphasyn-aptonucleoprotein，α-syn）的病理性聚集、多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死等［13-14］。近期有研究發(fā)現(xiàn)，Parthanatos的激活是α-syn病變的主要驅(qū)動(dòng)因素，研究者用α-syn 預(yù)制纖維（alpha-synuclein preformed fibrils，α-syn PFF）處理小鼠神經(jīng)元細(xì)胞，細(xì)胞中PAR 的含量在第3 ～7 天逐漸增加直至最高峰，PARP 抑制劑ABT-888 能夠有效抑制α-syn PFF 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，而壞死性凋亡抑制劑以及細(xì)胞自噬抑制劑均無(wú)法減輕α-syn PFF 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，廣譜的caspase 抑制劑也只能部分減輕α-syn PFF 的毒性，表明α-syn PFF主要通過(guò)誘導(dǎo)的細(xì)胞發(fā)生Parthanatos而死亡，除此之外，PD 患者腦脊液中的PAR 水平也明顯高于對(duì)照組，且PAR 水平與患病時(shí)間呈正相關(guān)［14］。除了這兩種較為常見(jiàn)的疾病，研究者在HD患者大腦的神經(jīng)元細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了較強(qiáng)的PARP1免疫反應(yīng)性及較弱的caspase 免疫反應(yīng)性，表明caspase 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡在HD 發(fā)展過(guò)程中起次要作用，這可能與Parthanatos 的參與有關(guān)［5］。在ALS 的疾病模型中也發(fā)現(xiàn)了PAR 水平的升高和AIF 核轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象［5］。綜上，Parthanatos與神經(jīng)退行性疾病之間密切相關(guān)，對(duì)其深入研究對(duì)相應(yīng)疾病的治療至關(guān)重要。

2.2 Parthanatos與腫瘤 研究表明，Parthanatos及Parthanatos中的核心蛋白與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［10，15］。有研究對(duì)8 000 余份樣本中的PARP1基因進(jìn)行微陣列分析，結(jié)果顯示，與同等的正常組織相比，PARP1在多種腫瘤組織中表達(dá)更高，尤其在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和皮膚癌中，PARP1的表達(dá)與正常組織具有顯著差異［15］。PARP1還參與了前列腺癌的進(jìn)展，隨著腫瘤侵襲性的增強(qiáng)，PARP1在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平也隨之增加［7］。實(shí)驗(yàn)表明，敲除PARP1的小鼠罹患上皮癌的風(fēng)險(xiǎn)大幅降低，這是由于PARP1表達(dá)水平下降后抑制了促炎因子NF-κB調(diào)控的促癌蛋白的表達(dá)，并抑制了Parthanatos的發(fā)生［6］。此外，在PARP1敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校Y(jié)直腸癌發(fā)生率也明顯降低，研究發(fā)現(xiàn)，PARP1表達(dá)水平降低時(shí)，可抑制細(xì)胞周期蛋白和轉(zhuǎn)錄激活因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生［8］。AIF 在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移上也起著重要作用，在荷瘤小鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖?，AIF 的下調(diào)將促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移［16-17］。此外，AIF 還可改善腫瘤治療的耐藥性，研究表明，抑制AIF 表達(dá)會(huì)導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌的化療耐藥性增強(qiáng)［10］。而MIF 也通過(guò)多種機(jī)制參與到了腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，MIF 通過(guò)調(diào)節(jié)促炎分子的表達(dá)，如IL-6、IL-8、COX2 和TLR4，從而促進(jìn)腫瘤增殖，除此之外，MIF 通過(guò)抑制鈣黏蛋白的表達(dá)促進(jìn)EMT 過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)［18］。因此，Parthanatos 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起多效作用，針對(duì)Parthanatos 級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的任何一步均可能成為腫瘤治療中有前景的治療策略。

3 基于Parthanatos的相關(guān)疾病的治療策略

Parthanatos 與多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，包括AD、PD、HD、腦中風(fēng)等［7，19］。除此之外，Parthanatos 還與多種腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，如肺癌、乳腺癌等［10］。目前，在神經(jīng)退行性疾病的治療方面，通過(guò)抑制神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生Parthanatos 來(lái)治療相關(guān)疾病具有巨大的潛力；在腫瘤治療方面，通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生Parthanatos也成為腫瘤治療的新策略。

3.1 通過(guò)抑制Parthanatos 的發(fā)生治療神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病的典型病理表征為神經(jīng)元的損傷病變以及病理蛋白的聚集，目前有研究表明，在缺血性損傷與氧化損傷的應(yīng)激壓力下，致使神經(jīng)元細(xì)胞以Parthanantos 的形式而死亡是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的主要原因［5］。因此，抑制神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生Parthanatos是治療相關(guān)疾病的關(guān)鍵。目前在此方面PARP1 抑制劑的研究較為廣泛，除此之外也有學(xué)者在抑制AIF 的核轉(zhuǎn)移、阻斷AIF 與MIF 相互作用以及抑制MIF的核酸酶活性方面進(jìn)行研究與探討，見(jiàn)圖2。

圖2 抑制Parthanatos發(fā)生的途徑Fig.2 Pathway to inhibit Parthanatos

3.1.1 PARP1 抑制劑 在Parthanantos 中，PARP1 的激活開(kāi)啟了整個(gè)細(xì)胞死亡通路，因此，有效抑制PARP1 活性是治療由Parthanatos 引起的相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)。PARP1 作為Parthanantos 級(jí)聯(lián)反應(yīng)中重要的上游信號(hào)，PARP1 抑制劑在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中也具有巨大的潛力。

在對(duì)PD 的研究中，研究者對(duì)注射α-syn PFF 的小鼠進(jìn)行分析，6 個(gè)月后，野生型小鼠的神經(jīng)元減少約50%，而使用PARP1 抑制劑ABT-888 處理的小鼠神經(jīng)元?jiǎng)t無(wú)明顯減少，除此之外，PARP1抑制劑維利帕尼（veliparib）、盧卡帕尼（rucaparib）、泰拉帕尼（talazoparib）在PD 小鼠模型中均可有效抑制病理性αsyn 介導(dǎo)的PARP1 激活，進(jìn)而阻斷神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生Parthanato［20］。在對(duì)AD的研究中，將PARP1抑制劑PJ34與罹患AD的轉(zhuǎn)基因小鼠的腦皮層細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，結(jié)果表明，PJ34 顯著降低了PAR 的積累，研究表明，PARP1 抑制劑PJ34 可通過(guò)抑制Aβ 誘導(dǎo)的PARP1 激活，從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞的死亡［21］。在對(duì)HD的研究中，研究者用PARP1 抑制劑INO-1001 治療R6/2 轉(zhuǎn)基因小鼠，組織學(xué)和免疫組化檢測(cè)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，INO 1001 處理的R6/2 小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)，神經(jīng)功能障礙癥狀更輕［22］。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，在罹患該疾病的小鼠模型中，PARP1 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）和維利帕尼（veliparib）能夠有效降低患病小鼠的神經(jīng)毒性及神經(jīng)元細(xì)胞的死亡［11］。在繼發(fā)性脊髓損傷中，PARP1 抑制劑PHE、3AB 可有效抑制脊髓神經(jīng)元中PARP1 的激活和AIF 的核轉(zhuǎn)移，進(jìn)而抑制Parthanatos 的發(fā)生［7］。因此，使用PARP1 抑制劑可能是未來(lái)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前途的策略。

3.1.2 抑制AIF 的核轉(zhuǎn)移 AIF 從線粒體到細(xì)胞核的易位對(duì)Parthanatos至關(guān)重要，阻斷AIF的核轉(zhuǎn)移是抑制Parthanatos發(fā)生的進(jìn)一步機(jī)會(huì)。研究表明，PAR與AIF 相結(jié)合是AIF 易位的關(guān)鍵［7，11］。因此，開(kāi)發(fā)能夠抑制AIF 與PAR 相互作用的小分子藥物也是有效阻斷由Parthanatos引起的相關(guān)疾病的新策略。

有研究通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）和硫氧還蛋白1（thioredoxin 1，Trx1）能與AIF 相互作用，并有效抑制AIF 誘導(dǎo)的Parthanatos［23］。另有研究表明，在缺氧缺血性腦組織模型中，親環(huán)素A（cyclophile A，CypA）參與了AIF的核轉(zhuǎn)移過(guò)程，特異性阻斷AIF 與CypA 的相互作用可有效抑制細(xì)胞死亡，近期有學(xué)者設(shè)計(jì)出能夠靶向人CypA 的特異性AIF 阻斷肽，作為CypA 的配體，通過(guò)阻斷AIF 與CypA 的結(jié)合，減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡，盡管該研究在動(dòng)物模型中尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，但這些數(shù)據(jù)均表明阻斷AIF 核易位的藥物可能成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在藥物［24］。有研究發(fā)現(xiàn)，在AIF 的C-端催化結(jié)構(gòu)域處含有1 個(gè)PBM（567-592）區(qū)域，其中的精氨酸588，賴氨酸589 和賴氨酸592 位點(diǎn)對(duì)AIF與PAR的綁定至關(guān)重要，是AIF誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生Parthanatos 的關(guān)鍵位點(diǎn)，將這3 個(gè)位點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致AIF無(wú)法與PAR相互作用，其釋放和易位也無(wú)法完成，但卻不會(huì)影響AIF 的氧化酶活性以及與DNA 結(jié)合能力，表明AIF 的細(xì)胞保護(hù)功能和細(xì)胞死亡功能是相互獨(dú)立的［7］。因此，有可能開(kāi)發(fā)出一種能特異性阻斷AIF與PAR相互作用的小分子藥物，進(jìn)而抑制Parthanatos的發(fā)生，為相關(guān)疾病的治療提供新思路。

3.1.3 抑制MIF 的核酸酶活性 與PARP1 和AIF 在Parthanatos 中的廣泛研究相比，MIF 的報(bào)道相對(duì)較少，這是由于其在Parthanato 中的作用發(fā)現(xiàn)的較晚。MIF 是一種PARP1 依賴的AIF 介導(dǎo)的核酸酶，會(huì)將DNA切割成50 000 bp左右大小的片段，在Parthanatos中，MIF入核后發(fā)揮其核酸酶活性，最終促使DNA 大片段降解，這是Parthanatos 級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后一步，嚴(yán)重的DNA 損傷導(dǎo)致細(xì)胞不可逆轉(zhuǎn)的死亡［4］。因此，抑制MIF 在細(xì)胞核中發(fā)揮核酸酶活性也是一個(gè)關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)。

MIF 具有多種酶活性，包括互變異構(gòu)酶活性、巰基蛋白氧化還原酶活性，這使MIF 具有多種生物學(xué)功能［25］。而MIF 的核酸酶活性是WANG 等［4］于2016年在對(duì)Parthanatos 的研究中發(fā)現(xiàn)的，證實(shí)了MIF 作為下游效應(yīng)物參與了Parthanatos 的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，MIF第1 個(gè)α 螺旋中的谷氨酸殘基22 位點(diǎn)（E22）對(duì)其核酸酶活性至關(guān)重要，但MIF 的核酸酶活性不依賴于其氧化還原酶和互變異構(gòu)酶活性，因此，有可能開(kāi)發(fā)出只抑制MIF 的核酸酶活性的藥劑。2022 年，研究者發(fā)現(xiàn)，MIF 作為核酸酶在PD 中發(fā)揮著重要作用，是PD 的直接致病因素，研究者將α-syn PFF 分別注射至野生型小鼠和缺乏核酸酶活性（MIF E22Q）及互變異構(gòu)酶活性（MIF P2G）的MIF 突變體小鼠中，發(fā)現(xiàn)MIF E22Q 突變體小鼠中多巴胺神經(jīng)元的死亡明顯減少，表明MIF 的核酸酶活性參與了α-syn 誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變，研究者進(jìn)一步通過(guò)大規(guī)模復(fù)合篩選鑒定出MIF 核酸酶特異性的抑制劑PAANIB-1，研究表明，該抑制劑對(duì)于MIF 核酸酶體外抑制率高達(dá)60%、細(xì)胞死亡抑制率高達(dá)70%，可有效預(yù)防體內(nèi)由α-syn PFF 過(guò)表達(dá)或MPTP 中毒引起的神經(jīng)退行性病變，并在罹患PD 的動(dòng)物模型中獲得了良好的療效，該分子有望成為治療PD 的關(guān)鍵藥物，也有望進(jìn)一步為神經(jīng)退行性疾病的治療提供機(jī)會(huì)［26］。

3.2 通過(guò)促使癌細(xì)胞發(fā)生Parthanatos治療癌癥

在癌癥治療方面，誘導(dǎo)Parthanatos 正成為一種殺傷癌細(xì)胞的新策略，并在肺癌和乳腺癌中得到了相應(yīng)的證實(shí)［10，27-28］。由于腫瘤細(xì)胞具有非常復(fù)雜的微環(huán)境，在特定情況下，細(xì)胞死亡不止是一種細(xì)胞死亡形式的表現(xiàn)，實(shí)際上代表了Parthanatos 與其他細(xì)胞死亡形式之間的相互作用，因此，將其他死亡途徑與Parthanatos 作為共同靶點(diǎn)，對(duì)癌細(xì)胞將更具殺傷力，能夠?yàn)槟[瘤的治療提供新方向。

3.2.1 PARP1激動(dòng)劑 PARP1既能促進(jìn)DNA 損傷修復(fù)，又能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，因其具有多種生物學(xué)功能，其在腫瘤中的作用一直以來(lái)均為研究熱點(diǎn)。由于PARP1可修復(fù)腫瘤細(xì)胞在放化療過(guò)程中產(chǎn)生的DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞存活，而PARP1抑制劑可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)，致使腫瘤細(xì)胞死亡，因此，PARP1 抑制劑一直以來(lái)均是備受研究者關(guān)注的抗腫瘤藥物，但PARP1 抑制劑在腫瘤治療時(shí)的耐藥性也不可避免，如何有針對(duì)性地克服耐藥性也是人們持續(xù)關(guān)注的重點(diǎn)。近年來(lái)有多項(xiàng)研究顯示，PARP1的表達(dá)水平在多種腫瘤組織中明顯增加，而PARP1激動(dòng)劑可使PARP1 過(guò)度活化，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生Parthanatos 而死亡［7，27-29］。這提示我們通過(guò)使用PARP1激動(dòng)劑來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生Parthanatos，可為腫瘤的治療提供新策略。但在目前的研究中，只有少數(shù)化合物可間接活化PARP1，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞Parthanatos 的發(fā)生。膠質(zhì)瘤細(xì)胞中PARP1 的表達(dá)水平明顯高于正常細(xì)胞，且其表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤惡性程度呈正相關(guān)，研究表明，H2O2引起的膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡表現(xiàn)出Parthanatos 的典型特征，包括PARP1 過(guò)度激活，PAR 聚合物形成和AIF 核異位，這為以Parthanatos 為途徑殺死癌細(xì)胞提供了理論上的可行性［29］。目前已有研究表明，一種傳統(tǒng)植物的活性成分脫氧鬼臼毒在體內(nèi)外均可通過(guò)誘導(dǎo)過(guò)量活性氧的產(chǎn)生導(dǎo)致PARP1 過(guò)度活化，進(jìn)而促使神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生Parthanatos 而死亡［7］。與上述機(jī)制相同，β-拉帕醌為一種天然的奈醌類化合物，其可通過(guò)提高活性氧水平來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的PARP1 過(guò)度活化，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生Parthanatos［30］。目前發(fā)現(xiàn)的這倆種化合物均是通過(guò)提高活性氧水平進(jìn)而間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞PARP1過(guò)度活化，從而促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生Parthanatos而死亡。還有許多臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞的凋亡缺陷是癌癥耐藥性最常見(jiàn)的原因，對(duì)于這些患者，Parthanatos 途徑可以繞過(guò)細(xì)胞凋亡障礙進(jìn)而作為腫瘤細(xì)胞的另一種死亡途徑，除此之外，Parthanatos 與其他細(xì)胞死亡途徑之間存在的密切聯(lián)系尚有待進(jìn)一步探究，共同靶向這些不同的死亡途徑，對(duì)腫瘤細(xì)胞將更具殺傷力，是未來(lái)腫瘤治療的潛在策略［5］。

3.2.2 促進(jìn)AIF 核轉(zhuǎn)移 AIF 的核轉(zhuǎn)移是Parthanatos發(fā)生的關(guān)鍵步驟。目前有研究證實(shí)，通過(guò)促進(jìn)AIF發(fā)生核轉(zhuǎn)移能夠促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生Parthanatos，這也是一種通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生Parthanatos 的新的治療手段。BZL101 是植物黃芩的提取物，可促進(jìn)AIF 的易位，特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，在晚期乳腺癌患者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，BZL101 通過(guò)促進(jìn)AIF 核轉(zhuǎn)移進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡是治療腫瘤的一種安全可行策略［31-32］。阿替普利莫德（atiprimod）是一種陽(yáng)離子兩親性化合物，能夠有效促進(jìn)AIF 的核轉(zhuǎn)移，在該項(xiàng)研究中，atiprimod 被證明能顯著抑制小鼠體內(nèi)繼發(fā)性骨髓瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期，通過(guò)促進(jìn)線粒體中AIF 的釋放和核易位，最終加劇腫瘤細(xì)胞的死亡［33］。因此，通過(guò)使用BZL101、atiprimod 及其他激動(dòng)劑，有望從多個(gè)層面上實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞Parthanatos 的加重，可能是腫瘤治療的一個(gè)創(chuàng)新目標(biāo)。

4 小結(jié)及展望

Parthanato 參與了多種疾病的病理過(guò)程，包括PD、AD、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等神經(jīng)退行性疾病，同時(shí)也參與了一些腫瘤的病理過(guò)程。Parthanatos 由PARP1 過(guò)度激活所引起，并依賴于AIF 和MIF 介導(dǎo)的大規(guī)模DNA 片段化降解。通過(guò)抑制PARP1 活性、AIF 的核易位以及MIF 的核酸酶活性，可有效抑制神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生Parthanatos，進(jìn)而延緩或阻止相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展；而通過(guò)使用相關(guān)化合物促使PARP1 過(guò)度激活、AIF 核易位來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞以Parthanatos 的形式而死亡也成為腫瘤治療的新策略。但關(guān)于Parthanatos 的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探究，如PAR 從細(xì)胞核釋放的機(jī)制、AIF 如何與PAR 相結(jié)合、MIF 識(shí)別的染色質(zhì)環(huán)境等。除此之外，Parthanatos 與其他細(xì)胞死亡模式相關(guān)聯(lián)的機(jī)制也需進(jìn)一步探索，從多個(gè)層面上實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞死亡的加重，開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)治療也是未來(lái)腫瘤治療的重點(diǎn)研究方向。綜上所述，深入了解Parthanatos 的分子機(jī)制是治療由Parthanatos 引起的相關(guān)疾病的關(guān)鍵，對(duì)Parthanatos 分子機(jī)制及其核心蛋白的深入研究具有重要意義，能夠?yàn)楦嗉膊√峁┯星熬暗闹委煵呗院头椒ā?/p>