郭夢竹,趙進東,方朝暉,張怡,楊迪

隨著全球人口老齡化、鄉(xiāng)鎮(zhèn)城市化以及人們生活方式的改變,糖尿病的患病率迅猛上升。據國際糖尿病聯盟預測到2045年,全球將會有6.29億成年人備受糖尿病困擾,其中約90%為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者。近年來,中國成為亞洲糖尿病流行的風暴中心[1],T2DM的預防與治療已經成為全球共同面對的公共衛(wèi)生問題。T2DM是終身代謝性疾病,是一組以胰島素抵抗和/或胰島素分泌障礙為特征的慢性疾病,臨床死亡人數日益增加[2]。二甲雙胍是《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》推薦的一線用藥,療效明確,安全有效[3]。但二甲雙胍單藥治療T2DM后血糖控制不佳,出現腹瀉、消化不良、脹氣、惡心、嘔吐、頭痛、出汗增加等是臨床常見的問題[4]。

《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》納入了中醫(yī)藥治療的內容[3]。T2DM在中醫(yī)上屬于“消渴”范疇,中醫(yī)認為陰津虧損、燥熱偏盛是消渴的主要病機。燥熱傷脾胃,胃火熾盛,脾陰不足,脾胃的損傷導致運化失職,積熱內蘊,化燥傷津,久而久之,形成消渴[5]。臨床對于消渴的治療,常采用養(yǎng)陰運津健脾的原則[6]。有研究證實津力達顆粒在治療T2DM中效果明顯[7],近年來有關津力達顆粒聯合二甲雙胍治療T2DM的臨床研究逐漸增多。本研究擬通過Meta分析,評價津力達顆粒聯合二甲雙胍治療T2DM的有效性及安全性,為臨床合理使用藥物提供循證依據,報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機系統(tǒng)檢索國家知識基礎設施數據庫、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed數據庫。檢索時間為建庫起至2023年4月15日。采用Mesh主題詞+自由詞的檢索方式,中文檢索詞為:“2型糖尿病、糖尿病、津力達顆粒、津力達、二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍等”。英文檢索詞為:“type 2 diabetes mellitus、Diabetes、Jnlida granule、Jinlida、Metformin、Metformin hydrochloride”。

1.2 文獻選擇標準 (1)納入標準:①研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCTs);②文種:中文、英文;③研究對象:均符合糖尿病西醫(yī)診斷標準的T2DM患者,其中患者的性別、年齡、病程不限,隨訪時間≥12周;④干預措施:對照組使用二甲雙胍或二甲雙胍聯合安慰劑治療(不限廠家、批次、劑量),試驗組在對照組的基礎上加用津力達顆粒(不限批次、劑量);⑤評價指標:空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后2小時血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)及不良反應發(fā)生數。(2)排除標準:①1型糖尿病、妊娠糖尿病、正在接受胰島素治療的T2DM患者;②重復發(fā)表;③研究對象合并心、腦、腎等系統(tǒng)疾病;④非隨機對照研究;⑤對照組為二甲雙胍聯合使用其他降糖藥物;⑥試驗組為二甲雙胍聯合其他中藥制劑;⑦動物實驗;⑧綜述;⑨研究過程不遵守醫(yī)囑用藥。

1.3 文獻篩選與數據提取

1.3.1 文獻篩選:將檢索到的全部文獻導入EndNote X9,并剔除重復文獻,由2名研究者通過閱讀標題、摘要按照資料選擇標準進行初步篩查,對于符合標準的文獻進一步閱讀全文,確定是否納入Meta分析。如果文獻存在納入爭議,交給第3位研究者判定,最終確定是否納入文獻。

1.3.2 數據提取:對于納入的文獻進行再次閱讀,資料提取內容主要包括第一作者、發(fā)表時間、研究類型、樣本量的大小、干預措施、療程及效應指標等。其中干預措施為:試驗組津力達顆粒聯合二甲雙胍;對照組二甲雙胍或二甲雙胍加津力達安慰劑治療,且在整個治療期間2組均未使用影響血糖的其他藥物。

1.4 文獻質量評價 選用Cochrane偏移風險評估工具對納入的文獻質量進行風險偏移評估。具體有以下7項:研究類型、分配隱匿、實施者與受試者施盲、研究結局的盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏移。若所有的條目評估結果均為低風險,則代表低偏移風險;若一個或多個條目評估結果為不清楚,則代表偏移風險不確定;若一個或多個條目評估結果為高風險,則代表高偏移風險。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用RevMan 5.4軟件對所收集的文獻進行數據處理。對入選文獻的研究效應量進行異質性檢驗,使用I2指數進行判斷。若P>0.01,I2<50%,則證明各研究效應量為同質,選取固定效應模型;若P<0.01,I2≥50%,則證明存在異質性,選取隨機效應模型;選擇標準均數差(MD)、比值比(OR)以及95%的置信區(qū)間(CI)為效應尺度標準。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 通過相關文獻檢索得到文獻143篇,剔除重復文獻后獲得相關文獻77篇,初篩后得到的文獻32篇,全文瀏覽后符合納入排除標準的文獻數量6篇,最終納入分析的RCTs研究有6項[8-13],總樣本量618例,其中試驗組310例,對照組308例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入Meta分析6項研究的基本特征

2.2 Meta分析結果 納入的6項研究中,均有統(tǒng)計學異質性(I2>50%),采用隨機效應模型。

2.2.1 HbA1c水平:試驗組降低HbA1c的效果高于對照組[MD(95%CI)=-0.69(-1.01～-0.3),P<0.001],見圖1。

圖1 對照組與試驗組糖尿病患者HbA1c水平的Meta分析

2.2.2 FPG水平:試驗組降低FPG的效果高于對照組[MD(95%CI)=-1.28(-2.25～-0.31),P=0.001],見圖2。

圖2 對照組與試驗組糖尿病患者 FPG 水平的Meta分析

2.2.3 2 hPG水平:試驗組降低2 hPG的效果高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD(95%CI)=-0.77(-1.23～-0.30),P=0.002],見圖3。

圖3 對照組與試驗組糖尿病患者2 hPG水平的Meta分析

2.2.4 不良反應:對照組308例發(fā)生不良反應32例,試驗組310例發(fā)生不良反應16例,2組比較差異無統(tǒng)計學意義[OR(95%CI)=0.52(0.26～1.03),P=0.063],見圖4。

3 討 論

T2DM是由于胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗導致體內血糖升高的慢性代謝性疾病。目前對T2DM的病因仍認識不足,現主流認為其是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結果。近年來由于經濟發(fā)展水平的提高,出現了營養(yǎng)過剩,體力勞動大幅度減少,導致體內代謝失衡,DM患病率明顯上升[1]。我國DM的患病率快速增長,嚴重影響國民的身心健康。目前中西醫(yī)聯合治療T2DM效果確切。祖國醫(yī)學稱T2DM為消渴病,消渴的發(fā)生發(fā)展與“脾”有著密切的關系。張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》中提出“脾氣不能散精達肺則津液少,不能通調水道則小便無節(jié),是以渴而多飲多溲也?！迸c吳以嶺提出消渴從“脾”論治理念,確立“運脾津,通脾絡”的治療原則不謀而合,該治法是從“脾”論治消渴的新思路[14]。津力達顆粒是由人參、黃精、麥冬、地黃、山茱萸、知母、丹參、粉葛等17味中藥組成的復方制劑,具有益氣養(yǎng)陰、健脾運津的功效。研究證明津力達對T2DM的治療取得了一定的療效[15]。

本次研究共納入6項RCTs,對試驗組療效的總體趨勢進行分析,Meta分析結果提示,試驗組在降低T2DM患者FPG、2 hPG及HbA1c方面均優(yōu)于對照組。結果顯示在口服二甲雙胍的基礎上加用津力達顆粒可以有效控制血糖,這表明津力達顆粒在改善患者相關血糖指標方面起積極促進作用。試驗組與對照組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,證明津力達顆粒安全性較優(yōu),與二甲雙胍聯用增加不良反應的風險小。

津力達顆粒在改善T2DM的血糖方面,究其原因可能有以下兩個方面:(1)葛根的主要化學成分中含有葛根素[16],研究證實葛根素具有降低血糖、保護胰島β細胞的功能,并有助于維持代謝穩(wěn)定的作用[17-19];丹參及人參中分別含有丹酚酸B及人參皂苷[20-21],其可以減少氧化應激反應以及增強抗氧化作用,從而降低血糖[22-23]。(2)祖國醫(yī)學認為消渴是由于脾胃運化失常,胃火熾盛,致脾陰不足。李東垣在《脾胃論》中提出“百病皆由脾胃衰而生也”。津力達顆粒中含有黃精、茯苓、葛根、丹參、麥冬等中藥,其發(fā)揮益氣健脾養(yǎng)陰運津的功效,使其恢復脾的運化功能,促進水谷精微的吸收和布散,從而降低血糖。以上兩個方面與本研究Meta分析結論相符合。

有研究證明[24-26],津力達顆粒對中國T2DM患者輔助降糖方面,其在降低FPG及2 hPG方面差異無統(tǒng)計學意義,在降低HbA1c方面差異有統(tǒng)計學意義?？紤]其差異與津力達顆粒治療T2DM的中醫(yī)辨證分型相關性大。津力達顆粒適用于臨床辨證為氣陰兩虛型的T2DM患者,評估其療效時應考慮其辨證分型。故臨床上辨證論治使用津力達顆粒十分重要,需收集高質量的RCTs進一步驗證津力達顆粒治療T2DM的降糖療效。

綜上所述,津力達顆粒聯合二甲雙胍治療T2DM效果確切,可提高血糖控制的達標率;與單用二甲雙胍相比,聯合使用津力達降低血糖明顯,增加不良反應的風險小,值得臨床推廣使用。本研究尚存在以下不足:(1)由于目前有關其有效性及安全性的臨床隨訪時間較短,無法對其遠期有效性及安全性進行評估;(2)本研究納入的文獻均為國內文獻,存在一定的選擇性偏倚;(3)本研究的樣本量較少,結果可能存在一定的局限性,今后還需要大樣本的循證研究,長程深入觀察,以豐富數據支撐,為臨床提供更為嚴謹的循證依據;(4)納入的文獻部分質量稍低,納入的6項研究中,有6項研究類型提及了隨機,1項提出了分配隱匿及受試者隱匿,盲法評價及其他偏倚不清楚,有1項結局數據缺失,可能導致偏倚風險的增加。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

郭夢竹:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;趙進東、方朝暉:提出研究思路,分析試驗數據,論文審核;張怡:實施研究過程,資料搜集整理;楊迪:進行統(tǒng)計學分析,課題設計,論文修改