鄭思晴 王昊

1安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230000；2中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）檢驗(yàn)科，安徽合肥 230001

在哺乳動(dòng)物信使RNA（mRNA）和非編碼RNA（ncRNA）中發(fā)現(xiàn)的100多種RNA修飾類型中，腺苷N6位置的甲基化（N6-methyladenosine，m6A）被報(bào)道為是含量最豐富的類型[1-2]。m6A測(cè)序和CLIP測(cè)序等先進(jìn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)m6A甲基化針對(duì)的是共識(shí)序列DRACH （D=G，A或U；R=G或A；H=A，C或U），主要富集于mRNA的編碼序列（CDS）和3'UTR區(qū)，以及其他種類的RNA上[1，3]。m6A甲基化已被證實(shí)在決定RNA命運(yùn)中起著至關(guān)重要的作用，包括剪接、核輸出、翻譯、穩(wěn)定和降解，并進(jìn)一步調(diào)控基因表達(dá)和細(xì)胞表型[4-6]。m6A甲基化失調(diào)參與了許多病理過程，包括腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥[7-8]。

在全球范圍內(nèi)，癌癥仍然是公共衛(wèi)生的頭號(hào)威脅，并對(duì)社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。由于存在顯著的異質(zhì)性，癌細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出治療耐藥性，這是癌癥治療的主要障礙[10]?；瘜W(xué)耐藥獲得機(jī)制包括細(xì)胞積累減少、解毒增加、DNA修復(fù)增加、細(xì)胞凋亡減少和自噬等[11]。不斷有研究表明m6A修飾可通過這些方式調(diào)節(jié)腫瘤耐藥[12-14]。

綜上所述，闡明m6A甲基化修飾對(duì)治療耐藥的影響，對(duì)于探索克服耐藥的潛在策略，開發(fā)更有效的治療靶點(diǎn)，最終優(yōu)化癌癥治療具有深遠(yuǎn)的意義[4,15]。在本文中，我們系統(tǒng)地總結(jié)了最新的研究成果，為m6A甲基化修飾調(diào)控的耐藥形成機(jī)制提供深入的見解，旨在促進(jìn)潛在治療策略的開發(fā)。

1 m6A的甲基化和去甲基化

m6A甲基化主要由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物（methyltransferase complex，MTC）催化，MTC是由甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（methyltransferase-like3，METTL3）和METTL14組成的異源二聚體，其中METTL3發(fā)揮催化作用，METTL14提供結(jié)構(gòu)支持并識(shí)別靶RNA[16]。Wilms腫瘤1相關(guān)蛋白（Wilms tumor 1-associated protein，WTAP）、vir樣m6A甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白（vir-like m6A methyltransferase associated，VIRMA/KIAA1429）、RNA結(jié)合基元蛋白15（RNA-binding motif protein15，RBM15）和鋅指CCCH結(jié)構(gòu)域蛋白13（zinc finger CCCH domaincontaining protein13，ZC3H13）作為輔助因子，將MTC定位到靶位點(diǎn)并啟動(dòng)甲基化[17]。

m6A去甲基化由肥胖相關(guān)蛋白（obesityassociated protein，F(xiàn)TO）和ALKB同源物5 （ALKB homology5，ALKBH5）兩種去甲基化酶執(zhí)行[18-19]。FTO是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的m6A去甲基化酶，主要影響mRNA的穩(wěn)定性、翻譯和剪接[20-21]。ALKBH5作為FTO的同源物，可以調(diào)節(jié)RNA剪接、輸出和降解[22]。

m6A結(jié)合蛋白能夠特異性識(shí)別并結(jié)合m6A位點(diǎn)，控制RNA命運(yùn)，實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)和生物學(xué)表型的表觀遺傳調(diào)控。YT521-B同源（YT521-B homology，YTH）蛋白，包括YTHDC1-2和YTHDF1-3，廣泛參與RNA代謝。已證實(shí)YTHDC1促進(jìn)RNA剪接、核輸出和衰變[5，23-24]，YTHDC2有助于提高翻譯效率和mRNA衰變[25-26]。YTHDF1通過與真核起始因子3（eukaryotic initiation factor3，eIF3）相互作用促進(jìn)翻譯起始，YTHDF3不僅與YTHDF1協(xié)同促進(jìn)翻譯，還與YTHDF2協(xié)同誘導(dǎo)mRNA降解[27-28]。胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白家族（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein Family，IGF2BP1-3）通過K同源結(jié)構(gòu)域識(shí)別m6A靶點(diǎn)，促進(jìn)RNA的穩(wěn)定性和翻譯[29]。異質(zhì)核核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoproteins，HNRNPs）被證實(shí)可引發(fā)選擇性剪接并介導(dǎo)共翻譯調(diào)節(jié)[30]。此外，脆性X型智力遲鈍蛋白（fragile X mental retarded proteins，F(xiàn)MRPs）在RNA輸出中是不可或缺的[31]。

甲基轉(zhuǎn)移酶、去甲基轉(zhuǎn)移酶和m6A結(jié)合蛋白共同催化、去除和識(shí)別m6A甲基化，建立可逆的動(dòng)態(tài)平衡。除mRNA外，包括tRNA、rRNA、miRNA、lncRNA和circRNA在內(nèi)的ncRNA都可以被m6A修飾，從而影響RNA的剪接、翻譯、成熟、轉(zhuǎn)運(yùn)、定位以及RNA與蛋白的相互作用。

2 m6A和化療耐藥

化療是臨床治療癌癥最有效的策略之一，特別是對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)治療的晚期惡性腫瘤患者[32]。然而對(duì)化療藥物的耐藥極大地限制了整體治療效率，并逐漸成為日益嚴(yán)峻的臨床問題[11]。值得注意的是，越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)m6A修飾是腫瘤對(duì)化療反應(yīng)的潛在決定因素（圖1，圖2）。

圖1 METTL3通過靶向不同分子對(duì)傳統(tǒng)化療藥物耐藥的促進(jìn)或抑制作用

圖2 METTL3以外的其他m6A調(diào)控分子（WTAP、VIRMA、YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、IGF2BP3、METTL14、ALKBH5、FTO）通過靶向不同分子對(duì)傳統(tǒng)化療藥物耐藥的促進(jìn)或抑制作用

2.1 鉑類藥物

第一代鉑類藥物順鉑于1965年被FDA批準(zhǔn)用于睪丸癌，隨后第二代卡鉑和第三代奧沙利鉑在世界范圍內(nèi)被用于多種類型的腫瘤[33]。然而，鉑類藥物的耐藥通常在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，m6A已被證實(shí)可調(diào)節(jié)順鉑（cisplatin，DDP）和奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）的耐藥。

在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，METTL3是否促進(jìn)或抑制順鉑耐藥尚無一致結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)，METTL3通過提高AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶1 （AKT serine/threonine kinase1，AKT1）蛋白的表達(dá)而導(dǎo)致順鉑不敏感，且METTL3在耐藥NSCLC樣本中表達(dá)上調(diào)并與生存率低呈正相關(guān)[34]。然而，LING等人發(fā)現(xiàn)異丙酚通過促進(jìn)METTL3介導(dǎo)的m6A甲基化增強(qiáng)腫瘤對(duì)順鉑的敏感性。異丙酚增加了pri-miR-486-5p上m6A的富集，促進(jìn)其成熟，并進(jìn)一步使Ras associated protein-1（RAP1）-NF-kappa B（NF-κB）軸失活，而METTL3的敲低則逆轉(zhuǎn)了這一促進(jìn)作用[35]。此外，METTL3受富集于順鉑耐藥NSCLC的外泌體中miR-4443的負(fù)調(diào)控。減少的METTL3進(jìn)一步上調(diào)鐵下垂抑制蛋白1 （ferroptosis suppressor protein1，F(xiàn)SP1），減少DDP誘導(dǎo)的鐵死亡，從而產(chǎn)生化學(xué)耐藥[36]。

在胃癌（gastric cancer，GC）中，既往研究一致證實(shí)METTL3促進(jìn)了腫瘤對(duì)鉑類藥物的耐受。據(jù)報(bào)道，METTL3將Rho GTPase激活蛋白5 （Rho GTPase activating protein 5，ARHGAP5） mRNA甲基化促進(jìn)其翻譯，從而使腫瘤對(duì)順鉑、鹽酸阿霉素和5-氟尿嘧啶（5-Fu）等化療藥物產(chǎn)生耐藥性[37]。此外，在CD133+胃癌干細(xì)胞中，METTL3在奧沙利鉑耐藥中起決定性作用。在機(jī)制上，上調(diào)的METTL3可以通過募集YTHDF1到3'UTR，增強(qiáng)PARP1mRNA的穩(wěn)定性，PARP1有助于修復(fù)藥物誘導(dǎo)的DNA損傷[12]。YTHDF2參與胱硫氨酸β合成酶mRNA不穩(wěn)定lncRNA（cystathionineβ-synthase mRNA-destabilizing lncRNA，CBSLR）誘導(dǎo)的CBS mRNA的失穩(wěn)，下調(diào)CBS可降低?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族4（Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4，ACSL4）的甲基化，在體內(nèi)和體外保護(hù)胃癌細(xì)胞免于鐵凋亡，從而導(dǎo)致化療反應(yīng)較差[38]。此外，武藏RNA結(jié)合蛋白2（musashi RNA binding protein2，MSI2）被認(rèn)為是潛在的m6A“閱讀者”，可以促進(jìn)DDP耐藥性。在機(jī)制上，LNC942通過抑制MSI2泛素化促進(jìn)其表達(dá)。MSI2以依賴m6A的方式穩(wěn)定c-Myc mRNA[39]。而LNC942先前報(bào)道通過招募METTL14穩(wěn)定下游靶點(diǎn)，這表明m6A參與其中[40]。

在結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）中，METTL3被認(rèn)為顯著上調(diào)并維持奧沙利鉑耐藥。機(jī)制研究表明，METTL3可依賴IGF2BP1增加CBX8mRNA的穩(wěn)定性，并促進(jìn)富含亮氨酸重復(fù)序列G蛋白偶聯(lián)受體5（leucine rich repeat containing G proteincoupled receptor5，LGR5）的轉(zhuǎn)錄，維持腫瘤的干性和化療耐藥[41]。METTL3觸發(fā)m6A修飾腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（tumor necrosis factor receptorassociated factors，TRAF） mRNA，促進(jìn)其降解，從而抑制壞死下垂，降低OXA敏感性。同時(shí)，M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2 tumor associated macrophages，TAMs）通過增強(qiáng)m6A甲基化促進(jìn)OXA耐藥形成[42]。在DDP耐藥的CRC細(xì)胞中，過表達(dá)的YTHDF1通過結(jié)合谷氨酰胺酶1（glutaminase1，GLS1） mRNA的3'UTR促進(jìn) GLS1的蛋白合成。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，抑制YTHDF1介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝均可使結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)順鉑敏感[43]。

在卵巢癌（ovarian cancer OC）中，ALKBH5在化療耐藥獲得過程中發(fā)揮重要作用。ALKBH5通過與上游轉(zhuǎn)錄因子同源盒A10（upstream transcription factor homeobox A10，HOXA10）形成環(huán)，隨后通過m6A去甲基化共同激活Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子3（activator of transcription3，STAT3）信號(hào)通路，從而促進(jìn)化療耐藥[44]。三結(jié)構(gòu)域蛋白（tripartite motif-containing protein，TRIM29）被認(rèn)為是卵巢癌中與惡性特征相關(guān)的致癌基因，YTHDF1結(jié)合TRIM29 mRNA上的m6A位點(diǎn)，促進(jìn)其翻譯，增強(qiáng)DDP抗性[45]。

為了開發(fā)更好和更有效的癌癥治療方法，研究人員已經(jīng)開始闡明順鉑耐藥的潛在機(jī)制。表觀遺傳修飾已被證明與化療耐藥有關(guān)，而表觀遺傳生物標(biāo)志物，如尿腫瘤DNA甲基化測(cè)定（urine tumor DNA methylation assay，utMeMA），已被用于膀胱癌患者篩查或監(jiān)測(cè)[46]。

2.2 替莫唑胺

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是鉑類藥物之外的另一種烷化劑。也是治療晚期膠質(zhì)瘤主要的一線化療藥物，聯(lián)合放療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[47]。然而，該方案在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）中的總體臨床療效仍然令人沮喪，因?yàn)門MZ治療存在固有或誘導(dǎo)的耐藥性[48]。結(jié)果表明，在體外和體內(nèi)，METTL3水平在GBM中升高，并促進(jìn)腫瘤對(duì)TMZ的耐藥。在機(jī)制上，METTL3介導(dǎo)的m6A修飾可增強(qiáng)O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）和烷基嘌呤-DNA-N-糖基化酶（alkylpurine-DNAN-glycosylase，APNG）的表達(dá)，從而修復(fù)DNA損傷[48]。據(jù)報(bào)道，去甲基化酶FTO也增強(qiáng)了GBM對(duì)TMZ的抗性。FTO介導(dǎo)的去甲基化保護(hù)磷酸肌苷依賴性激酶-1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1） mRNA免于降解，而X無活性特異性轉(zhuǎn)錄物（X-inactive specific transcript，JPX）顯著調(diào)節(jié)FTO/PDK1相互作用，導(dǎo)致GBM的進(jìn)展和化療耐藥[49]。值得注意的是，F(xiàn)TO抑制劑R-2HG與TMZ具有協(xié)同作用[50]。此外，circ-0072083可以通過負(fù)調(diào)控miR-1252-5p提高ALKBH5表達(dá)水平，從而減少m6A修飾依賴性降解促進(jìn)NANOG 同源盒（Nanog Homeobox，NANOG）表達(dá)，而NANOG是化療耐藥的重要生物標(biāo)志物[51]。

2.3 吉西他濱

吉西他濱（gemcitabine，GEM）是一種嘧啶類似物，臨床上廣泛用于多種腫瘤的治療。它的應(yīng)用徹底改變了胰腺癌（pancreatic cancer，PC）的治療，使患者生存率提高到20%[52]。然而，GEM的化學(xué)耐藥已成為一個(gè)緊迫的問題，且受到m6A修飾的調(diào)控。METTL3在調(diào)節(jié)GEM敏感性中起積極作用。m6A甲基化維持胰腺癌細(xì)胞中DBH-反義RNA（DBH Antisense RNA，DBH-AS1）的RNA穩(wěn)定性，通過分離miR-3163使胰腺癌細(xì)胞對(duì)GEM敏感。特別是在對(duì)GEM耐藥的胰腺癌組織和細(xì)胞中，DBH-AS1表達(dá)下調(diào)，且與METTL3的低表達(dá)密切相關(guān)[53]。與METTL3相反，METTL14在GEM耐藥的胰腺癌細(xì)胞中被轉(zhuǎn)錄因子p65誘導(dǎo)上調(diào)，并在下游增強(qiáng)胞苷脫氨酶（cytidine deaminase，CDA）的表達(dá)，使GEM失活。抑制METTL14在體內(nèi)和體外均能明顯增強(qiáng)GEM的敏感性，表明METTL14是改善胰腺癌化療效果的有希望的靶點(diǎn)[54]。

2.4 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）是尿嘧啶的類似物，可與核酸結(jié)合，干擾核苷酸代謝[55]。它已被廣泛應(yīng)用于常見的化療方案，包括雙PF（順鉑和5-FU），用于多種腫瘤的治療[56]。5-FU是結(jié)直腸癌姑息治療和輔助治療的首選，盡管其有效率不理想且耐藥頻繁[57]。一些研究已經(jīng)確定METTL3是5-FU抵抗的驅(qū)動(dòng)力。研究發(fā)現(xiàn)，m6A修飾可增強(qiáng)DiGeorge綜合征關(guān)鍵區(qū)域8 （DiGeorge Syndrome Critical Region8，DGCR8）對(duì)pri-miR181d的識(shí)別，從而促進(jìn)miR181d5p過程。升高的miR181d5p與神經(jīng)鈣素δ（neurocalcin delta，NCALD） mRNA的3'UTR相互作用抑制NCALD的表達(dá)，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥性[58]。同樣，METTL3可以增強(qiáng)依賴于IGF2BP1的LBX2反義RNA1（LBX2 Antisense RNA 1，LBX2-AS1）的穩(wěn)定性，上調(diào)的LBX2-AS1通過海綿化miR-422a進(jìn)一步提高AKT1水平，與結(jié)直腸癌患者對(duì)5-FU的不良反應(yīng)相關(guān)[59]。

LIN等人研究表明臨床CRC組織中SIVA1細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子（SIVA1 Apoptosis Inducing Factor，SIVA1）1水平與FTO水平呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是，F(xiàn)TO的抑制通過FTO-SIVA1軸顯著降低了5-FU耐藥的CRC細(xì)胞對(duì)5-FU的耐受性，SIVA1的缺失可以恢復(fù)CRC細(xì)胞中依賴于m6A的5-FU敏感性?？傊?，F(xiàn)TO作為一種m6A去甲基化酶在CRC細(xì)胞化療耐藥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并提示抑制FTO可能恢復(fù)化療耐藥CRC細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性[60]。NISHIZAWA等人提出，抑制c-Myc驅(qū)動(dòng)的YTHDF1轉(zhuǎn)激活可抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展，并引發(fā)對(duì)OXA和5-FU等抗癌藥物的敏感化。高水平的YTHDF1患者的總生存期明顯較差[61]。另一項(xiàng)研究表明，miR-136-5p下調(diào)YTHDF1，抑制腫瘤進(jìn)展和對(duì)5-FU和OXA的化療耐藥，而miR-136-5p被circPTK2靶向，在結(jié)直腸癌細(xì)胞系和組織中下降[62]。

2.5 阿霉素/多柔比星

多柔比星（doxorubicin，DOX）是一種蒽環(huán)類抗生素，通過嵌入DNA并隨后破壞DNA修復(fù)[63]或通過氧化應(yīng)激[64]發(fā)揮抗腫瘤作用。DOX仍然是早期和晚期乳腺癌（breast cancer，BC）以及許多其他惡性腫瘤的主要治療藥物之一。除了致命的心臟毒性外，耐藥性是影響化療效果的主要障礙。

一些研究已經(jīng)闡明了METTL3在乳腺癌中引發(fā)DOX耐藥的不同途徑。LI等人觀察到METTL3在DOX耐藥乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)。他們認(rèn)為METTL3促進(jìn)轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript1，MALAT1）的表達(dá)，MALAT1募集E2F轉(zhuǎn)錄因子1（E2F transcription factor1，E2F1）激活前梯度2 （anterior gradient2，AGR2）的轉(zhuǎn)錄，從而使乳腺癌細(xì)胞對(duì)DOX脫敏[65]。METTL3可促進(jìn)pri-miR-221-3p成熟，miR-221-3p進(jìn)一步抑制同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2（Homeodomain Interacting Protein Kinase 2，HIPK2）并上調(diào)下游的Che-1，導(dǎo)致多藥耐藥蛋白（multidrug resistance protein，MDRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）升高，表明化療耐藥增強(qiáng)[66]。METTL3介導(dǎo)的m6A修飾通過觸發(fā)雌激素受體相關(guān)受體γ （estrogen receptor related receptor γ，ERRγ）pre-mRNA剪接促進(jìn)ERRγ的表達(dá)，ERRγ與p65相互作用促進(jìn)ATP結(jié)合盒亞家族B成員1（ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1，ABCB1）轉(zhuǎn)錄，編碼P-gp，降低對(duì)紫杉醇（Taxol，Tax）和DOX的敏感性。ERRγ/p65復(fù)合物還可結(jié)合肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1B（Carnitine Palmitoyl transferase 1B，CPT1B）啟動(dòng)子，增加其表達(dá)，加速脂肪酸β-氧化（fatty acidβ-oxidation，F(xiàn)AO），從而促進(jìn)耐藥[67]。此外，脂肪酸的重新合成被認(rèn)為與乳腺癌的化療耐藥有關(guān)。抑制FTO顯著減弱脂肪酸合成，這明顯使乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療敏感[68]。

其他m6A調(diào)節(jié)劑對(duì)于乳腺癌對(duì)DOX的耐藥也有影響。WTAP增強(qiáng)lncRNA DLGAP1反義RNA 1（DLGAP1 antisense RNA1，DLGAP1-AS1）的穩(wěn)定性，DLGAP1-AS1過表達(dá)促進(jìn)體外化療耐藥，與乳腺癌患者預(yù)后不良相關(guān)。此外，DLGAP1-AS1通過海綿化miR-299-3p來緩解其對(duì)WTAP的抑制，從而激活WTAP，形成一個(gè)反饋回路[69]。WANG等人研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO和STAT3在DOX耐藥的乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，STAT3直接結(jié)合FTO的啟動(dòng)子區(qū)域調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄。FTO敲低可增加對(duì)DOX的化學(xué)敏感性，逆轉(zhuǎn)STAT3過表達(dá)的相反作用[70]。

除乳腺癌外，m6A甲基化也被發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)節(jié)其他癌癥的DOX耐藥。YANG等研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌中IGF2BP3上調(diào)可通過增加mRNA穩(wěn)定性促進(jìn)ABCB1表達(dá)，從而誘導(dǎo)體外和體內(nèi)對(duì)DOX的耐藥[71]。在骨肉瘤（osteosarcoma，OS）中，當(dāng)METTL3和METTL14被消融時(shí)，m6A修飾在三元基序家族蛋白7（Tripartite Motif Containing Protein7，TRIM7）mRNA上的減少將導(dǎo)致YTHDF2無法結(jié)合并降解該mRNA，從而使TRIM7的表達(dá)水平上調(diào)。TRIM7作為一種泛素連接酶，通過泛素化來抑制BRMS1，使其在體外和體內(nèi)對(duì)阿霉素（Adriamycin，ADR）和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的耐藥性增強(qiáng)[72]。在DOX耐藥的慢性髓細(xì)胞性白血?。╟hronic myelocytic leukemia，CML）細(xì)胞中，LINC00470通過METTL3修飾的甲基化促進(jìn)磷酸酶和緊張素同源物（phosphatase and tension homology，PTEN）mRNA的降解，從而通過抑制Notch和PI3K-AKTMtor信號(hào)通路發(fā)揮腫瘤抑制作用。敲低METTL3可挽救PTEN表達(dá)，從而抑制白血病細(xì)胞活力，恢復(fù)化療敏感性[73]。

2.6 其他化療藥物

WANG等人已經(jīng)證明了脂肪細(xì)胞來源的外泌體在保護(hù)多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）細(xì)胞免受化療藥物（如硼替佐米、美法蘭和卡氟佐米）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡方面的作用。METTL7A促進(jìn)IncRNAs富集到外泌體中發(fā)揮致癌作用，MM細(xì)胞通過EZH-2介導(dǎo)的METTL7A甲基化增強(qiáng)了這一過程。這一發(fā)現(xiàn)提示了通過阻斷這種外泌體介導(dǎo)的惡性循環(huán)來改善耐藥性的潛在策略[74]。在急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）中，METTL3在耐藥AML細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。METTL3可以通過促進(jìn)MYC的表達(dá)來促進(jìn)對(duì)阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）的化療耐藥[75]。然而，AML骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，MSCs）的整體m6A水平和METTL3的表達(dá)降低，并且METTL3的過表達(dá)使MSCs對(duì)青霉素和鏈霉素敏感。下調(diào)的METTL3上調(diào)AKT水平，提高脂肪生成，從而促進(jìn)化療耐藥[76]。

在AML患者中，移植后復(fù)發(fā)非常常見，是治療失敗和死亡的主要原因。最近，糖蛋白-A為主的重復(fù)序列 （glycoprotein-A repetitions predominant，GARP）被發(fā)現(xiàn)是一種潛在的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β1，TGF-β）結(jié)合蛋白，在調(diào)節(jié)TGF-β1的生物利用度中起著關(guān)鍵作用[77]。WANG等人研究發(fā)現(xiàn)GARP介導(dǎo)的TGF-β1活性釋放在異源造血干細(xì)胞移植后早期復(fù)發(fā)的AML患者中誘導(dǎo)骨髓自然殺傷 （bone marrow Natural killer，BMNK）細(xì)胞功能障礙，而galunisertib抑制TGF-β1信號(hào)通路可以在體外和體內(nèi)恢復(fù)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。因此，TGF-β1信號(hào)抑制劑可能通過恢復(fù)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤具有治療作用。然而，需要進(jìn)一步的研究來確定galunisertib治療AML患者的劑量、安全性和有效性[77]。

LIU等人構(gòu)建了一個(gè)基于YTHDF3的新型模型，用于有效預(yù)測(cè)幾種乳腺癌治療劑的敏感性，包括阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤和長(zhǎng)春瑞濱[78]。ZHANG等基于7個(gè)m6A調(diào)節(jié)因子構(gòu)建了預(yù)測(cè)小細(xì)胞肺癌化療獲益的有效分類器。體外實(shí)驗(yàn)表明，ZCCHC4、G3BP1和RBMX可能是克服小細(xì)胞肺癌化療耐藥的潛在治療靶點(diǎn)[79]。

3 m6A和靶向治療耐藥

靶向治療是一種突破性的治療方法，通過干擾特定分子來阻止癌癥的生長(zhǎng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。一系列靶向藥物已被FDA批準(zhǔn)，在治療包括肝癌、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌在內(nèi)的各種癌癥類型方面顯示出良好的臨床療效。然而，對(duì)靶向治療的耐藥經(jīng)常出現(xiàn)，主要是由于靶突變、旁路改變和細(xì)胞可塑性[80]。同時(shí)，m6A甲基化已被證實(shí)可影響靶向分子或途徑，調(diào)節(jié)治療耐藥性（圖3，圖4）。

圖3 METTL3通過靶向不同分子對(duì)新型靶向藥物耐藥的促進(jìn)或抑制作用

圖4 METTL3以外的其他m6A調(diào)控分子（VIRMA、FTO、YTHDF3、HNRNP2B1、METTL14、RBM15B）通過靶向不同分子對(duì)新型靶向藥物耐藥的促進(jìn)或抑制作用

3.1 索拉非尼

索拉非尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可通過抑制Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路抑制癌細(xì)胞增殖，并可靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR2）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR-β）等受體抑制血管生成[81]。索拉非尼的應(yīng)用顯著改善了晚期肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的預(yù)后[82]。

對(duì)于METTL3和METTL14，關(guān)于它們?cè)谒骼悄崮退幹械恼{(diào)節(jié)作用有相互矛盾的發(fā)現(xiàn)。在促進(jìn)作用方面，高表達(dá)的METTL3顯著增強(qiáng)了長(zhǎng)鏈非編碼RNA 雙同源盒A假基因8（IncRNA Double homeobox A pseudogene 8，IncRNADUXAP8）的穩(wěn)定性，后者通過ceRNA機(jī)制與miR-584-5p競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而促進(jìn)MAPK1表達(dá)，激活MAPK/ERK通路，促進(jìn)肝細(xì)胞癌耐藥[83]。METTL3可上調(diào)NIFK-AS1，NIFK-AS1抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（organic anion-transporting poly peptide 1B1，OATP1B1）和OATP1B3的表達(dá)，抑制索拉非尼攝取，從而使肝細(xì)胞癌細(xì)胞脫敏。低水平NIFK-AS1的肝細(xì)胞癌患者表現(xiàn)出治療的益處[84]。此外，m6A-circRNA相互作用在維持耐藥性中被發(fā)現(xiàn)。METTL3/14通過增加其穩(wěn)定性來促進(jìn)circRNA SORE的表達(dá)，其作為海綿隔離miR-103a2-5p和miR-660-3p以激活Wnt/β-catenin通路，從而促進(jìn)耐藥[85]。相反，LIN等人提出敲低METLL3可通過FOXO3介導(dǎo)的自噬促進(jìn)耐藥。METTL3缺失使FOXO3mRNA 3'UTR處的m6A水平減弱，抑制YTHDF1介導(dǎo)的穩(wěn)定，進(jìn)而下調(diào)FOXO3誘導(dǎo)一系列自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞系的自噬[86]。此外，機(jī)制研究表明，METTL14可以通過IGF2BPs增強(qiáng)HNF3γ mRNA的穩(wěn)定性，從而誘導(dǎo)OATP1B1和OATP1B3表達(dá)的反激活，肝癌細(xì)胞中METTL14的表達(dá)減少有助于產(chǎn)生耐藥[87]。除了兩種主要的甲基轉(zhuǎn)移酶外，另一種甲基轉(zhuǎn)移酶RBM15B也被認(rèn)為能促進(jìn)肝癌患者對(duì)索拉非尼的耐藥性。RBM15B與TRAM2mRNA相互作用可增強(qiáng)其穩(wěn)定性，增加的TRAM2促進(jìn)YAP和TAZ的表達(dá)和激活，激活Hippo信號(hào)通路。RBM15B和TRAM2的下調(diào)可顯著逆轉(zhuǎn)耐藥，而過表達(dá)則產(chǎn)生相反的效果[88]。

3.2 吉非替尼

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）過表達(dá)在實(shí)體瘤中普遍存在，并與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和侵襲有關(guān)。EGFR-TKI治療為EGFR激活突變的NSCLC患者提供了巨大的治療效果[89]。對(duì)于EGFR-外顯子19框內(nèi)缺失或外顯子21單點(diǎn)突變的肺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)的一線治療是第一代（吉非替尼、厄洛替尼）或第二代（阿法替尼）TKIs[90]。

在NSCLC中，已有證據(jù)表明METTL3在獲得吉非替尼耐藥中發(fā)揮了積極作用。METTL3通過穩(wěn)定SNHG17mRNA誘導(dǎo)其上調(diào)，SNHG17將EZH2募集到大腫瘤抑制激酶2 （large tumor suppressor kinase2，LATS2）的啟動(dòng)子區(qū)域抑制其表達(dá)，通過表觀遺傳抑制LATS2促進(jìn)肺腺癌患者對(duì)吉非替尼的耐藥[91]。此外，METTL3可以通過增加自噬來促進(jìn)耐藥。過表達(dá)的METTL3上調(diào)了自噬通路的ATG5、ATG7等基因，而β-欖香烯高選擇性地抑制了METTL3的表達(dá)，從而通過破壞自噬逆轉(zhuǎn)耐藥性[92]。此外，TANG等人報(bào)道了甲基轉(zhuǎn)移酶KIAA1429在耐藥NSCLC細(xì)胞中的表達(dá)增加，并伴有m6A的高富集。KIAA1429在體外通過靶向HOXA1mRNA的3'UTR增強(qiáng)其穩(wěn)定性，以依賴于m6A的方式促進(jìn)耐藥性[93]。LIN等人闡明了病毒樣m6A甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白KIAA1429基因的下調(diào)以m6A甲基化依賴的方式抑制MAP3K2的表達(dá)，抑制肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）細(xì)胞的發(fā)展，抑制吉非替尼耐藥HCC827細(xì)胞的生長(zhǎng)。KIAA1429正向調(diào)控MAP3K2的表達(dá)，激活JNK/ MAPK通路，促進(jìn)耐吉非替尼HCC827細(xì)胞的耐藥。因此m6AKIAA1429介導(dǎo)的LUAD細(xì)胞吉非替尼耐藥機(jī)制是通過激活JNK/ MAPK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)為吉非替尼耐藥的LUAD患者提供了潛在的分子治療和臨床治療靶點(diǎn)[94]。

FTO也被發(fā)現(xiàn)在NSCLC中表達(dá)上調(diào)，有利于對(duì)吉非替尼的耐藥。吉非替尼耐藥NSCLC患者血清外泌體中FTO表達(dá)升高，m6A水平降低，F(xiàn)TO的缺失顯著增強(qiáng)了敏感性。FTO通過抑制YTHDF2介導(dǎo)的mRNA衰變促進(jìn)ABCC10的表達(dá)，促進(jìn)體外和體內(nèi)的耐藥性[95]。值得注意的是，F(xiàn)TO抑制劑甲氯芬酸（meclofenamic acid，MA）通過抑制FTO介導(dǎo)的m6A修飾MYC的去甲基化，并進(jìn)一步下調(diào)膜藥物流蛋白、BCRP和MRP-7來克服耐藥性[96]。

3.3 其他靶向治療藥物

厄洛替尼是第一代EGFR抑制劑，與吉非替尼具有相似的分子結(jié)構(gòu)和藥理機(jī)制。在肺癌中，YTHDF2介導(dǎo)的lncRNATUSC7抑制會(huì)引發(fā)對(duì)厄洛替尼的耐藥，因?yàn)門USC7可以海綿化miR-146a并抑制Notch信號(hào)從而降低癌癥進(jìn)展并提高對(duì)厄洛替尼的敏感性[97]。奧西替尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性EGFR-突變型NSCLC的第三代EGFR-TKIs。在奧昔替尼耐藥的肺癌細(xì)胞中，二甲雙胍可以通過促進(jìn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a/b與METTL3啟動(dòng)子的結(jié)合而上調(diào)METTL3。METTL3介導(dǎo)的m6A通過NKAP和HNRNPA2B1顯著促進(jìn)了pre-Let-7b的成熟，從而使Notch信號(hào)失活并重新吸引奧西替尼治療[98]。

阿帕替尼是一種靶向VEGFR-2抗血管生成的選擇性TKI，應(yīng)用于胃癌、肝癌、NSCLC等[99]。在肝癌中，s-腺苷同型半胱氨酸或siRNA誘導(dǎo)的METTL3抑制可激活p53，通過凋亡進(jìn)一步使肝癌細(xì)胞對(duì)阿帕替尼敏感[100]。舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)、抗血管生成的TKI，極大地提高了轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）患者的總生存率。由于METTL14介導(dǎo)的m6A修飾以依賴IGF2BP2的方式增強(qiáng)了TRAF1mRNA的穩(wěn)定性，腎癌對(duì)舒尼替尼的耐藥被認(rèn)為與TRAF1的高表達(dá)水平有關(guān)[101]。

克唑替尼是一種靶向c-MET/ALK/ROS1的激酶抑制劑，用于ALK突變的NSCLC的一線治療。在ALK無突變和c-MET高表達(dá)的NSCLC細(xì)胞系中，西達(dá)本胺可以通過降低METTL3和WTAP的表達(dá)來增強(qiáng)對(duì)克唑替尼的敏感性，降低c-MET mRNA上的m6A水平下調(diào)其表達(dá)，隨后恢復(fù)對(duì)克唑替尼的反應(yīng)，而且c-MET配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）可與西達(dá)本胺發(fā)揮協(xié)同作用[102]。聚（ADP -核糖）聚合酶抑制劑（Poly （ADP-ribose）polymerase inhibitors，PARPi）如奧拉帕尼，已被證明對(duì)BRCA1/2突變的上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）患者有顯著的治療效果[103]。在BRCA突變的卵巢癌細(xì)胞中，F(xiàn)TO和ALKBH5的下調(diào)使FZD10轉(zhuǎn)錄本m6A水平升高，并通過IGF2BP2穩(wěn)定FZD10轉(zhuǎn)錄本m6A水平，進(jìn)一步刺激Wnt/β-catenin通路，導(dǎo)致對(duì)奧拉帕尼和盧卡帕尼產(chǎn)生耐藥性[104]。

4 靶向m6A調(diào)節(jié)劑克服藥物耐受性

隨著對(duì)m6A修飾調(diào)控癌癥治療耐藥的機(jī)制研究越來越多，靶向m6A來優(yōu)化癌癥治療變得越來越有吸引力。研究發(fā)現(xiàn)m6A調(diào)節(jié)因子的特異性抑制劑已顯示出相當(dāng)有效的抗腫瘤作用，包括METTL3、FTO、ALKBH5、IGF2BP1的抑制劑[105]，而METTL3激活劑的治療作用尚未得到證實(shí)[106]。最近，ELIZA等人通過對(duì)25萬種藥物樣化合物的高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了一種高效、選擇性的METTL3和METTL14的一級(jí)催化抑制劑，命名為STM2457。該抑制劑在臨床前AML模型中顯示出顯著的抗白血病作用，證明靶向m6A基因是一種很有前景的癌癥治療策略[107]。WENG等人基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選鑒定出IGF2BP2抑制劑NSC69557，通過高效液相色譜法純化了該化合物并將對(duì)AML細(xì)胞活力/生長(zhǎng)的抑制作用最強(qiáng)的小分子抑制劑命名為CWI1-2。CWI1-2在體外和體內(nèi)均顯示出良好的抗白血病作用[108]。此外，研究強(qiáng)調(diào)了幾種特定抑制劑克服治療耐藥性的潛力，支持與現(xiàn)有治療方法的聯(lián)合應(yīng)用。大黃酸（rhein）是第一個(gè)與FTO催化結(jié)構(gòu)域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的天然FTO抑制劑，并在白血病小鼠中顯示出治療效果[109]。非甾體抗炎藥甲氯芬酸2（MA2）被發(fā)現(xiàn)可以抑制FTO，從而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展[110]。R-2-羥基戊二酸酯（R-2-hydroxyglutarate，R-2HG）通過抑制FTO在體外和體內(nèi)抑制AML的進(jìn)展，并與全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）、阿扎胞苷、地西他濱和柔紅霉素等一系列一線化療藥物協(xié)同作用[50]。此外，R-HG在GBM細(xì)胞系中表現(xiàn)出生長(zhǎng)抑制作用，并與TMZ協(xié)同作用[50]。隨后，HUANG等人報(bào)道了三環(huán)苯甲酸FB23-2可抑制AML細(xì)胞的增殖并增強(qiáng)其分化/凋亡[111]。最近的研究表明，F(xiàn)B23類似物FB23-13a在體外和體內(nèi)對(duì)AML細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗增殖作用[112]。近年來的研究在AML和膠質(zhì)瘤以外的更多腫瘤類型中取得了良好的進(jìn)展。18097是一種小分子化合物，能顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和定植[113]。值得注意的是，氧烷類FTO抑制劑FTO-43在胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和AML模型中顯示出與5-FU相當(dāng)?shù)目鼓[瘤效力[114]。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）在癌癥進(jìn)展中起重要作用，并顯著影響免疫治療的效果[115]。最近的研究表明，腫瘤細(xì)胞中的m6A調(diào)節(jié)因子與免疫細(xì)胞反應(yīng)和免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade，ICBs）的有效性有關(guān)。腫瘤細(xì)胞中m6A修飾的改變會(huì)影響TME中炎性免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、激活和效應(yīng)功能[116]，因此靶向腫瘤細(xì)胞中的m6A，尤其是m6A調(diào)節(jié)因子，是改善癌癥免疫治療的一種有前景的策略。自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）是一種先天淋巴免疫細(xì)胞，具有直接識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞的能力，在腫瘤免疫監(jiān)視中起著重要作用[117]。MAS等人首次報(bào)道了YTHDF2介導(dǎo)的m6A甲基化在NK細(xì)胞免疫中的多方面作用[118]。YTHDF2對(duì)于維持NK細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、成熟、白細(xì)胞介素（IL）-15介導(dǎo)的存活以及抗腫瘤和抗病毒活性至關(guān)重要，因?yàn)樗{(diào)節(jié)了幾個(gè)下游靶基因，包括轉(zhuǎn)錄信號(hào)換能器和激活因子5 （STAT5）、Eomes和Tardbp[118]。

SUN等人的研究發(fā)現(xiàn)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過靶向脫帽蛋白2（Decapping Protein 2，DCP2）調(diào)控Pink1-Parkin通路介導(dǎo)的小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）細(xì)胞線粒體自噬和線粒體損傷，從而促進(jìn)SCLC患者化療耐藥[119]。最初的小分子METTL3抑制劑是通過高通量對(duì)接到SAM結(jié)合位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的，它確實(shí)是腺苷類似物[120]。然而，由于其結(jié)合混雜性和滲透性差，非核苷類抑制劑被開發(fā)出來。UZH1a是一種小分子METTL3抑制劑，對(duì)AML具有有效的生長(zhǎng)抑制作用[121]。UZH1a的類似物UZH2在AML和前列腺癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出抗腫瘤作用[122]。

總的來說，靶向m6A調(diào)節(jié)因子的藥物作為一種有前景的治療策略受到了廣泛的關(guān)注。對(duì)于已證實(shí)能提高治療效果的特異性抑制劑，還需進(jìn)一步加強(qiáng)臨床前研究。對(duì)于這些新藥物，應(yīng)探索其協(xié)同現(xiàn)有治療方法和克服耐藥的潛力。此外，還應(yīng)努力開發(fā)更有效、更有選擇性的抑制劑或激活劑。

5 m6A研究前景

近年來，m6A修飾在控制腫瘤治療耐藥中的調(diào)節(jié)作用越來越受到關(guān)注。靶向m6A修飾系統(tǒng)非常有利于提高癌癥治療效果，并在預(yù)防耐藥和開發(fā)新的治療策略方面具有重要的臨床意義。

然而，隨著這一領(lǐng)域的突破，相關(guān)的理論基礎(chǔ)仍然存在矛盾和不確定性：（1）在同一種腫瘤中，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)方向相同，導(dǎo)致m6A濃度變化存在差異。例如，METTL3和FTO在NSCLC組織中都上調(diào)。LIU等報(bào)道了METTL3顯著過表達(dá)[123]，而另一項(xiàng)研究顯示血清外泌體中FTO表達(dá)增加，m6A水平降低[97]；（2）在相同的癌癥中，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基轉(zhuǎn)移酶在治療耐藥方面表現(xiàn)出相似的效果。以GBM對(duì)TMZ的耐藥性為例，研究證明METTL3通過增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)來促進(jìn)耐藥性[51]。然而，F(xiàn)TO也被報(bào)道通過保護(hù)PDK1mRNA免于降解而增強(qiáng)耐藥性[124]；（3）對(duì)于同一類型調(diào)控因子，他們對(duì)同一療法具有相反的調(diào)節(jié)作用。例如，METTL3和METTL14可以反向調(diào)節(jié)肝癌的索拉非尼耐藥。METTL3通過抑制OATP1B1和OATP1B3表達(dá)發(fā)揮正向調(diào)控作用，降低索拉非尼攝取[79]，而METTL14通過誘導(dǎo)OATP1B1和OATP1B3的反激活，使肝癌細(xì)胞增敏[82]；（4）對(duì)于同一調(diào)控因子，對(duì)同一療法有相反的影響。以研究最多的METTL3為代表，研究發(fā)現(xiàn)METTL3在NSCLC中通過刺激AKT1促進(jìn)順鉑耐藥[26]，然而LING等人發(fā)現(xiàn)METTL3參與了異丙酚介導(dǎo)的順鉑再致敏[27]。

因此，為了澄清這些不確定性，加深對(duì)治療耐藥的認(rèn)識(shí)，還需要對(duì)m6A的調(diào)控進(jìn)行更多的研究。這里提供一些合理的方法，包括：（1）開發(fā)一種精確、高效的編輯工具來微調(diào)m6A對(duì)特定靶標(biāo)、基因、細(xì)胞甚至特定m6A位點(diǎn)的修飾；（2）探索m6A調(diào)節(jié)因子在不同細(xì)胞環(huán)境、不同組織來源的癌細(xì)胞中的靶向選擇性；（3）開發(fā)高選擇性靶向m6A的藥物，探索聯(lián)合應(yīng)用的可行性。

由于m6A對(duì)RNA命運(yùn)的普遍調(diào)控，m6A修飾在調(diào)節(jié)腫瘤治療耐藥中發(fā)揮了重要作用，為克服耐藥和優(yōu)化癌癥治療奠定了基礎(chǔ)。盡管在探索這一領(lǐng)域的潛在機(jī)制和臨床意義方面取得了許多進(jìn)展，但我們的知識(shí)還處于起步階段，急需新的方法和技術(shù)去進(jìn)行更大規(guī)模和更深入的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突