周煦川 劉賓 王文飛 秦傲霜 王奕迪 馬戈甲

繼發(fā)性下肢淋巴水腫是癌癥治療的常見并發(fā)癥，常發(fā)生于子宮內膜癌、卵巢癌、結直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤根治術后，以及單純進行淋巴結清掃活檢和腫瘤放化療后。富含蛋白質的淋巴液長期淤滯，可引起肢體炎癥反應、脂肪組織增生和組織纖維化，若不及時干預，病變部位可能會永久性重度腫脹、致殘[1-2]。

治療淋巴水腫的手術方式有多種，其中淋巴管-靜脈吻合術（Lymphatic-ovenular anastomosis，LVA）被認為是最理想術式，主要是通過吻合皮下末梢微小淋巴管與其伴行的淺靜脈，將淤滯的淋巴液導入靜脈系統中，進一步促進患肢的淋巴回流[3-4]。LVA 源于1969 年由Yamada[5]提出的淋巴管旁路手術，后經O’Brien 等[6]改進并被Koshima引入到超顯微外科領域當中。但到目前為止，LVA的手術準則尚未建立，例如吻合口的位置、吻合數量、吻合方式等尚無統一標準[7]。

吲哚菁綠（Indocyanine green，ICG）紅外顯影作為肢體淋巴水腫的診斷方法，已被廣泛接受[8]。術前常規(guī)在患者的第一和第四趾蹼進行劑量為0.1 mL（2.5 mg/mL）的單點ICG 皮下注射，30 min 后，采用紅外熒光定位觀察相機（Photodynamic eye，PDE）激發(fā)皮下的吲哚菁綠顯像。但當肢體末端沒有足夠的淋巴管功能時，即使近端肢體的淋巴管功能良好，也無法獲得有關淋巴管位置的信息。為了克服這一顯影缺陷，我們提出了多點注射ICG淋巴造影術。

本研究納入2020 年12 月至2022 年6 月收治的57 例下肢淋巴水腫患者，觀察和評估吲哚菁綠多點注射在下肢淋巴管-靜脈吻合術中的效果和價值，旨在為臨床治療下肢淋巴水腫提供參考與指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性分析，選取2020 年12 月至2022 年6 月在我科行下肢LVA 治療的57 例患者，根據術前注射方法不同，分為單點注射組和多點注射組。單點注射組25 例，其中男性1 例，為原發(fā)性下肢淋巴水腫；女性24 例，均為繼發(fā)性下肢淋巴水腫；年齡38～68 歲，平均（54.32±7.68）歲， 體重指數（Body mass index，BMI） 平均（25.08±1.46） kg/m2，發(fā)病時間持續(xù)（69.64±50.18）個月。多點注射組32 例，其中男性2 例，為原發(fā)性下肢淋巴水腫；女性30 例，其中1 例為原發(fā)性淋巴水腫，29 例為繼發(fā)性淋巴水腫；年齡47～67 歲，平均（57.59±5.24）歲，BMI 平均為（25.51±1.23） kg/m2，發(fā)病時間持續(xù)（73.8±27.23）個月。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經西安交通大學附屬西安市中心醫(yī)院倫理委員會批準（LW-2023-007），并獲患者知情同意。

納入標準：①通過病史、體格檢查、下肢周徑測量法、MRI 檢查等，診斷為下肢淋巴水腫者；②自愿行手術治療者；③國際淋巴水腫協會（International Society of Lymphology，ISL）分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者。 排除標準：①腎源性、心源性水腫者；②惡性腫瘤復發(fā)者；③有嚴重合并癥者（如急性心衰、上消化道出血、呼吸衰竭、肝腎功能衰竭等）；④BMI＞30 kg/m2的患者；⑤反復感染蜂窩組織炎或者丹毒的患者。

1.2 實驗及手術方案

實驗方案及手術流程如圖1 所示。

圖1 實驗方案及手術流程Fig.1 Experimental protocol and surgical procedure

1.2.1 術前ICG 紅外顯影

研究組和對照組均術前應用注射用ICG（國藥準字H20055881，25 mg/支，丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司），由于鹽溶液會使ICG 分子發(fā)生聚集，其溶解或稀釋時不推薦使用生理鹽水，稀釋所用無菌水由該藥生產商提供，并置于包裝盒內。單點注射組在患者的第一趾蹼進行劑量為0.1 mL（2.5 mg/mL）ICG 的皮下注射，多點注射組于膝內外側和內外踝處增加4 個注射點，在每個注射點行0.05 mL（2.5 mg/mL）ICG 皮下注射。注射30 min 后，采用PDE 紅外顯像系統（日本濱松光子學株式會社），激發(fā)皮下的吲哚菁綠顯像，明確淋巴管通暢度并標記位置，用記號筆在皮膚上標記淋巴管線性模式或顯示ICG 動態(tài)引流的模式，從而確定手術切口范圍（圖2）。如果未觀察到線性淋巴管，則根據淋巴管的解剖位置確定切口，通常沿大隱靜脈走行進行設計。

圖2 使用PDE 觀察淋巴引流圖像，并在患者皮膚上標記出線性淋巴管Fig.2 Lymphatic drainage images were visualized using PDE and linear lymphatic vessels were marked on the skin

1.2.2 LVA 手術方法

所有手術均在氣管插管+全身麻醉下進行。平均每側患肢有3、4 處吻合口，每處吻合口的手術切口長約2.0 cm。在6～10 倍手術顯微鏡下直接尋找皮下淺筋膜層微小淋巴管。如果沒有找到匹配的淋巴管和血管，或者尋找時間超過40 min，則放棄該切口，重新尋找新切口進行手術。確定需吻合的皮下末梢微小淋巴管與其伴行的淺靜脈后，在10～14 倍手術顯微鏡下使用11-0 或12-0尼龍縫線行四針法吻合微小淋巴管遠心端及淺靜脈近心端（端-端吻合）。完成吻合后觀察淋巴液流入靜脈管腔內，無靜脈血液回流情況，證實吻合口通暢，間斷全層縫合手術切口。

1.3 術中觀察指標

觀察并統計手術中吻合淋巴管數目和手術時間，分析術前多點注射ICG 紅外顯影的優(yōu)點。

1.4 預后指標

兩組患者術后均隨訪6 個月，采用下肢淋巴水腫指數（Lower extremity lymphedema index，LELI）作為預后指標。LELI 由Yamamoto 等[9-10]研發(fā)，通過測量患肢在髕骨上緣、髕骨上10 cm、髕骨下10 cm、外踝及足背的周徑，并結合BMI 通過計算得出，計算公式為：。LELI 由于不考慮患者自身體重所帶來的測量誤差，因此可以較為客觀地評估病情的嚴重程度和后期治療效果。術前和術后6 個月，分別兩次測量計算患者LEL 指數用以評估患者術后恢復程度。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件對數據進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，采用獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗進行組間比較；不符合正態(tài)分布的改用中位數和四分位數表示，采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 淋巴管吻合數目和手術時間比較

所有患者均手術成功，單點注射組25 例合計吻合成功123 根淋巴管，中位數為5（4，6）；多點注射組32 例合計吻合成功185 根淋巴管，中位數為6（5，7）。由于樣本不符合正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU檢驗證明P＜0.05，差異有統計學意義（表1），說明采用多點注射方式術中吻合淋巴管數目增加。術中采用計時器對手術時間進行計時。單點注射組患者的手術時間為（290.52±67.50） min；多點注射組患者的手術時間為（263.72±52.67） min，采用獨立樣本t檢驗，證明P＜0.05，差異有統計學意義。

表1 兩組患者在不同時點LELI 比較Tab.1 Comparison of LELI between the two groups at different time points

2.2 LVA 術前、術后3 個月和術后6 個月的LELI比較

采用配對t檢驗對兩組患者術前LELI 進行分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。分析單點注射和多點注射對下肢LVA 術后療效的影響，采用Mauchly 法對資料性質進行檢驗，結果顯示資料符合“球對稱”假設（P＞0.05）。對兩組患者術前、術后3 個月和術后6 個月的LELI 進行重復測量方差分析顯示（表1）：干預主效應與時間主效應之間存在交互作用（P＜0.05）；組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）；術后3 個月和術后6 個月時間點之間的比較差異有統計學意義（P＜0.05）。概要圖顯示：兩組曲線均呈下降趨勢，因此認為隨著術后時間推移，患肢LELI 縮小，患肢周徑縮??；且多點注射組患者較單點注射組術后LELI 減少較多，患肢周徑減少幅度高（圖3）。

圖3 兩組患者不同時點LELI 比較Fig.3 Comparison of LELI between the two groups at different time points

3 討論

目前，淋巴水腫治療方法包括病變組織切除、脂肪抽吸、淋巴管靜脈吻合和淋巴結游離移植等[11-15]。隨著顯微外科設備及技術的進步，臨床已應用超顯微外科技術來進行淋巴管與靜脈吻合，因其微創(chuàng)、效果明確，獲得了更多的認可，同時也有報道稱亦可在惡性腫瘤根治術中聯合預防性吻合手術進行治療[8，16]。

術中找到有功能的淋巴管是LVA 成功的基礎。然而，采用常規(guī)趾蹼間單點注射吲哚菁綠，有時會難以觀察到足夠的有效線性模式，從而延長了手術時間，減少了吻合數量，降低了手術的效果。

ICG 紅外顯影可檢測到距皮膚表面約1～2 cm深的淋巴管。正常肢體在注射ICG 后可及時動態(tài)顯示線狀淺表淋巴管，但對于淋巴水腫患者而言，由于淋巴管損傷始于肢體遠端，注射造影劑后，使其無法進入淋巴管，因此很多患者表現為真皮回流現象，無法顯示有功能的線性淋巴管[17]。由于功能性淋巴管的術前檢測是LVA 成功與否的重要保障，如果難以尋找到線性淋巴管，就需要根據大隱靜脈的走行來尋找淋巴管，極大地增加了手術時間。因此，肢體遠端單點注射ICG 作為LVA 的術前檢查是不夠的，當在趾蹼間單點注射ICG 后沒有發(fā)現線性模式時，我們可以在足踝內外側和膝部內外側多點注射ICG。

本研究中，與術前單點注射ICG 相比，術前多點注射ICG 可以發(fā)現更多有效的淋巴管，能夠比單點注射定位更多的線性模式，明顯縮短了手術時間，同時吻合更多的皮下微小淋巴管和淺靜脈，會顯著改善手術效果。根據本研究的結果，LVA 的適應證可能會擴大，更多的患者可能受益于這種低侵入性手術。

Mihara 等[18]研究表明，在吻合術中擴張型淋巴管為療效最好的淋巴管。本研究中，多點注射組發(fā)現擴張型淋巴管的比例明顯高于單點注射組，說明多點注射可檢出更多的擴張型淋巴管。雖然兩組吻合數量相似，但多點注射組發(fā)現擴張型淋巴管較多，同時隨著術后隨訪時間推移，患者LELI 縮小，患肢周徑縮小，且多點注射組患者較單點注射組術后LELI 減少較快，患肢周徑減少幅度高，證明了多點注射效果更好，有益于患者術后的恢復。

本研究尚存在局限性：第一，樣本量不足，未來應納入更多下肢淋巴水腫患者。第二，樣本存在局限性，被納入研究的患者大多數是有婦科惡性腫瘤病史的女性，無法全面反映下肢淋巴水腫病因的多樣性。日后可納入有前列腺癌病史的男性患者或更多的原發(fā)性淋巴水腫患者于研究中。第三，患者多是燒傷整形美容外科就診的中、重度下肢淋巴水腫患者，易產生伯克森偏倚，未來應該從普通外科、婦科、腫瘤內科等其他科室招募輕度淋巴水腫病例進行評估。

綜上所述，術前多點注射ICG 紅外顯影可有效提高LVA 的療效，發(fā)現更多適合吻合的功能性淋巴管，可有效提高擴張型淋巴管的檢出率，有助于縮短手術時間，提高手術效果，有效降低手術風險。多點注射ICG 淋巴紅外顯影也有助于術前評估淋巴功能，擴大LVA 的適應證，更多的患者可以從中受益。