宋榕榕 畢清

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,占新發(fā)惡性腫瘤病例的11.4%,也是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因,占總體癌癥死亡的18%[1]。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌病例的80%～85%,且病理類型以腺癌居多[2]。研究表明[3],大部分肺腺癌的發(fā)生與突變基因的驅(qū)動(dòng)相關(guān),其中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變出現(xiàn)在高達(dá)50%的亞裔晚期肺腺癌患者中。EGFR屬于酪氨酸激酶受體Her/erbB家族,是一種跨膜受體糖蛋白,具有酪氨酸激酶活性,與配體結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)以及下游的RAS/RAF/MEK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路,參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖、遷移和凋亡[4]。針對(duì)EGFR設(shè)計(jì)的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)通過(guò)選擇性與ATP競(jìng)爭(zhēng)EGFR酪氨酸激酶結(jié)合位點(diǎn),抑制自身磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo),阻止腫瘤細(xì)胞異常增殖,發(fā)揮抗腫瘤的效果[5]。

IPASS研究的亞組分析首次揭示了吉非替尼療效與EGFR突變的相關(guān)性[6],隨著對(duì)EGFR基因譜的深入研究,目前更傾向于將EGFR突變的NSCLC看作是一組異質(zhì)性疾病。EGFR19號(hào)外顯子缺失突變(19del)和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變(21 L858R)是最常見的EGFR突變類型,既往它們均被歸為敏感突變,而目前的研究發(fā)現(xiàn)具有EGFR19del的患者使用EGFR-TKIs能獲得比21L858R突變患者更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)[7]。另外還有10%～15%[8]的EGFR突變被稱為非經(jīng)典突變,它們以單一或復(fù)合突變的形式存在。盡管EGFR-TKIs的治療已被證明對(duì)一些常見的非經(jīng)典突變的NSCLC患者有益,例如G719S/A/C、S768I和L861Q點(diǎn)突變;仍有其他的EGFR非經(jīng)典突變對(duì)TKIs治療不敏感[9],例如,具有EGFR外顯子20插入(ex20ins)的患者,通常對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的EGFR-TKIs耐藥[10]。因此,針對(duì)不同的EGFR突變類型選擇更適宜的治療方法,研制更精準(zhǔn)的靶向藥物是近年來(lái)的研究重點(diǎn)。

一、EGFR常見非經(jīng)典突變患者的靶向治療現(xiàn)狀

1 一代EGFR-TKIs

吉非替尼和厄洛替尼是NSCLC靶向治療的里程碑,它們屬于第一代EGFR-TKIs,幾項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-13]表明,對(duì)于EGFR經(jīng)典突變的晚期NSCLC患者,使用EGFR-TKIs比傳統(tǒng)化療方案的客觀緩解率(objective response rate,ORR)更高(60%～70%),PFS更長(zhǎng)(9～12個(gè)月)。然而,不同的EGFR突變亞組對(duì)TKIs的敏感性不同[14],在NEJ002試驗(yàn)的事后分析中發(fā)現(xiàn),使用吉非替尼治療的10例非經(jīng)典突變(7例G719X,3例L861Q)患者的總生存期(overall survival,OS)明顯低于215例21外顯子L858R突變或外顯子19缺失患者(12個(gè)月vs28.4個(gè)月,P=0.002)[15]。而在化療組中罕見和常見EGFR突變亞組之間的PFS(5.9個(gè)月vs5.4個(gè)月,P=0.847)和OS(22.8個(gè)月vs28個(gè)月,P=0.358)相似。提示吉非替尼在EGFR非經(jīng)典突變患者中療效有限,化療可能對(duì)罕見突變患者更有效。

在真實(shí)世界的研究中,一代EGFR-TKIs對(duì)不同類型的非經(jīng)典突變患者療效不同。18G719X及21L861Q突變的患者應(yīng)用一代EGFR-TKIs可以獲得接近50%的ORR、5～8個(gè)月的中位PFS及18個(gè)月左右的中位OS,較不應(yīng)用EGFR-TKIs的患者獲得生存獲益[16]。但是對(duì)于20外顯子發(fā)生的非經(jīng)典突變,一代EGFR-TKIs的療效較差[17],其ORR僅為8.1%,中位PFS為2.1個(gè)月。EGFR復(fù)合突變是指在同一腫瘤中同時(shí)存在兩種或兩種以上EGFR突變,約占整個(gè)EGFR突變譜的3.2%[18],其通常被分為4種類型,EGFR19del合并21L858R突變、19del/21L858復(fù)合非經(jīng)典突變、共同發(fā)生非經(jīng)典復(fù)合突變及復(fù)合耐藥突變患者。一項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究中[18],應(yīng)用一代EGFR-TKIs治療復(fù)合突變的患者可以觀察到,EGFR19del合并21L858R突變的患者的中位PFS達(dá)到18.2個(gè)月,19del/21L858復(fù)合非經(jīng)典突變患者的中位PFS為10.1個(gè)月,攜帶雙非經(jīng)典突變患者中位PFS為11.1個(gè)月,含有耐藥突變的復(fù)合突變患者,PFS僅為1.4個(gè)月。近期的一項(xiàng)綜合分析結(jié)果提示[19],吉非替尼及厄洛替尼對(duì)EGFR復(fù)合突變患者比單一罕見突變患者有更高的敏感度(ORR:56.3%vs32.0%,P<0.001)和更長(zhǎng)的中位PFS(8.10個(gè)月vs3.90個(gè)月,P<0.001)。尤其在EGFR19del合并21L858R突變患者中,吉非替尼和厄洛替尼的療效與在單一敏感突變患者中相似,提示對(duì)含有EGFR敏感突變的復(fù)合突變患者可以推薦一代EGFR-TKIs治療。

2 二代EGFR-TKIs

阿法替尼是第二代EGFR-TKIs之一,與第一代EGFR-TKIs相比,它具有更廣泛的結(jié)合位點(diǎn),并可以與EGFR酪氨酸激酶位點(diǎn)不可逆結(jié)合,在LUX-Lung7試驗(yàn)中,阿法替尼在EGFR經(jīng)典突變的晚期NSCLC患者的治療中獲得了比吉非替尼更長(zhǎng)的PFS,但總生存期差異無(wú)顯著性[20-21]。此外,LUX-Lung系列試驗(yàn)的聯(lián)合事后分析顯示,阿法替尼治療G719X、S768I和L861Q的NSCLC患者的ORR分別為77.8%、100%和56.3%,PFS分別為13.8個(gè)月、14.7個(gè)月和8.2個(gè)月[22]。這些結(jié)果使得阿法替尼獲批的適應(yīng)證擴(kuò)大到治療3個(gè)非經(jīng)典EGFR點(diǎn)突變(S768I、L861Q、G719X)的晚期NSCLC患者。一項(xiàng)關(guān)于693例EGFR罕見突變的綜合分析[23]也顯示阿法替尼對(duì)主要罕見突變(G719X、L861Q、S768I)的敏感度在60%上下,治療失敗時(shí)間(time to treatment failure,TTF)的中位數(shù)分別為14.7個(gè)月、10.0個(gè)月和15.6個(gè)月,對(duì)復(fù)合突變患者的敏感度達(dá)到77.1%,TTF的中位數(shù)可至16.6個(gè)月,對(duì)EGFR20ins及T790M突變的有效率為25%左右。Achilles試驗(yàn)[24]是2019年由日本開展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),旨在比較一線阿法替尼或化療在EGFR罕見突變的晚期NSCLC患者中的療效,但目前該研究的最終結(jié)果尚未報(bào)道。期待該試驗(yàn)結(jié)果能夠?yàn)镋GFR罕見突變患者的一線治療選擇提供更高水平的證據(jù)。

阿法替尼似乎是目前具有G719X、S768I和L861Q突變患者的最佳選擇,然而阿法替尼的臨床應(yīng)用可能因?yàn)槠涓哳l的治療相關(guān)的不良事件(adverse events,AEs)而受到限制。回顧LUX-Lung系列研究[25-27],阿法替尼的推薦劑量40毫克/日與高達(dá)28%的3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)的AEs有關(guān)。28.0%～53.3%的患者在治療過(guò)程中因無(wú)法耐受的毒副反應(yīng)需要將阿法替尼減量到30毫克/日維持。在真實(shí)世界的回顧性研究中[28],29.6%～38.8%的亞洲患者從40毫克開始接受阿法替尼治療,在整個(gè)治療過(guò)程中需要減少劑量。慶幸的是,在LUX-Lung3和6試驗(yàn)的事后分析[29]顯示,根據(jù)患者耐受性指導(dǎo)劑量調(diào)整是一種有效減少阿法替尼相關(guān)不良事件的手段,且對(duì)療效無(wú)明顯影響。因此,在治療EGFR G719X、S768I和L861Q突變患者時(shí),以30毫克/日的阿法替尼起始劑量或許是更為耐受的選擇。

同樣作為二代EGFR-TKIs,達(dá)克替尼在Ⅲ期臨床研究ARCHER-1050[30-31]中對(duì)比吉非替尼一線治療EGFR19del及EGFR21L858R突變的晚期NSCLC患者取得了更長(zhǎng)的中位PFS(14.7個(gè)月vs9.2個(gè)月,P<0.001)及OS(34.1個(gè)月vs26.8個(gè)月,P=0.044),因此獲批了一線治療EGFR經(jīng)典突變型NSCLC患者的適應(yīng)證。一項(xiàng)真實(shí)世界的研究[32]中還觀察到達(dá)克替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者良好的顱內(nèi)控制率,在8名納入可評(píng)估反應(yīng)組的患者中達(dá)克替尼的顱內(nèi)ORR為87.5%(95%CI:47.3%～99.7%),顱內(nèi)DCR為100%(95%CI:63.1%～100%);在30名具有可測(cè)量或不可測(cè)量腦損傷的可評(píng)估患者中,達(dá)可替尼顱內(nèi)ORR為66.7%(95%CI:47.2%～82.7%),顱內(nèi)DCR 為100%(95%CI:88.4%～100%)。另外,一項(xiàng)回顧性研究[33]評(píng)價(jià)了達(dá)克替尼對(duì)38名EGFR罕見突變患者后線治療的療效,發(fā)現(xiàn)55.3%的患者(21/38)達(dá)到了部分緩解,89.5%的患者(34/38)達(dá)到了疾病控制,中位PFS為10.3個(gè)月(95%CI:5.8個(gè)月～14.8個(gè)月)。這兩項(xiàng)研究中,達(dá)克替尼的毒副反應(yīng)可耐受,表現(xiàn)出良好的安全性,提示其對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者和EGFR罕見突變患者具有明顯的活性。不過(guò),這些研究的結(jié)論還需要在大規(guī)模的前瞻性實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)。DANCE研究是在我國(guó)開展的一項(xiàng)單中心探索性研究,旨在更好的分析達(dá)克替尼在EGFR罕見突變中的療效及安全性,目前該研究仍處于試驗(yàn)對(duì)象入組階段。

Neratinib是一種有效的Her-2抑制劑,同時(shí)也具有不可逆的EGFR激酶抑制作用[34],屬于第二代EGFR-TKIs。一項(xiàng)體外試驗(yàn)[35]觀察到轉(zhuǎn)染EGFR 18外顯子G719X和E709K突變的Ba/F3 細(xì)胞對(duì)Neratinib高度敏感。一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究Summit Basket[36]評(píng)估了Neratinib在EGFR18G719X突變患者中的療效及安全性,目前該研究的初步結(jié)果已被報(bào)道,在具有EGFR 18G719X單突變或復(fù)合突變的11例患者中,使用奈拉替尼的ORR為40%,中位PFS為9.1個(gè)月,該研究的最終結(jié)果也值得期待。

3 三代EGFR-TKI

奧希替尼是第三代EGFR-TKIs的代表,它不僅被批準(zhǔn)于使用第一代二代EGFR-TKIs治療后產(chǎn)生20T790M耐藥突變的患者[37],還因?yàn)樵贔LAURA的Ⅲ期試驗(yàn)[38]中對(duì)EGFR19del及21L858R突變表現(xiàn)出接近80%的ORR和18.9個(gè)月的中位PFS,成為EGFR經(jīng)典突變的晚期NSCLC患者的一線推薦用藥。此外,奧希替尼在試驗(yàn)中還表現(xiàn)出了對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶良好的控制[39]及更低的毒副反應(yīng)。基于奧希替尼在EGFR19del及21L858R突變的NSCLC患者中取得較好的療效,近年來(lái)也陸續(xù)開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn),驗(yàn)證它在EGFR罕見突變中的敏感性。在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[40],36名EGFR非經(jīng)典突變患者使用奧希替尼,其中18名患者(50%)療效評(píng)價(jià)為PR,14名患者(39%)療效評(píng)價(jià)為SD,總體ORR為50%(95%CI:33%～67%),中位PFS為8.2個(gè)月(95%CI:5.9個(gè)月～10.5個(gè)月),這一結(jié)果遠(yuǎn)遜于奧希替尼在FLAURA研究中的療效。另一項(xiàng)針對(duì)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)回顧性匯總的數(shù)據(jù)[41]顯示,奧希替尼對(duì)EGFR罕見突變患者的ORR為47.6%,中位PFS為5.5個(gè)月,中位OS為11.9個(gè)月。綜上,目前的研究結(jié)果表明,盡管奧希替尼在EGFR非經(jīng)典突變患者的治療中取得了較好的安全性,但總體療效略遜于二代EGFR-TKIs。

一些病例報(bào)道還顯示了奧希替尼對(duì)除G719X、L861Q和S768I以外的罕見突變的 NSCLC 患者的療效。在中國(guó)報(bào)道了一名攜帶19外顯子三重缺失突變(750_758del、I759S 和 T751_I759delinsS)的患者在?？颂婺?、厄洛替尼治療失敗后對(duì)奧希替尼產(chǎn)生了持久的治療反應(yīng),并在出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移的情況下獲益于雙倍的奧希替尼治療,最終總生存期達(dá)到52個(gè)月[42]。另外,一項(xiàng)回顧性分析[43]發(fā)現(xiàn),對(duì)一代EGFR-TKIs顯示耐藥的EGFR 21外顯子T854A點(diǎn)突變對(duì)奧希替尼治療敏感,ORR為85%,中位PFS為10個(gè)月,盡管該分析僅納入了5名T854A點(diǎn)突變患者,但該結(jié)果提示對(duì)于EGFR21外顯子T854A點(diǎn)突變患者,奧希替尼是一種有希望的治療策略。另一方面,研究發(fā)現(xiàn),奧希替尼在含有20T790M復(fù)合突變的患者中療效差于20T790M單獨(dú)突變[44],含有EGFR20T790M突變的復(fù)合突變患者治療后中位PFS(2.9個(gè)月vs9.7個(gè)月,P<0.001)及OS(17.8個(gè)月vs31.0個(gè)月,P<0.001)均較單一突變更短,復(fù)合20T790M突變被認(rèn)為是影響奧希替尼OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

阿美替尼是由我國(guó)自主研發(fā)的第三代EGFR-TKI,其結(jié)構(gòu)在奧希替尼的骨架基礎(chǔ)上創(chuàng)新性地使用環(huán)丙基代替甲基連接于吲哚環(huán)[45]。這種改變一方面增加了藥物的脂溶性,增強(qiáng)了阿美替尼血腦屏障的滲透率[46],另一方面與奧希替尼相比,阿美替尼代謝后不產(chǎn)生AZ5104[47],因此減少了服藥后腹瀉及皮疹的發(fā)生率。AENEAS研究中[48],與吉非替尼相比,阿美替尼應(yīng)用于EGFR經(jīng)典突變的晚期NSCLC患者中的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著提高(9.9個(gè)月vs19.3個(gè)月),且安全性更佳。目前評(píng)價(jià)阿美替尼在EGFR罕見突變中療效的研究較少,一篇病例報(bào)道中[49],一名攜帶EGFR18G719X復(fù)合21L861Q突變的低分化腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者一線使用阿美替尼聯(lián)合培美曲塞、洛鉑及腦部放療的治療方案實(shí)現(xiàn)了12個(gè)月以上的PFS;另外一名發(fā)生EGFR18G719A復(fù)合21L861Q突變的晚期腦轉(zhuǎn)移肺腺癌患者使用阿美替尼聯(lián)合培美曲塞及腦部放療實(shí)現(xiàn)了13個(gè)月的PFS。在2022年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)(European Society for Medical Oncology Asia Congress,ESMO ASIA)上報(bào)告了一項(xiàng)AIM研究[50],該研究是為了評(píng)價(jià)阿美替尼在攜帶EGFR罕見突變的晚期NSCLC中療效及安全性的前瞻性研究,結(jié)果顯示阿美替尼一線治療EGFRex20ins以外罕見突變的ORR為50%,DCR達(dá)到100%;主要罕見突變組(G719X/L861Q/S768I)ORR為53.8%,DCR為100%,PFS及OS數(shù)據(jù)未成熟。

二、EGFR 20外顯子插入突變的靶向治療進(jìn)展

EGFR 20外顯子插入突變是最常見的EGFR罕見突變[9],這些突變是一組獨(dú)特的EGFR激活突變,經(jīng)典的EGFRex20ins突變是一到四個(gè)氨基酸α-C螺旋后的插入,這些突變誘導(dǎo)的剛性構(gòu)像形成明顯的空間位阻,縮小了EGFR-TKI藥物結(jié)合的位點(diǎn),導(dǎo)致對(duì)一、二、三代EGFR-TKIs原發(fā)耐藥,唯獨(dú)插入點(diǎn)位于第20外顯子前方的A763_Y764InSFQEA亞型被發(fā)現(xiàn)對(duì)EGFR-TKIs敏感[51]。在臨床實(shí)踐中,具有EGFRex20ins突變的NSCLC患者與具有常見突變的患者具有相同的臨床特征,如多發(fā)生于亞裔、女性、腺癌等,但其應(yīng)用目前獲批的EGFR-TKIs幾乎不獲益,中位生存期與EGFR野生型患者相似[52]。

1 傳統(tǒng)化療及EGFR-TKIs對(duì)EGFR20外顯子插入突變的療效 在中國(guó),含鉑類的雙藥化療方案目前仍然是EGFRex20ins突變的晚期NSCLC患者的主要治療選擇?；仡櫺匝芯勘砻?接受一線鉑類化療患者的中位PFS較一線使用第一代或第二代EGFR-TKI靶向治療延長(zhǎng)(6.4 個(gè)月vs2.9 個(gè)月,P<0.001),化療的ORR為19.2%,6個(gè)月時(shí)疾病控制率(disease control rate,DCR)為41.3%[53]。另一項(xiàng)多中心的研究中,77名EGFRex20ins突變的晚期NSCLC患者使用了以培美曲塞為主的化療可以觀察到更長(zhǎng)的中位OS(24.7個(gè)月)[54]。在法國(guó)一項(xiàng)針對(duì)罕見EGFR突變的NSCLC患者的大型多中心研究數(shù)據(jù)顯示,接受吉非替尼/厄洛替尼治療的25例EGFR 20外顯子插入突變患者中,中位OS為9.5個(gè)月,中位PFS僅為2個(gè)月,ORR為8%[55]。對(duì)Lux-Lung 2,Lux-Lung 3和Lux-Lung 6數(shù)據(jù)的聯(lián)合Hoc后分析顯示,23例接受阿法替尼的EGFR 20外顯子插入突變患者的中位OS和中位PFS分別為9.2個(gè)月和2.7個(gè)月[56]。奧希替尼在體外試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)攜帶最常見EGFRex20ins突變的CRISPR-Cas9工程細(xì)胞系可以產(chǎn)生持續(xù)抑制作用[57]。然而在日本和韓國(guó)進(jìn)行的單臂研究[57-58]中,使用奧希替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量80 mg每天,并不能給EGFRex20ins突變的晚期NSCLC患者帶來(lái)臨床獲益(ORR為0)。

唯一在EGFRex20ins突變患者中看到療效的是三代EGFR-TKIs藥物的加量治療方案,一項(xiàng)奧希替尼雙倍劑量療效的單臂Ⅱ期研究[59]中,每日160 mg的奧希替尼對(duì)EGFRex20ins突變的NSCLC患者實(shí)現(xiàn)了ORR為25%,DCR為85%,中位PFS為9.7個(gè)月的療效,提示加倍劑量的奧希替尼可能是對(duì)EGFRex20ins突變患者有效的治療方案,但其安全性仍需在更大樣本量的研究中檢驗(yàn)。伏美替尼是我國(guó)自主研發(fā)的第二個(gè)三代EGFR-TKI藥物,其同樣通過(guò)改良奧希替尼的結(jié)構(gòu)取得了更高的選擇性和安全性[60]。由于其獲批上市時(shí)間還不長(zhǎng),很多相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。在一項(xiàng)回顧性研究[61]中雙倍劑量(160 mg qd)的伏美替尼治療14例EGFRex20ins患者ORR達(dá)到了55.6%,DCR達(dá)到了88.9%,且安全性可控,未增加三級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率。FAVOUR是一項(xiàng)評(píng)估三倍劑量的伏美替尼在EGFRex20ins患者中療效的研究,其結(jié)果值得期待。

2 EGFR 20外顯子插入突變治療新策略 由于發(fā)生EGFRex20ins突變的晚期NSCLC患者缺乏有效的治療手段,預(yù)后不良,迫切需要開發(fā)新型有針對(duì)性的靶向藥物。目前,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已通過(guò)優(yōu)先審評(píng)程序,批準(zhǔn)了針對(duì)EGFRex20ins突變患者的后線治療適應(yīng)證藥物。Mobocertinib是首款專門針對(duì)EGFRex20ins突變?cè)O(shè)計(jì)的小分子靶向藥物,在一項(xiàng)臨床研究(NCT02716116)[62]中表明,對(duì)28名之前接受過(guò)治療的EGFRex20ins突變NSCLC患者,Mobocertinib表現(xiàn)出臨床活性,研究者評(píng)估的ORR為43%,中位PFS為7.3個(gè)月,并確認(rèn)了每天160 mg的最大耐受劑量。隨后,該試驗(yàn)進(jìn)行了隊(duì)列擴(kuò)展[63],分析了114名在接受含鉑化療后再接受160 mg Mobocertinib治療的EGFRex20ins突變患者的療效,結(jié)果顯示,研究者(investigator,INV)評(píng)估確認(rèn)的ORR為35%,獨(dú)立審查委員會(huì)(Independent Review Committee,IRC)評(píng)估確認(rèn)的ORR為28%;INV與IRC評(píng)估確認(rèn)的DCR均為78%,IRC評(píng)估確認(rèn)的中位PFS為7.3個(gè)月,中位OS為24.0個(gè)月。Mobocertinib的AEs與已知的EGFR-TKIs類似,唯一在超過(guò)10%的患者中報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)AE為腹瀉。基于這項(xiàng)研究,Mobocertinib被FDA批準(zhǔn)用于EGFRex20ins突變的NSCLC患者口服治療。正在進(jìn)行的一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究Exclaim-2(NCT04129502)[64],將進(jìn)一步比較一線Mobocertinib與含鉑雙藥化療在EGFRex20ins突變的晚期NSCLC患者中的有效性及安全性。

Amivantamab是一種針對(duì)EGFR及cMET雙特異性的IgG抗體,對(duì)多種EGFR突變及cMET擴(kuò)增突變患者顯示出抗腫瘤活性[65]。在CHRYSALIS(NCT02609776)研究隊(duì)列中[66],分析了81例EGFRex20ins突變的NSCLC患者在后線治療中使用Amivantamab的療效及安全性。這些患者既往均接受過(guò)含鉑化療,其中25%的患者接受過(guò)EGFR-TKIs 治療,結(jié)果顯示,盲法獨(dú)立中心審查 (blinded independent central review,BICR)評(píng)估的ORR為 40%,中位持續(xù)緩解時(shí)間(duration of response,DOR)為 11.1 個(gè)月(95%CI:6.9個(gè)月～未達(dá)到),中位PFS為 8.3 個(gè)月(95%CI:6.5個(gè)月～10.9個(gè)月)。在統(tǒng)計(jì)安全性數(shù)據(jù)時(shí),共納入114名患者,最常見的不良反應(yīng)為皮疹(86%)、輸液反應(yīng)(66%)和甲溝炎(45%)。其中94%的輸液反應(yīng)發(fā)生于第一次治療期間,對(duì)后續(xù)治療影響較小?；谶@項(xiàng)研究成果,Amivantamab被FDA批準(zhǔn)用于EGFRex20ins突變的NSCLC患者的二線治療。

三、EGFR罕見突變的其他治療策略

EGFR突變類型對(duì)于EGFR-TKIs治療的反應(yīng)存在異質(zhì)性,需要從不同突變所導(dǎo)致的蛋白結(jié)構(gòu)變化入手進(jìn)行分析。安德森癌癥中心通過(guò)納入16715名EGFR突變型NSCLC患者,建立了EGFR突變對(duì)藥物敏感性的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系[67]?；诮Y(jié)構(gòu)-功能,EGFR突變分為4個(gè)亞組,遠(yuǎn)離ATP結(jié)合口袋的經(jīng)典突變對(duì)各類EGFR-TKIs都有較好療效;疏水核心發(fā)生的T790M樣突變分為三代TKI敏感型和三代TKI耐藥型;20號(hào)外顯子αC螺旋C末端環(huán)中的插入性突變對(duì)EGFR-TKIs整體不敏感;ATP結(jié)合口袋內(nèi)表面或αC螺旋區(qū)C端末尾的突變對(duì)大多數(shù)TKI不敏感,但對(duì)阿法替尼顯示出較好的療效。雖然目前該結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系模型及分類方法在臨床上推廣仍面臨困難,但它仍然是一種潛在的方法,可為EGFR突變患者提供個(gè)體化治療決策。

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)為代表的免疫治療在包括NSCLC在內(nèi)的多個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)和程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制劑的應(yīng)用已成為晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療,目前認(rèn)為PD-L1的表達(dá)狀況、腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden,TMB)和腫瘤免疫微環(huán)境(tumor immune microenvironment,TIME)是預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC患者中療效的生物標(biāo)志物。既往的研究[67]表明EGFR突變型患者PD-L1的表達(dá)水平較EGFR野生型低,無(wú)法從PD-1/PD-L1的治療中獲益。最近的研究發(fā)現(xiàn)[68],EGFR罕見突變PD-L1和TMB的表達(dá)都高于EGFR敏感突變型NSCLC,與EGFR野生型相似,提示EGFR罕見突變型NSCLC患者可能獲益于PD-1/PD-L1抑制劑治療。在一項(xiàng)回顧性研究中[69]對(duì)EGFR-TKIs耐藥后的EGFR突變患者使用ICIs,罕見突變的患者較敏感突變?nèi)〉昧烁叩腄CR(71%vs35.7%,P=0.14)和中位PFS(256 dvs50 d,P=0.003)。目前,對(duì)于不同亞型EGFR突變的NSCLC患者,免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效缺乏大規(guī)模臨床研究,這一方向的研究進(jìn)展值得期待。此外,EGFR-TKIs聯(lián)合化療或抗血管生成藥物、免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療EGFR非經(jīng)典突變的療效正在探索中,未來(lái)可能提供新的治療選擇。

四、小結(jié)

EGFR非經(jīng)典突變?cè)贜SCLC中的發(fā)生率與ROS1和RET等罕見的目標(biāo)驅(qū)動(dòng)基因相似,且伴隨新一代測(cè)序(NGS)的普及,越來(lái)越多的EGFR非經(jīng)典突變患者將被檢測(cè)出來(lái),因此這部分群體應(yīng)該被重視。由于EGFR突變的異質(zhì)性,對(duì)EGFR非經(jīng)典突變患者的治療方案選擇通常需要依賴于病例系列、個(gè)案報(bào)道和臨床前研究等非常有限的數(shù)據(jù),不同EGFR突變的NSCLC患者治療及預(yù)后存在很大差異。臨床醫(yī)生應(yīng)敏銳認(rèn)識(shí)到EGFR不同突變的異質(zhì)性,結(jié)合患者的身體狀況、預(yù)期壽命及經(jīng)濟(jì)情況等綜合因素,為患者選擇合適的治療方案。