張璐 高曉玲

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是睡眠呼吸紊亂的一種形式。近些年來(lái),OSA在世界范圍內(nèi)普遍發(fā)生,患病率急劇上升。在全球范圍內(nèi),估計(jì)有9.36億和4.25億年齡在30至69歲之間的成年人分別經(jīng)歷輕至中度和中至重度OSA[1]。其特點(diǎn)是睡眠期間呼吸反復(fù)暫停,導(dǎo)致上氣道塌陷和間歇性低氧血癥(intermittent hypoxemia,IH)[2],胸內(nèi)壓力變化和睡眠碎片[3]。其中,慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH )是OSA的一個(gè)顯著特征,也是造成OSA患者動(dòng)脈粥樣硬化及其他心血管疾病損害的基礎(chǔ)[4],薈萃分析顯示重度OSA患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約2.7倍[5],表明OSA是CVD發(fā)病及死亡的重要危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種中大型動(dòng)脈的慢性疾病,可導(dǎo)致缺血性心臟病和心血管疾病[6]。大量研究提示OSA可作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8],與其它造成動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素并存。本綜述旨在討論OSA與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展。

一、機(jī)制

OSA與AS之間存在密切的相互關(guān)系,其促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程是復(fù)雜的,包括了多個(gè)方面的相互作用及影響。本文討論了炎癥、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)系統(tǒng)、血管功能障礙、代謝產(chǎn)物功能障礙和小分子RNA的潛在機(jī)制。

1 炎癥與氧化應(yīng)激 AS是一種慢性炎癥過(guò)程,OSA被認(rèn)為是一種持續(xù)的、低強(qiáng)度的炎癥狀態(tài)[9],因此,OSA介導(dǎo)的AS可能主要是由于炎癥途徑的激活[9]。NF-κB是一種已被廣泛研究證明的在OSA及AS中的關(guān)鍵炎癥途徑[10],另一種重要的炎癥途徑之一是由分化40簇分化40配體(CD40-CD40L)二元體驅(qū)動(dòng)的,它增強(qiáng)了白細(xì)胞向血管炎癥部位的募集,通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)[11]和促凝因子的表達(dá),參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生和失穩(wěn)定[12]。此外,幾種慢性炎癥標(biāo)志物被公認(rèn)為AS的危險(xiǎn)因素,包括但不限于活性氧(ROS)[13]、低氧血癥誘導(dǎo)因子1(hypoxemia induction factor-1,HIF-1)[13-14],戊唑醇-3[15]和內(nèi)脂素-1[16],其在OSA的氧化應(yīng)激中也有一定的作用,而這是OSA導(dǎo)致心血管疾病的另一個(gè)基本機(jī)制,會(huì)引發(fā)和傳播炎癥反應(yīng)。這在一項(xiàng)描述良好的OSA大鼠模型研究中得到了證實(shí)[17]。CIH下去飽和復(fù)氧誘導(dǎo)的ROS可通過(guò)復(fù)雜的過(guò)程上調(diào)HIF-1活性[18]。HIF-1可促進(jìn)多種適應(yīng)性基因,如內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生,這可能會(huì)破壞心血管系統(tǒng)[18]。

2 血管功能障礙 根據(jù)薈萃分析顯示,重度OSA與內(nèi)皮功能障礙增加呈獨(dú)立相關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn)非肌球蛋白輕鏈激酶通過(guò)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6、NO和乙酰膽堿參與CIH誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙[20]。此外,人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中磷酸化ERK和JNK也破壞了內(nèi)皮屏障功能[21]。同時(shí),CIH引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖,在AS進(jìn)展中也發(fā)揮重要作用[22]。

3 代謝產(chǎn)物障礙 OSA患者的糖和脂代謝異常,會(huì)導(dǎo)致AS的產(chǎn)生[2]。近期的一項(xiàng)研究描述了主動(dòng)脈、骨骼肌和肝臟中的SREBP-1信號(hào),考慮到CIH和異常葡萄糖代謝的協(xié)同效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),SREBP-1c和FAS增加,而IRS-1及其磷酸化降低,從而在體外和體內(nèi)促進(jìn)AS[23]。此外,OSA中通過(guò)HIF-1增強(qiáng)的血管生成素樣4也在異常CIH誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝中發(fā)揮了重要作用,有助于AS的形成[24]。

4 小分子RNA 小分子RNA(如miRNA、mRNA和LncRNA)提供了OSA患者AS發(fā)展的詳細(xì)信息。對(duì)差異mRNA和LncRNA表達(dá)的綜合解釋表明,長(zhǎng)期CIH誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑的蛋白質(zhì)加工,熱休克蛋白(heat shock proteins,Hsps)及其蛋白折疊功能可能在CIH加重動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用[25]。據(jù)報(bào)道,miR-193a-3p通過(guò)Fas凋亡抑制分子2[26]在CIH暴露下?lián)p害人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞。類似地,miR-146a-5p通過(guò)X連鎖凋亡蛋白抑制劑加重IH誘導(dǎo)的心肌成肌細(xì)胞損傷[27]。盡管這兩項(xiàng)研究?jī)H在體外進(jìn)行,但其仍可表明RNA在檢查OSA心血管疾病的機(jī)制和治療方面的潛力。

5 心臟保護(hù)途徑 最近,越來(lái)越多的證據(jù)表明,IH可以觸發(fā)心血管系統(tǒng)的適應(yīng)[2],例如對(duì)缺血性損傷的抵抗和缺血性腦損傷的減輕。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中,與無(wú)OSA患者相比,OSA患者的心肌梗死面積顯著減少,這是通過(guò)測(cè)量連續(xù)心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平的峰值和面積來(lái)確定的[28]。然而,由于某些限制,這些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎考慮[29]。首先,梗死面積的測(cè)量很難準(zhǔn)確,并且會(huì)受到多種因素的影響。其次,這些研究招募的病例數(shù)量很少,需要在更大的研究中驗(yàn)證結(jié)果。第三,患者組肌鈣蛋白水平動(dòng)態(tài)范圍大,差異約為100倍。因此,盡管IH的臨床保護(hù)作用尚不清楚,但這些結(jié)果表明OSA可能上調(diào)心臟保護(hù)途徑并促進(jìn)適應(yīng)性過(guò)程。

二、生物學(xué)標(biāo)志物

1 血清學(xué)指標(biāo) 瘦素和心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(CT-1)是IL-6超級(jí)家族的成員,它們被認(rèn)為是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。具體而言,CT-1在體外誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大,并導(dǎo)致心肌病和心力衰竭[30]。此外,除了C-反應(yīng)蛋白等常見血清學(xué)生物標(biāo)志物的升高外,OSA人群中一種新的生物標(biāo)志物pentraxin-3也在OSA人群中升高。pentraxin-3是由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)或TNF-α信號(hào)而產(chǎn)生的。pentraxin-3已被確定為補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的啟動(dòng)子[31]。

Drager等對(duì)小鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果表明CIH增加了脂肪和血管生成素樣4(一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的編碼蛋白),降低了脂肪脂蛋白脂酶,增加了血漿甘油三酯(triglycerides,TG)和極低密度脂蛋白膽固醇的空腹水平,并增加了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小[32]。據(jù)報(bào)道,氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL,oxLDL)與動(dòng)脈硬化的進(jìn)展有關(guān)。循環(huán)抗oxLDL抗體和oxLDL可能是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的最佳生物標(biāo)志物,然而,其真正意義仍不確定[33]。

Sun等人[34]報(bào)道,高循環(huán)ESM-1(以前稱為內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1)與OSA患者中CAD的存在相關(guān)。此外,多項(xiàng)研究表明,作為AS生物標(biāo)志物的胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor,PLGF)水平在OSA患者中顯著升高[35]。因此,盡管單一標(biāo)記物可能不足以作為OSA患者AS的預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物,但包括SNX-16Ab[36]在內(nèi)的多種生物標(biāo)記物的組合可能在未來(lái)臨床實(shí)踐中具有預(yù)測(cè)潛力。

OSA患者由于交感神經(jīng)活動(dòng)增加、炎癥和內(nèi)皮功能障礙而持續(xù)血小板活化,從而導(dǎo)致AS病變[37]。血小板活化導(dǎo)致其形狀和磷脂雙分子層的改變,導(dǎo)致凝血因子的刺激,表面受體和粘附分子的上調(diào),使它們能夠與其他細(xì)胞相互作用。無(wú)論OSA進(jìn)展如何,觀察到血小板-淋巴細(xì)胞比率與OSA嚴(yán)重程度相關(guān),表明其可能是一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)志物[38]。此外,據(jù)報(bào)道,血小板作為免疫細(xì)胞參與自身免疫性疾病的病理生理過(guò)程[39],持續(xù)的血小板活化可誘導(dǎo)促炎和促血管生成物質(zhì)的持續(xù)產(chǎn)生、內(nèi)皮細(xì)胞的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及AS斑塊的進(jìn)一步發(fā)展。

2 蛋白質(zhì)分子指標(biāo) Wioletta等[40]證實(shí)了TLRs和RAGE在OSA患者動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展中的潛在作用。OSA患者的間歇性缺氧可能通過(guò)刺激RAGE和TLRs促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。所有分析的受體均在構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá),而HMGB1和NF-κB染色的強(qiáng)度在細(xì)胞核中顯著增加。其研究證明OSA的嚴(yán)重程度與人頸動(dòng)脈斑塊中TLR2、TLR4、TLR9和RAGE的顯著增加相關(guān)。這反過(guò)來(lái)可能激活OSA患者中增加的促炎NF-κB依賴性基因[40]。

ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)有關(guān),而脂質(zhì)代謝對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化及冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease,CAD)[41]的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。Li等[42]的研究表明,與單純OSA患者相比,OSA和CAD患者的ANGPTL3循環(huán)水平升高。此外,ANGPTL3水平與OSA患者的CAD存在獨(dú)立相關(guān)。這些觀察結(jié)果可以部分解釋OSA患者的高CAD風(fēng)險(xiǎn)。因此,升高的ANGPTL3水平可能是OSA患者CAD包括AS診斷和有效治療的重要臨床指標(biāo)。

3 其他指標(biāo) 主動(dòng)脈結(jié)節(jié)的擴(kuò)張和鈣化被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化性改變。隨著OSA嚴(yán)重程度的增加,主動(dòng)脈結(jié)節(jié)寬度增加。同時(shí)觀察到主動(dòng)脈結(jié)節(jié)寬度與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)之間存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系。其次,主動(dòng)脈球?qū)挾扰c動(dòng)脈硬度參數(shù)心踝血管指數(shù)(CAVI)之間存在顯著相關(guān)性。且多變量回歸分析顯示,OSA患者的AHI與主動(dòng)脈球?qū)挾认嚓P(guān),與CAVI無(wú)關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明,OSA可能通過(guò)增加動(dòng)脈硬度和其他機(jī)制來(lái)增加主動(dòng)脈結(jié)節(jié)寬度,主動(dòng)脈球?qū)挾葦U(kuò)張與OSA嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[43],與血壓和動(dòng)脈僵硬度無(wú)關(guān)。因此,擴(kuò)張的主動(dòng)脈球?qū)挾瓤赡苁菄?yán)重OSA的一個(gè)指標(biāo)。

無(wú)創(chuàng)測(cè)量的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脈搏波速度(pulse wave velocity,PWV)是預(yù)測(cè)未來(lái)CVD事件的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的早期指標(biāo)[44]。在系統(tǒng)和薈萃分析研究中,OSA患者的cIMT和PWV顯著升高,這提示動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程,但存在顯著的異質(zhì)性[45]。換言之,各種心血管危險(xiǎn)因素與cIMT和PWV的增加相關(guān),OSA是其中一個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素。那么cIMT和PWV也可作為提示OSA致早期動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)指標(biāo)。

OSA患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)隨疾病的進(jìn)展發(fā)生改變,進(jìn)而引起異常血管收縮并升高全身血壓,逐漸惡化導(dǎo)致AS的發(fā)生[2],而OSA特異性心率反應(yīng)可能包含了自主神經(jīng)對(duì)呼吸事件反應(yīng)的關(guān)鍵方面,研究經(jīng)低通氣的脈搏率反應(yīng)(digital health record,DHR)對(duì)其進(jìn)行量化,表明DHR升高的OSA患者AS發(fā)病率和死亡率增加,這使其成為OSA相關(guān)AS風(fēng)險(xiǎn)的潛在有用的預(yù)后標(biāo)志[46]。

三、小結(jié)與展望

大量的研究表明OSA和AS相關(guān)心血管疾病之間具有密切的相互關(guān)系,但目前將二者聯(lián)系起來(lái)尚缺乏充分臨床證據(jù)。慢性間歇性缺氧是OSA的一個(gè)重要特征,有助于AS的發(fā)生和發(fā)展。雖本文討論的相關(guān)潛在機(jī)制尚未發(fā)展到診斷和治療中,但在這一過(guò)程中,一些蛋白質(zhì)和分子顯示出其在OSA致AS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中獨(dú)特的作用,即使目前它們幾乎只保留在細(xì)胞或小鼠模型中,但未來(lái)仍有可能應(yīng)用于人類實(shí)驗(yàn)中并為臨床診療打下基礎(chǔ)。此外,OSA和AS之間的關(guān)系極其復(fù)雜,體外和體內(nèi)研究結(jié)果有時(shí)不一致,關(guān)于OSA致AS信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制需要進(jìn)一步探索,但就目前而言,OSA治療對(duì)AS的益處顯然更為明顯。故此需要更大規(guī)模的前瞻性臨床和長(zhǎng)期研究來(lái)確定OSA治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響,并幫助確定未來(lái)研究的指導(dǎo)方針。未來(lái)展望的挑戰(zhàn)在于制定針對(duì)OSA導(dǎo)致的AS途徑的具體預(yù)防策略,這可通過(guò)針對(duì)相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的靶向性治療以達(dá)到抑制甚至逆轉(zhuǎn)OSA對(duì)AS發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)作用,這也是未來(lái)臨床研究的重要方向。