岳倩如 蔣毅 劉穎 鐵增華 余路

哮喘的小氣道功能障礙(small airways dysfunction,SAD)是指在直徑小于2 mm的氣道發(fā)生炎癥和狹窄。現(xiàn)在普遍認(rèn)為SAD與哮喘的發(fā)病機(jī)制有關(guān),是哮喘中氣流阻塞的主要決定因素。研究顯示SAD在輕、中度哮喘患者中患病率為53%～64%,重度哮喘患者中的患病率為75%～90%,且SAD與哮喘控制相關(guān)[1]。因此早期識別SAD非常重要,而忽視SAD不利于哮喘達(dá)到完全控制。雖然目前沒有診斷SAD的金標(biāo)準(zhǔn),但可以通過直接和間接方法進(jìn)行評估。本文針對近年SAD評估方法和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、小氣道功能障礙的評估方法

1 肺功能測試

(1)肺活量測定法 肺活量測定法可以提供有關(guān)小氣道功能的信息,包括用力呼出50% (FEF50%) 和75% (FEF75%)時(shí)肺活量的最大瞬間呼氣流量以及用力呼出肺活量25%～75% 范圍內(nèi)的平均流量 (FEF25%～75%)。FEF25%～75%也稱為最大呼氣中期流量(MMEF)。常規(guī)通氣功能參數(shù)FVC、FEV1、FEV1/FVC在正常范圍,同時(shí)FEF50%、FEF75%和FEF25%～75%3項(xiàng)指標(biāo)中有2項(xiàng)低于65%預(yù)計(jì)值,可判斷為SAD[2]。Siroux等[3]的研究認(rèn)為FEF25%～75%降低與哮喘控制不良和預(yù)后差有關(guān)。值得注意的是,FEF25%～75%高度依賴于FVC測量的有效性和呼氣努力程度[4]。肺活量測定法應(yīng)用廣泛、無創(chuàng)且易于檢測,但是變異性高、易被大氣道功能影響且對早期病變不敏感。

(2)脈沖振蕩技術(shù)(impulse oscillometry,IOS) IOS是由揚(yáng)聲器產(chǎn)生5Hz的恒定頻率聲波疊加于受試者的平靜呼吸上,同時(shí)傳感器測量吸氣和呼氣的流量和壓力。通過這些測量,計(jì)算呼吸系統(tǒng)的阻抗值(Zrs)。Zrs是電抗(Xrs)和黏性阻力(Rrs)的總和。5Hz (R5)的Rrs反映氣道總阻力,而20Hz (R20)的Rrs反映大氣道阻力,這兩個(gè)值的差值(R5-R20)反映了小氣道阻力。5Hz的電抗(X5)和電抗曲線下面積 (AX)反映外周氣道的彈性,也是反映小氣道功能的指標(biāo)。一項(xiàng)對穩(wěn)定期哮喘患者的全球多中心前瞻性隊(duì)列研究認(rèn)為在小氣道指標(biāo)中,R5-R20與SAD相關(guān)性最強(qiáng)[5]。低頻率下,Xrs很大程度上反映了肺實(shí)質(zhì)的順應(yīng)性,可以用來估計(jì)呼吸系統(tǒng)彈性阻力(respiratory system elasticity resistance,Ers)。有研究認(rèn)為在哮喘患者中Ers可能代表小氣道,Rrs與大氣道和小氣道均有關(guān),Ers可能是比Rrs更有效的測量小氣道阻塞的指標(biāo)[6]。IOS是一種簡單、無創(chuàng)的方法,不需要患者用力呼吸配合,所以可以用于兒童、老年患者、呼吸受限患者[7]。IOS的缺點(diǎn)主要是不同設(shè)備間存在差異、由于缺乏培訓(xùn)而難以解釋和缺乏商定的參考范圍。

(3)單次呼吸氮洗脫 (single-breath nitrogen washout,SBNW)和多次呼吸氮洗脫(multiple-breath nitrogen washout,MBNW) SBNW和MBNW通過吸入純氧后沖洗肺內(nèi)氮?dú)?隨氣道阻力不同,氮?dú)庀闯龅臅r(shí)間和濃度發(fā)生變化,根據(jù)呼出氣氮?dú)獾臐舛扔?jì)算肺清除指數(shù)(lung clearance index,LCI)、腺泡通氣異質(zhì)性指數(shù)( Sacin)、傳導(dǎo)通氣異質(zhì)性指數(shù)( Scond)。Sacin、Scond增加與小氣道功能異常有關(guān)。一項(xiàng)對196名穩(wěn)定期哮喘患者的研究結(jié)果顯示SBNW測定的外周氣道異常率為24.7%,而MBNW測定的外周異常率為44%,認(rèn)為SBNW在檢測成人哮喘SAD方面的敏感性低于MBNW[8]。Tang等[9]招募了19例未控制的哮喘患者[哮喘控制問卷(asthma control questionnaire,ACQ)>1.5)],將治療方案從500 μg/d的氟替卡松或更少劑量升級到氟替卡松/福莫特羅聯(lián)合吸入250μg/10μg,每日2吸,每日2次,治療8周后發(fā)現(xiàn),ACQ、Sacin、Scond均有改善,并且Scond可以預(yù)測ACQ的改善。雖然MBNW是一種無創(chuàng)的評估方法,對早期變化敏感,但耗時(shí)長,需要專業(yè)的設(shè)備和研究環(huán)境。

(4)體積描記法 體積描記法可以獲得殘氣量 (RV)和肺總量(TLC)。RV、RV/TLC增加可能與氣道狹窄引起的空氣潴留和小氣道阻塞有關(guān)。在一項(xiàng)橫斷面研究中,將診斷哮喘30年以上的患者分為活動(dòng)性哮喘患者103例,完全緩解哮喘患者19例,研究結(jié)果顯示與完全緩解哮喘患者相比,活動(dòng)性哮喘患者RV、RV/TLC都更高[10]。Fuso等[11]對診斷5年以上哮喘患者的研究顯示RV/TLC與計(jì)算機(jī)斷層掃描(computerized tomography,CT)測得的空氣潴留率之間存在顯著相關(guān)性。還有研究發(fā)現(xiàn)R5-R20和 RV/TLC增加與哮喘夜間癥狀相關(guān)[12]。體積描記法的缺點(diǎn)主要在于其對SAD的特異度較低,因?yàn)橹笜?biāo)升高可能是由于其他疾病引起的,如肺氣腫。

2 成像技術(shù)

(1)CT CT是研究最廣泛的技術(shù),小氣道異?？梢酝ㄟ^鑲嵌灌注和空氣潴留直接或間接地識別[13]。CT顯示,IOS定義的SAD哮喘患者(R5-R20>0.07 kPa/L·s)的空氣潴留發(fā)生率較高[14]。Cui等[15]的研究中證明可以利用CT圖像的放射學(xué)特征來評估哮喘患者SAD的風(fēng)險(xiǎn),還可以結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素建立預(yù)測模型,為SAD的臨床治療策略提供參考。定量分析計(jì)算機(jī)斷層掃描(quantitative analysis of multidetector computerized tomography,qCT) 客觀地量化了氣道、實(shí)質(zhì)和肺血管特征。參數(shù)反應(yīng)圖 (parametric response mapping,PRM)是一種相對較新的qCT方法,使用吸氣和呼氣掃描的體素-體素圖像共配準(zhǔn),對小氣道異常進(jìn)行定量分析。而且用qCT檢測的SAD與哮喘患者未來的肺功能下降以及哮喘加重相關(guān)[16]。但輻射暴露是HRCT的一個(gè)局限性。

(2)超極化磁共振成像(HP-MRI) 在吸入超極化、無輻射氣體氦-3或氙-129后獲得肺部的通氣圖像,是一種高空間分辨率、實(shí)時(shí)直接可視化吸入氣體分布的方法。肺內(nèi)氣體分布的量化可用于評估局部通氣缺陷。Ebner等的研究證明氙氣MRI能夠描繪輕中度哮喘氣道梗阻,并與肺功能指標(biāo)FEF25%～75%、RV/TLC顯著相關(guān)[17]。超極化氙-129通氣MRI 測得的通氣缺陷百分比和通氣異質(zhì)性指數(shù)與哮喘患者的FEF25%～75%相關(guān)[18]。該方法快速,年輕或重癥患者的耐受性也很好,與CT相比該方法沒有電離輻射。然而這項(xiàng)技術(shù)需要專用設(shè)備和額外的技術(shù)培訓(xùn)對復(fù)雜圖像進(jìn)行分析。

(3)支氣管內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描(endobronchial optical coherence tomography,EB-OCT) EB-OCT是一種實(shí)時(shí)成像技術(shù),可覆蓋至第10級支氣管,利用近紅外光獲取氣道壁的橫斷面高分辨率圖像。EB-OCT顯示哮喘患者中小氣道管腔面積(airway inner area,Ai)較正常對照組降低,氣管壁百分比(airway wall area percentage,Aw%)較正?；颊咴龈?中度和重度哮喘患者小氣道的Aw%明顯大于輕度哮喘患者,重度哮喘患者的小氣道的Aw%明顯高于中度哮喘,說明小氣道的Aw%可以反映哮喘的嚴(yán)重程度[19]。EB-OCT的優(yōu)勢是避免輻射暴露,能夠連續(xù)檢測氣道形態(tài),能夠檢測氣道結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化。

3 無創(chuàng)氣道炎癥評估

(1)呼出氣體中的一氧化氮 呼出氣體中的一氧化氮可以表示氣道炎癥,在不同流速下測量這種生物標(biāo)志物可以分離中央氣道和外周氣道/肺泡中的NO,從而區(qū)分來自大氣道和小氣道的炎癥[20]。呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitro oxide,FeNO) 是哮喘氣管支氣管為主的大氣道炎癥的無創(chuàng)評價(jià)指標(biāo)。肺泡一氧化氮(concentration of alveolar nitric oxide,CaNO)是哮喘外周小氣道炎癥的評價(jià)指標(biāo)。有研究表明CaNO與SAD相關(guān),CaNO 越高,SAD越嚴(yán)重[21]。但是范龍梅[22]等的研究認(rèn)為CaNO對SAD有診斷評估價(jià)值,但靈敏度、特異度都不太高。Asano等[23]將50名穩(wěn)定期且FeNO>25ppb的哮喘患者納入研究,之后進(jìn)行哮喘治療,當(dāng)FeNO水平恢復(fù)正常(<25ppb)時(shí)進(jìn)行氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness,AHR)、肺功能、CaNO、血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查,結(jié)果顯示33名患者實(shí)現(xiàn)了AHR緩解,而且治療后患者有無AHR只在CaNO水平上存在顯著差異,而在FeNO水平、FEF25%～75%和血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)方面均未觀察到顯著差異。

(2)呼出空氣中的顆粒(particles in exhaled air,PExA) PExA測量技術(shù)有可能識別哮喘患者的SAD表型。PExA可以捕獲呼出氣體中的氣溶膠,特別是在氣道關(guān)閉和重新打開過程中形成的0.5～4μm大小的內(nèi)源性顆粒。這些顆粒含有來自呼吸道襯液的水和非揮發(fā)性物質(zhì)。SAD導(dǎo)致氣道重新開放受損或呼吸道襯液的組成改變,導(dǎo)致形成的顆粒變少。所以 SAD與通過PExA測量的顆粒減少有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)PExA水平與FEF25%～75%、R5-R20相關(guān),表明PExA可能被用來評估SAD[24]。表面活性蛋白A(surfactant protein A,SP-A)是一種先天免疫系統(tǒng)分子,參與肺宿主防御和過敏反應(yīng)調(diào)節(jié),是與SAD相關(guān)的另一種生物標(biāo)志物。在氣道關(guān)閉和重新打開過程中形成的SP-A可在PExA中測定,SP-A減少與SAD有關(guān)。Marcia等[25]的研究發(fā)現(xiàn)PExA中測定的SP-A與小氣道功能障礙參數(shù)R5-R20和AX之間存在顯著的相關(guān)性。

二、小氣道功能障礙的治療

1 吸入治療

目前對SAD的治療方式大多數(shù)是通過吸入藥物治療。藥物在肺部的分布受吸入顆粒大小的影響,以平均藥粒直徑 (mass median aerodynamic diameter,MMAD)測量。要穿透小氣道,藥物的MMAD需要在1～2 μm的范圍內(nèi)。MMAD<2 μm的顆粒定義為超細(xì)顆粒。設(shè)備工程和藥物配方的技術(shù)進(jìn)步使新一代吸入器能夠釋放超細(xì)顆粒藥物,使藥物更有效地滲透到外周肺,從而減少藥物的全身副作用。

Usmani等[26]招募了10名健康志愿者和9名哮喘患者,通過加壓計(jì)量吸入器吸入超細(xì)顆粒三聯(lián)配方:二丙酸倍氯米松(BDP)、富馬酸福莫特羅(FF)和格隆溴銨 (GB),4次吸入BDP/FF/GB 100μg/6μg/12.5μg,使用锝-99 m進(jìn)行放射性標(biāo)記,用伽馬閃爍顯像技術(shù)評估藥物在肺內(nèi)和肺外的體內(nèi)沉積。結(jié)果證實(shí)了超細(xì)顆粒BDP/FF/GB可穿透肺外周,沉積在肺中央和外周的顆粒比例相似。而且健康志愿者和哮喘患者的藥物沉積模式相似,說明疾病特征并不會(huì)影響藥物沉積。Carpagnano等[27]招募了37例中度哮喘患者,這些患者在接受GINA步驟第3級治療后仍未得到控制,然后將所有受試者分為小氣道表型(SAP)組和非小氣道表型(NSAP)組。隨后,在兩組患者中使用高強(qiáng)度的超細(xì)顆粒pMDI固定劑量BDP/FF (200μg/6μg)治療。隨訪6個(gè)月后,與NSAP組相比,SAP組的FEF25%～75%、FVC、RV改善更明顯。一項(xiàng)回顧性研究中,62例哮喘控制不佳患者[哮喘控制測試(ACT)評分<19分]每天2次吸入超細(xì)顆粒BDP/FF 100μg/6μg,治療1個(gè)月后 79%的患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制(ACT≥20分),14.5%的患者實(shí)現(xiàn)了疾病的完全控制(ACT=25分),R5-R20下降41%,X5下降18.1%,AX下降56.5%[28]。與大顆粒制劑相比,細(xì)顆粒制劑的使用可以使藥物在整個(gè)支氣管樹中分布更均勻,從而可以改善小氣道功能,在增加哮喘控制方面提供額外的臨床效益。

2 生物藥物治療

(1)抗IL-5或其受體α亞單位單克隆抗體

IL-5是促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞募集、活化和存活的關(guān)鍵因子。美泊利單抗是IL-5單克隆抗體。幾項(xiàng)研究顯示,美泊利單抗可以減少重度哮喘患者血液嗜酸性粒細(xì)胞增多,而且減少了嚴(yán)重急性發(fā)作和口服皮質(zhì)類固醇的使用,同時(shí)改善了小氣道功能。Farah等[29]對20名成人重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘(severe eosinophilic asthma,SEA)每月進(jìn)行美泊利單抗治療。結(jié)果在第4周患者的ACQ、LCI和Sacin明顯改善。一項(xiàng)研究對105例SEA進(jìn)行美泊利單抗治療,FEF25%～75%值從基線的(32.7±18.2)%逐漸增加到治療6個(gè)月后的(40.8±21.3)%、治療12個(gè)月后(45.3±21.1)%和18個(gè)月后(48.6±18.4)%,與前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)相比,增加均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥400細(xì)胞/μL的患者和口服皮質(zhì)類固醇的患者FEF25%～75%值的變化更明顯[30]。Sposato等[31]回顧性分析了134例重度哮喘患者,接受美泊利單抗治療至少6個(gè)月后 FEF25%～75%從(37.4±25.4)% 增加到(47.2±27.2)%,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,美泊利單抗治療前67%受試者按需使用SABA,治療后僅20%受試者按需使用SABA。貝那利珠單抗通過與血嗜酸性粒細(xì)胞表面的IL-5Rα結(jié)合,阻斷IL-5信號傳導(dǎo),從而抑制炎癥的發(fā)生與發(fā)展。相關(guān)研究顯示貝那利珠單抗對小氣道的改善并不明顯。Shirai 等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、單臂、開放標(biāo)簽的觀察性研究,招募20例嚴(yán)重哮喘患者接受貝那利珠單抗治療,在給藥4周和24周后,均觀察到R5-R20沒有明顯改善。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲb期研究,納入重度哮喘且外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)細(xì)胞/μL的患者230例,被隨機(jī)為貝那利珠單抗組和安慰劑組,并在第0 d、第28 d和第56 d皮下注射貝那利珠單抗30 mg或安慰劑。治療結(jié)束后于第12周、第16周隨訪。貝那利珠單抗治療組的FEF25%～75%的與安慰劑組相比沒有達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善[33]。

(2)抗IL-4/IL-13單克隆抗體 度普利尤單抗與IL-4和IL-13共用的IL-4受體α鏈結(jié)合,阻斷IL-4和IL-13對炎癥信號的傳導(dǎo),從而抑制2型炎癥。度普利尤單抗可以減少重度哮喘患者口服皮質(zhì)類固醇的使用,還能顯著改善生活質(zhì)量,對哮喘SAD也有改善作用。一項(xiàng)全球三期、多國、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)對1902名未控制的中至重度哮喘患者附加52周的度普利尤單抗治療(每2周皮下注射200 mg或300 mg或相應(yīng)體積的安慰劑),結(jié)果表明度普利尤單抗 200 mg和300 mg劑量組與安慰劑組相比,FEF25%～75%均有顯著改善[34]。

(3)抗IgE的單克隆抗體 奧馬珠單抗是一種針對循環(huán)中IgE的單克隆抗體,它可以阻止IgE與受體結(jié)合,也可以導(dǎo)致IgE受體減少,從而抑制或減少炎癥介質(zhì)的釋放。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究收集了124例嚴(yán)重的過敏性哮喘患者,分為持續(xù)治療組(隨訪期間連續(xù)接受至少10個(gè)月奧馬珠單抗治療的患者)110例,強(qiáng)化治療組(給予奧馬珠單抗4個(gè)月強(qiáng)化治療)14例,結(jié)果顯示與基線相比,持續(xù)治療組和總?cè)藬?shù)組在1年隨訪后FEF25%～75%顯著增加,但是強(qiáng)化治療組在1年隨訪期間FEF25%～75%卻顯著降低[35]。表明持續(xù)的奧馬珠單抗治療改善了小氣道功能,但短期的強(qiáng)化治療卻增加了小氣道通氣功能受損。

生物藥物為重度哮喘SAD的治療提供了新的可能,因?yàn)槿碇委煂⒛軌蚩朔c吸入給藥途徑相關(guān)的治療失敗。肺功能的改善,特別是小氣道功能的改善,可能是生物藥物治療反應(yīng)的一個(gè)重要貢獻(xiàn)因素,這也是生物藥物治療患者的臨床癥狀改善的部分原因。但是由于相關(guān)研究較少,需要進(jìn)一步的研究來闡明生物藥物對小氣道功能的影響。

三、小結(jié)與展望

SAD影響著大多數(shù)哮喘患者。到目前為止,雖然許多技術(shù)看起來很有前景,但沒有一個(gè)單一方法被證明是金標(biāo)準(zhǔn)。因此,最實(shí)際的是采用綜合方法評估遠(yuǎn)端氣道功能。更敏感、更特異的檢測技術(shù)也在不斷的發(fā)展之中。SAD患者可能會(huì)從吸入器中獲益,因?yàn)槲肫魍ㄟ^將超細(xì)顆粒輸送到肺的遠(yuǎn)端進(jìn)行更精準(zhǔn)的治療;生物藥物治療也為SAD的治療提供了更多的可能。SAD在哮喘患者中是存在的,特別是對那些難以治療的患者,應(yīng)該評估外周氣道功能,用更個(gè)體化的管理以達(dá)到良好控制。