李偉 劉立剛 楊俊泉 劉春 張志學 高福春 張彩霞 劉淑紅 李新宇

作者單位：063700 灤州1灤州市人民醫(yī)院普外科；266000 青島2山東省軍區(qū)青島第十二離職干部休養(yǎng)所；063000 唐山3唐山市人民醫(yī)院放化一科；063700 灤州4灤州市人民醫(yī)院病案室，5放療科；100021 北京6國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科

結(jié)直腸癌經(jīng)自然腔道取標本手術（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）能在充分發(fā)揮腹腔鏡器械與平臺優(yōu)勢的前提下，以直腸/陰道等自然腔道為途徑將標本取出，避免傳統(tǒng)腹部小切口，最大限度的降低手術創(chuàng)傷。近年來，部分前瞻性隨機對照研究已證實了NOSES 具有疼痛輕、恢復快、美容效果較好、心理創(chuàng)傷小等短期優(yōu)勢［1-3］。但吻合口瘺目前仍然是結(jié)直腸癌根治性手術進行消化道重建后較為嚴重的手術并發(fā)癥，發(fā)生率為7.5%～10.4%［4-9］。吻合口瘺的發(fā)生不僅會延長患者住院時間，而且嚴重影響患者生活質(zhì)量和遠期預后［8-11］。既往有研究表明，性別［8］、冠心?。?，12］、手術方式［5］、術前白蛋白水平［12］等是吻合口瘺發(fā)生的預測因素。然而，相較于傳統(tǒng)的小切口輔助的腹腔鏡手術，NOSES的手術特點在于其經(jīng)自然腔道拖出標本和腔內(nèi)的消化道重建，潛在增加了腹腔內(nèi)細菌污染的可能性［13］。此外，NOSES 的開展與執(zhí)行需嚴格把握手術適應證，包括腫瘤大小、TNM 分期、體質(zhì)指數(shù)、骨盆寬度等?；贜OSES 的特殊性，目前尚不能確定傳統(tǒng)的吻合口瘺的預測因素是否適用于完全腹腔鏡手術的NOSES。因此，本研究擬探討腹部無輔助切口經(jīng)肛門拖出標本的腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術（NOSES Ⅳ式）術后發(fā)生吻合口瘺的危險因素，以期為術前規(guī)避和預防吻合口瘺的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)性收集并回顧性分析2016年1月至2023年6月在中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院與灤州市人民醫(yī)院共243例行NOSES Ⅳ式的患者。納入標準：⑴年齡18～75 歲；⑵腫瘤位于直腸中上端或乙狀結(jié)腸（距肛緣5～30 cm）；⑶腫瘤直徑≤5 cm；⑷體質(zhì)指數(shù)≤28 kg/m2；⑸行根治性手術。排除標準：⑴行回腸預防性造口或橫結(jié)腸造口糞便轉(zhuǎn)流者；⑵肝肺骨等遠處轉(zhuǎn)移；⑶腺癌外其他病理組織類型；⑷腸梗阻、腸穿孔急診手術；⑸NOSES中轉(zhuǎn)開腹者。根據(jù)納入和排除標準，共35例患者排除研究之外，其中年齡＞75歲5例，腫瘤距肛緣距離＜5cm 4例，接受回腸或橫結(jié)腸造口21例，合并肝、肺轉(zhuǎn)移2例，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤3例。最終，共268例患者入組。本研究設計、開展、實施均通過中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院和灤州市人民醫(yī)院倫理委員會的批準（NCC2015SF-04）。

1.2 圍手術期管理

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南進行患者圍手術期治療與管理［14］。所有患者均接受術前檢查，以評估局部腫瘤情況和排除轉(zhuǎn)移性疾病，檢查包括體格檢查、實驗室檢查、腸鏡活檢、胸腹盆CT以及盆腔MRI。對于影像學上評估為臨床N2期、T4期的患者，結(jié)合臨床醫(yī)師建議與患者自身意愿決定是否進行新輔助治療。所有患者術前基于口服聚乙二醇電解質(zhì)散劑進行機械性腸道準備，并于術前1 天進行靜脈預防性抗生素。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）系統(tǒng)進行TNM 分期［15］。吻合口瘺定義為結(jié)直腸吻合口腸壁的完整性因組織壞死或膿腫而缺損，導致腹腔內(nèi)和腸道之間腔隙相通。所有患者術后常規(guī)復查盆腔CT，評估有無吻合口瘺發(fā)生。采用影像學手段并結(jié)合患者臨床特征對吻合口瘺進行診斷。根據(jù)2015年直腸癌國際研究小組提出的吻合口瘺定義［16］，以及臨床癥狀與影像學特征將吻合口瘺分為3個等級，A級：影像學上發(fā)現(xiàn)吻合口瘺證據(jù)，但無需任何治療措施；B級：有臨床癥狀，需使用抗生素或置管引流，無需進行造口糞便轉(zhuǎn)流；C級：有臨床癥狀，且需要行造口糞便轉(zhuǎn)流。將符合上述任何一項標準的患者診斷為吻合口瘺。

1.3 手術方法

入組患者的手術均由具有20 年以上腹腔鏡結(jié)直腸癌手術經(jīng)驗的外科醫(yī)師完成?；颊卟扇「牧冀厥唬Ｒ?guī)5 孔法。NOSES Ⅳ式手術操作流程如下：腸系膜下血管處理、血管根部及系膜淋巴結(jié)清掃、腸管的游離與裸化。NOSES具體操作方法如下：乙狀結(jié)腸與直腸腸管充分游離后，使用雙絲線結(jié)扎夾閉腫瘤下方遠端腸管，防止上方腸液及腸內(nèi)容流出，超聲刀于結(jié)扎下方處橫斷遠端腸管。采用10%碘伏水經(jīng)肛門充分清洗遠端直腸。經(jīng)右下主操作孔置入一次性切口保護套，并由肛門脫出，一端位于肛門，一端位于直腸開放殘端處。經(jīng)肛門置入吻合器抵釘座至腹腔內(nèi)。在腫瘤近端乙狀結(jié)腸腸管縱行切開腸壁約2 cm，將抵釘座經(jīng)切口處置入近端乙狀結(jié)腸腸腔內(nèi)，采用腔鏡直線切割閉合器經(jīng)切口上方處橫斷乙狀結(jié)腸。切開乙狀結(jié)腸閉合線約1 cm，牽拉提出抵釘座待腸道吻合。經(jīng)肛置入卵圓鉗，夾住游離標本腸管與系膜，緩慢輕柔經(jīng)肛門脫出。腔鏡下直線切割閉合器閉合直腸遠端腸管。經(jīng)肛置入環(huán)形吻合器進行直腸乙狀結(jié)腸端端吻合術，并對危險三角區(qū)域進行間斷加固縫合。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 24.0 進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)±標準差進行表示，采用獨立樣本t檢驗進行兩組間比較。分類變量采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。將單因素分析中吻合口瘺發(fā)生相關變量（P＜0.05）納入多因素logistic回歸分析，以優(yōu)勢比（odds ratio，OR）與95%可信度區(qū)間（confidence interval，CI）評價各因素變量與吻合口瘺發(fā)生的關系。由于全組患者平均手術時間為141.2 min，故選擇140 min作為評價手術時間與吻合口瘺發(fā)生的關系閾值。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

入組的268例患者中，初診平均年齡為（57.5±10.9）歲，男性162例；平均體質(zhì)指數(shù)為（23.7±2.8）kg/m2；247 例患者ASA 分級為Ⅰ～Ⅱ級，57 例（21.2%）患者合并既往腹部手術史；分別有37 例和66 例患者術前合并糖尿病與高血壓；34 例患者術前接受新輔助治療；所有患者平均腫瘤距肛門距離為（8.5±7.1）cm；T1～T2 期患者為190 例；106 例患者有系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所有患者的臨床資料見表1。

表1 268例行結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ式患者的臨床資料Tab.1 Clinicopathological characteristic of 268 patients with colorectal cancer who underwent NOSES Ⅳ

2.2 手術及術后吻合口瘺發(fā)生情況

入組患者平均手術時間與術中出血量分別為（141.2±32.0）min和（39.5±16.4）mL。239例患者術中直線切割閉合器激發(fā)次數(shù)＜3次，26例患者需術中輸血。平均淋巴結(jié)清掃數(shù)量20.5枚。術后首次平均排氣時間與住院時間分別為第2.3 d與6.8 d。術后1～5級并發(fā)癥發(fā)生率為21.6%，其中吻合口瘺發(fā)生率占比最高，為10.1%，其中A級、B級、C級吻合口瘺發(fā)生率依次為2.2%、4.9%和3.0%；術后3～4級嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為6.7%。所有患者均順利完成手術，圍手術期無死亡病例。詳見表1。

2.3 影響術后吻合口瘺發(fā)生的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，吻合口瘺組的男性患者比例顯著高于無吻合口瘺組（85.7%vs57.8%，P=0.006）。吻合口瘺組腫瘤距肛緣＜8 cm的患者比例顯著高于無吻合口瘺組（55.6%vs34.0%，P=0.027）。此外，吻合口瘺組患者中手術時間≥140 min 的患者比例顯著高于無吻合口瘺組（80.4%vs33.3%，P＜0.001），見表2。多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，手術時間≥140 min是行結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ式患者術后吻合口瘺發(fā)生的獨立危險因素（OR=5.987，95%CI：1.519～23.602，P=0.011），見表3。

表2 結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ式術后吻合口瘺發(fā)生的單因素分析Tab.2 Univariable analysis of variables associated with anastomotic leakage after NOSES Ⅳfor colorectal cancer

表3 結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ式術后吻合口瘺發(fā)生的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariable logistic regression analysis of variables associated with anastomotic leakage after NOSES Ⅳfor colorectal cancer

3 討論

近年來，大量循證醫(yī)學證據(jù)已經(jīng)證實了結(jié)直腸癌術后吻合口瘺發(fā)生的危險因素［4-5，8，11-12］，但是鮮有研究探討結(jié)直腸癌NOSES 術后吻合口瘺發(fā)生危險因素。本研究開展了一項多中心回顧性研究，共納入268例行NOSES Ⅳ式的乙狀結(jié)腸或直腸癌患者，吻合口瘺發(fā)生率為10.1%（27/268），與既往文獻報道的發(fā)生率相當［4-9］；而且手術時間≥140 min 是術后吻合口瘺發(fā)生的獨立危險因素。

吻合口瘺是結(jié)直腸癌患者NOSES 術后常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量及預后，本研究基于兩個中心的數(shù)據(jù)分析了結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ式術后吻合口瘺發(fā)生的危險因素，單因素分析顯示男性、腫瘤距肛緣距離＜8 cm以及手術時間≥140 min 與術后吻合口瘺的發(fā)生密切相關?？紤]可能是腫瘤位置越低，吻合部位骨盆區(qū)域越狹窄，手術野暴露困難，手術時間延長，吻合所需技術難度也更大。同時，腫瘤位置低不僅吻合口血供較差，而且吻合口張力大，也間接影響吻合口愈合。此外，男性骨盆常較狹窄，一定程度上增加了腔內(nèi)腸管切除、直腸殘端閉合、腔內(nèi)吻合等NOSES Ⅳ式手術過程中的難度，容易損傷周圍系膜組織與腸管邊緣的血供，從而影響吻合口愈合，導致術后吻合口瘺發(fā)生。

本研究的多因素分析顯示手術時間≥140 min 是結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ術后吻合口瘺發(fā)生的獨立危險因素。手術時間的長短一般取決于外科醫(yī)師對手術的熟練程度和手術的困難、復雜程度，是一項較為客觀且容易評價衡量的預測指標。腹腔內(nèi)腸管的切除離斷與吻合是NOSES Ⅳ式手術具有挑戰(zhàn)性的步驟之一，當術者對手術操作步驟不熟悉或因受術者狹窄骨盆、肥胖導致手術復雜困難時，手術時間會顯著延長。此外，有研究報道NOSES 術后腹腔沖洗液污染率為100%［13］。因此，手術時間的延長極有可能會增加細菌暴露與盆腔感染的風險，從而潛在增加吻合口愈合不良的風險。一項Meta 分析顯示，手術時間的延長與吻合口瘺的發(fā)生密切相關（95%CI：1.71～5.77，P=0.0002）［11］。本研究也發(fā)現(xiàn)在手術時間≥140 min 的92 例患者中，19 例患者發(fā)生吻合口瘺，吻合口瘺組患者中手術時間≥140 min 的患者比例顯著高于無吻合口瘺組（80.4%vs33.3%，P＜0.001）。而既往大量研究報道，手術時間的延長往往與患者多種特征有關，包括男性狹窄骨盆、肥胖、放化療后組織水腫等［4，17-20］。本研究中男性以及腫瘤距肛緣距離＜8 cm這兩個不利因素也可能進一步增加結(jié)直腸癌NOSESⅣ式手術難度，其手術時間延長也間接衡量了手術的困難性，術后吻合口瘺發(fā)生率也更高。因此，認為手術時間可能作為預測結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ式術后吻合口瘺發(fā)生的指標。在臨床上，對于手術時間較長的患者，應警惕吻合口瘺的發(fā)生，同時可在嚴格遵循無瘤無菌原則前提下，對遠端直腸進行沖洗，最大限度地降低污染風險，必要時可考慮行回腸或橫結(jié)腸造口糞便轉(zhuǎn)流，以減輕吻合口瘺發(fā)生后的臨床癥狀。

綜上所述，結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ式的順利開展需要外科醫(yī)師嫻熟的腹腔鏡技術與嚴格無菌無瘤理念，其手術復雜困難程度可通過手術時間間接客觀衡量。手術時間≥140 min 是結(jié)直腸癌NOSES Ⅳ式術后吻合口瘺發(fā)生的獨立危險因素，針對此類患者，需要警惕吻合口瘺的發(fā)生。