朱琳 路寧 楊琳 溫華 崔曼莉 張明鑫

作者單位：710077 西安 西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院1消化內(nèi)科，2普通外科

目前，結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡例數(shù)不斷增加，據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球居惡性腫瘤第3 位，死亡率則高居第2 位［1-2］。盡管新的治療方式不斷出現(xiàn)，但結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量及預(yù)后仍不容樂觀［3］。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)并積極干預(yù)對提高患者治療效果和改善預(yù)后具有重要意義［4］。近年來，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)患者自身的炎癥狀態(tài)參與包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，可能是有潛力的腫瘤診斷及預(yù)后標志物［5］?，F(xiàn)有的炎癥相關(guān)標志物，包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細胞與C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）比值等已被研究證實是多種腫瘤的獨立預(yù)后因素［6-8］，但這些指標均未能綜合評估患者的炎癥負荷，其診斷及預(yù)后預(yù)測價值仍不夠理想。近期有研究報道炎癥負荷指數(shù)（inflammatory burden index，IBI）可作為一種評估腫瘤患者炎癥負荷的重要指標［9］，但該指數(shù)在腫瘤中的研究包括結(jié)直腸癌仍鮮見報道。本研究擬評估IBI 在結(jié)直腸癌診斷及預(yù)后中的價值，以期明確其在結(jié)直腸癌中的臨床意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月到2022 年1 月于西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院診治的結(jié)直腸癌患者為研究對象。納入標準：⑴所有患者均為初診且術(shù)前均未行放化療；⑵均經(jīng)病理確診為原發(fā)性結(jié)直腸癌；⑶均可獲得完整的臨床數(shù)據(jù)；⑷均行顯微鏡下切緣陰性切除術(shù)。排除標準：⑴合并遠處轉(zhuǎn)移或合并有其他腫瘤者；⑵近期曾患感染性疾病且未治愈者；⑶患有炎癥性腸病或血液系統(tǒng)疾病者；⑷曾使用對血液學有影響的藥物。最終納入350 例結(jié)直腸癌患者，其中男性219 例，女性131例；≤60歲163例，＞60歲187例。同時選取同期行體檢的350例健康人群作為對照組，其中男性203例，女性147例；≤60歲172例，＞60歲178例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究已經(jīng)本院倫理委員會批準（倫理號：NO.XYYFY2023LSKY-030）。

1.2 觀察指標及隨訪

收集患者的一般臨床信息，主要包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）；血液學指標為患者術(shù)前1 周內(nèi)完成的相關(guān)檢查，包括中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、CRP、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb），其中NLR=中性粒細胞/淋巴細胞，IBI=CRP×中性粒細胞/淋巴細胞；腫瘤特征包括T 分期、N 分期、病理類型和腫瘤分級，其中T 分期和N 分期根據(jù)第8 版美國癌癥聯(lián)合委員會TNM分期標準進行分期。

采取電話隨訪的方式對患者進行隨訪，記錄患者的死亡時間?；颊呖偵鏁r間（overall survival，OS）定義為從手術(shù)日期到因任何原因引起死亡或最后一次隨訪的時間。本研究患者末次隨訪時間為2022 年12 月31 日，中位隨訪時間為35 個月。共隨訪376 例患者，其中失訪26例，隨訪率為93.08%。

1.3 預(yù)測模型的構(gòu)建及評估

使用R 4.0.2 軟件包rms，整合生存時間、生存狀態(tài)以及相關(guān)數(shù)據(jù)特征，基于Cox 回歸建立列線圖模型。采用HARRELL 的一致性指數(shù)（C-index）評估列線圖的精確性，C-index越高表明預(yù)測越精確，Bootstrap抽樣重復(fù)進行1 000次。使用校準曲線驗證列線圖的預(yù)測效果，其中45°虛線為參考線，表示預(yù)測的總體生存率與實際總體生存率完全一致；曲線越接近參考線，預(yù)測效果越好。使用R 4.0.2 軟件包pROC 進行時間依賴性受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析，利用pROC 的roc 函數(shù)進行1、3、5 年時間點的ROC 分析，并使用pROC 的ci 函數(shù)評估ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）和置信區(qū)間以獲得最終的AUC 結(jié)果，從而對預(yù)測模型的預(yù)測價值進行進一步評估。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 對資料進行統(tǒng)計分析，利用Medcalc 2020 軟件繪制ROC 曲線并確定IBI 的最佳截斷值。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Cox 比例風險模型對預(yù)后進行單因素和多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 IBI在結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后中的價值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，IBI 在診斷結(jié)直腸癌中具有統(tǒng)計學意義（Z=12.382，P＜0.001），AUC 為0.813（95%CI：0.774～0.848），靈敏度為78.52%，特異度為72.86%，最佳截斷點為25.52。IBI 在判斷結(jié)直腸癌預(yù)后中同樣具有統(tǒng)計學意義（Z=9.473，P＜0.001），AUC為0.824（95%CI：0.771～0.869），靈敏度為81.16%，特異度為68.75%，最佳截斷點為33.68。見圖1。

圖1 IBI在結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后中的價值Fig.1 The value of IBI in the diagnosis and prognosis of colorectal cancer

2.2 IBI與結(jié)直腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系

根據(jù)ROC 曲線分析得出預(yù)測IBI 預(yù)后的最佳截斷點為33.68，將IBI＞33.68的患者歸為高IBI組，≤33.68的患者歸為低IBI 組，結(jié)果顯示，高IBI 與術(shù)前高CEA以及更差的T分期和N分期相關(guān)（均P＜0.05），見表1。

表1 IBI與結(jié)直腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 Relationship between IBI and clinical features

2.3 影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的單因素和多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前CEA（HR=1.363，95%CI：1.058～1.711）、T分期（HR=2.462，95%CI：1.968～3.045）、N 分期（HR=2.867，95%CI：2.259～3.394）和IBI（HR=3.879，95%CI：3.261～4.415）是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響因素。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，T3～T4 期（HR=2.211，95%CI：1.712～2.804）、N1 期（HR=2.638，95%CI：2.104～3.149）和IBI＞33.68（HR=3.576，95%CI：3.114～4.138）是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素。見表2。

表2 影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的單因素和多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariable and multivariable Cox regression analysis on prognosis of colorectal cancer patients

2.4 基于IBI的預(yù)測模型預(yù)測結(jié)直腸癌生存率的效能

使用R 軟件包rms，整合生存時間、生存狀態(tài)以及T 分期、N 分期和IBI 3 個特征的數(shù)據(jù)，基于Cox 回歸建立了列線圖模型（圖2A），模型總體的C-index 為0.849（95%CI：0.829～0.868，P＜0.001）；同時繪制了12、36 和60 個月的校準曲線，顯示預(yù)測生存率與實際生存率之間具有良好的一致性，見圖2B。同時繪制12、36 和60 個月的生存ROC 曲線，3 者的AUC 分別為0.77（95%CI：0.71～0.88）、0.81（95%CI：0.77～0.89）和0.85（95%CI：0.78～0.92），均具有良好的預(yù)測價值，見圖2C。

圖2 基于IBI的預(yù)測模型預(yù)測結(jié)直腸癌生存率的效能Fig.2 Effectiveness of predictive models based on IBI in predicting survival rate of colorectal cancer

3 討論

在我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率高居全國惡性腫瘤第二位，死亡率居第四位［10］。因此，積極尋找結(jié)直腸癌早期診斷及預(yù)后的新型標志物，對指導(dǎo)臨床工作具有重要意義。既往研究已證實炎癥是腫瘤的十大特征之一［11-12］，包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤均與宿主的全身炎性狀態(tài)密切相關(guān)，結(jié)直腸癌患者中炎癥負荷的升高往往伴隨著不良預(yù)后［13］。

IBI 是石漢平團隊開發(fā)的一種新的指標，可評估不同癌癥的炎癥負擔，并具有一定的預(yù)后預(yù)測價值，而且與目前現(xiàn)有的系統(tǒng)性炎癥生物標志物相比，IBI是預(yù)測腫瘤預(yù)后良好的指標［9］。IBI 主要由CRP、中性粒細胞和淋巴細胞3 項指標組成，研究已證實這3項指標廣泛深入地參與到包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制中，如腫瘤微環(huán)境中的炎癥細胞不僅可激活白介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子而刺激腫瘤進展，而且也會使CRP或中性粒細胞合成及分泌增加，從而進一步產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子、白細胞介素-10等促腫瘤細胞生長因子［14-16］。中性粒細胞可釋放腫瘤相關(guān)蛋白酶，誘導(dǎo)細胞外間質(zhì)重塑，為結(jié)直腸癌侵襲、遷移等形成良好的微環(huán)境［17-18］。此外，結(jié)直腸癌的腫瘤相關(guān)微環(huán)境一般為免疫抑制狀態(tài)，因此淋巴細胞在腫瘤所致的非特異性炎性反應(yīng)中大多呈低水平狀態(tài)［19-20］。由此可見，基于以上3 項指標開發(fā)的IBI可以充分反映結(jié)直腸癌患者的系統(tǒng)性炎癥負荷水平，具有巨大的潛在臨床價值。但是IBI 在結(jié)直腸癌中尚缺乏進一步研究。

本研究通過收集結(jié)直腸癌患者術(shù)前相關(guān)炎癥指標，計算并分析了IBI 在結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后中的價值，發(fā)現(xiàn)IBI表現(xiàn)出了良好的診斷及預(yù)后預(yù)測價值，其中IBI=25.52 時為診斷的最佳截斷點，AUC 為0.813（95%CI：0.774-0.848），IBI=33.68 時是最佳的預(yù)后預(yù)測截斷點，AUC 達0.824（95%CI：0.771～0.869）。此外，本研究進一步分析了IBI 與結(jié)直腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IBI＞33.08 與高CEA 以及更差的T 分期和N 分期等惡性臨床病理特征相關(guān)，多因素分析顯示IBI＞33.68、T3～T4 分期和N1 期是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，而且高IBI 組（＞33.68）患者的不良預(yù)后風險是低IBI 組（≤33.68）患者的3.576倍，這些研究結(jié)果進一步證明了IBI與結(jié)直腸癌的臨床相關(guān)性及其價值。此外，本研究還將獨立危險因素納入并進行了預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建，并且校準曲線顯示預(yù)測生存率與實際生存率之間具有良好的一致性，說明該模型可進行生存率預(yù)測，對指導(dǎo)臨床具有一定的價值。

綜上所述，IBI＞33.68 是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，而且IBI 具有良好的診斷及預(yù)后預(yù)測價值，可能是結(jié)直腸癌一種新型的有效生物標志物。但本研究樣本量有限，缺乏對IBI 與放化療等指標的進一步分析，預(yù)測模型也未進行外部數(shù)據(jù)驗證，因此仍難以對結(jié)直腸癌的臨床治療，尤其是免疫治療的療效預(yù)測提供準確的參考價值。未來將進一步收集相關(guān)數(shù)據(jù)驗證IBI 在結(jié)直腸癌臨床診治中的價值，為其精準治療提供更準確的指導(dǎo)。