郭 玲，馬祝悅，吳萌萌△

（1.南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院·南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008； 2.江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

復發(fā)性阿弗他潰瘍（RAU）是常見的口腔黏膜潰瘍性疾病，好發(fā)于唇、舌、頰、軟腭等部位，發(fā)生率高達20%，居所有口腔黏膜疾病之首［1］，主要臨床表現為黃、紅、凹、痛等，且具有復發(fā)性、自限性和周期性，病情遷延難愈。流行病學調查顯示，全球不同地區(qū)的發(fā)病率為2%～66%，發(fā)病年齡覆蓋范圍廣，以女性居多［2-3］。RAU的發(fā)病機制尚未明確，目前普遍認為是免疫、遺傳和環(huán)境三因素共同作用的結果，而創(chuàng)傷、局部感染、食物過敏、激素水平波動、化學物質損傷、營養(yǎng)缺乏、遺傳易感性、系統(tǒng)性疾病等多種因素均可誘發(fā)RAU［4］。故臨床治療有一定難度，目前主要以對癥治療為主，以緩解疼痛、促進創(chuàng)面愈合和延緩復發(fā)為主要目的，但臨床用藥種類多，用藥方案復雜，故制訂有效、合理的治療方案和用藥標準至關重要［5］。目前，國內外有關藥物利用評價的研究多集中在抗菌藥物、中成藥、心血管疾病、慢性疾病等治療藥物方面［6-8］，而關于RAU藥物利用評價的研究鮮有報道。本研究中分析了2020 年至2022 年南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院收治的RAU 患者的用藥情況，旨在為RAU的臨床合理用藥提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《復發(fā)性阿弗他潰瘍診療指南（試行）》中RAU 的診斷標準［9］；入組前未接受任何抗RAU相關治療，3 個月內未接受過免疫抑制劑治療；臨床資料完整。

排除標準：其他口腔黏膜疾??；合并全身系統(tǒng)疾病、嚴重臟器疾病等；妊娠期或有妊娠計劃、哺乳期；對本研究中所用藥物過敏。

資料來源：回顧性分析南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院口腔黏膜科2020 年至2022 年收治的RAU 患者的病歷資料，收集藥品種類、規(guī)格、數量、金額等用藥情況，采用Excel軟件整理數據。

1.2 方法

1.2.1 評價指標及參數

限定日劑量（DDD）：人為設定的某種藥物用于治療主要適應證時成人的每日平均劑量，接近于藥物的實際常用量。DDD 值的確定主要參考世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物統(tǒng)計方法合作中心發(fā)布的DDD值［10］、《陳新謙新編藥物學（第18版）》［11］推薦的成人用量及藥品說明書。

用藥頻度（DDDs）：指在統(tǒng)計時間內某種藥物以DDD 值為單位的總消耗量，可反映藥物的動態(tài)變化趨勢。DDDs 越大，則該藥的使用頻率越高；反之，則越低。DDDs=某藥在一段時間內的總用量/該藥的DDD值。

限定日費用（DDC）：由實際用藥費用計算所得的理論日均費用，代表藥物的總體價格水平。用于衡量某種藥物的經濟適用性，DDC 越高，表明患者應用該藥的日費用越高，經濟負擔越重。DDC=某藥在一段時間內使用的總金額/該藥的DDDs值。

排序比（B/ A）：用于反映實際用藥金額與用藥人次的同步性。B/A=1，表明同步性良好，經濟效益和社會效益一致；B/A ＞1，表明該藥應用頻率較高，而價格較低，價廉物美，可接受水平高；B/A ＜1，表明該藥價格偏高，而應用頻率較低，可接受水平較低。B/A = 某種藥物的用藥金額排序（B）/該藥的DDDs排序（A）。

藥物利用指數（DUI）：DUI 為評價臨床路徑中藥物應用合理性的參數。DUI ＜1，表明醫(yī)囑劑量小于常規(guī)用量，給藥劑量不足；DUI=1，表明給藥劑量合理；DUI ＞1，表明醫(yī)囑劑量大于常規(guī)用量。DUI = 某藥的DDDs/ 該藥實際應用天數。

復合年均增長率（CAGR）：CAGR可反映在特定時間段內用藥金額及DDDs的年度增長率。CAGR（%）=［（止年費用或用量/始年費用或用量）1/（止年-始年）-1］×100%。

1.2.2 評價方法

用藥金額分析：按總金額對RAU 患者應用的各類藥物進行排序，分析該院就診的RAU 患者的用藥特點。藥品價格來源于江蘇省藥品（醫(yī)用耗材）陽光采購和綜合監(jiān)管平臺（http：//180.101.234.24：8011/webportal/）。

用藥頻度分析：對各類藥物的DDDs 進行排序，分析藥物的實際消耗量，評價其在臨床治療中的地位，以補充金額排序分析的不足。

描述性分析：計算DDC，B/A，DUI，CAGR，結合多項評價指標綜合分析藥物的臨床使用特征及合理性。

2 結果

2.1 RAU 治療藥物分類統(tǒng)計

2020年至2022年，該院常用RAU治療藥物共32種。全身用藥品種數最多（17 種，53.12%），主要為免疫調節(jié)劑和維生素補充劑；局部外用藥（12 種，37.50%）次之，包括局部用激素、抗菌消炎含漱液及止痛劑；中醫(yī)辨證論治的中成藥（3種，9.38%）最少。詳見表1。

表1 2020年至2022年該院常用RAU治療藥物分類（n=32）Tab.1 Classification of commonly used RAU treatment drugs in the hospital from 2020 to 2022（n=32）

2.2 RAU 治療藥物銷售金額

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物銷售金額分別為322.62 萬元、294.99 萬元、273.18 萬元，分別占口腔黏膜科用藥金額的73.40%，66.41%，64.01%，分別占全院總用藥金額的27.39%，21.66%，18.31%。詳見圖1。

圖1 2020年至2022年該院RAU治療藥物銷售金額Fig.1 Consumption sum of RAU treatment drugs in our hospital from 2020 to 2022

2.3 RAU 治療藥物銷售金額、構成比排序與CAGR 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物銷售金額排名前10 的藥品保持高度穩(wěn)定性，無太大變化，分別占RAU 總治療藥物銷售金額的90.86%，91.34%，89.93%；CAGR 方面，排名前10的藥物除甘露聚糖肽片和復方甘菊利多卡因凝膠外，銷售金額均呈負增長。詳見表2。

表2 2020年至2022年該院銷售金額排名前10的RAU治療藥物Tab.2 Top 10 RAU treatment drugs in terms of consumption sum in the hospital from 2020 to 2022

2.4 用藥頻度與CAGR 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物DDDs 排名前10 的藥品相對穩(wěn)定，無太大變化，分別占RAU 治療藥物總DDDs的80.52%，79.60%，79.24%。詳見表3。

表3 2020年至2022年該院DDDs排名前10的RAU治療藥物Tab.3 Top 10 RAU treatment drugs in terms of DDDs in our hospital from 2020 to 2022

2.5 DDC，B/A，DUI 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物DDDs 排名前10 藥品的DDC 均處于較低水平；B/A 均大于1 的藥物有6 種，表明多數藥物應用頻率較高而價格較低，患者接受水平高；大部分藥物DUI 為1，表明該院治療RAU的大部分藥物應用合理。詳見表4。

3 討論

3.1 RAU 用藥情況及特點

該院作為一所三級甲等口腔?？漆t(yī)院，口腔黏膜科為江蘇省臨床重點?？?，多年來在各類黏膜疾病特別是疑難雜癥方面積累了豐富的臨床經驗，形成了一套較完整、系統(tǒng)、規(guī)范的治療體系。RAU 的治療主要包括3 個環(huán)節(jié)，即控制RAU 潰瘍面壞死性炎癥的進一步擴展，修復已損傷的口腔黏膜，預防或減少復發(fā)。藥物為RAU 的主要治療手段，通過局部用藥與全身給藥相結合及中西藥相結合的方式，控制病情發(fā)展。局部用藥主要包括激素類軟膏、抗菌含漱液、含片、貼劑，止痛類藥物，局部封閉藥物等；全身治療藥物包括全身用激素類藥物、免疫調節(jié)劑、中成藥等，治療成功的主要指標為病程縮短、疼痛減輕或消除、潰瘍面得到修復及復發(fā)間歇期延長［12］。

由表1可知，2020年至2022年，該院RAU治療藥物可分為局部外用藥、全身用藥和中成藥三大類，共計32種，品種數由大到小依次為全身用藥（免疫調節(jié)劑和維生素補充劑）、局部外用藥（局部用激素、抗菌消炎含漱液、止痛劑）及中成藥?？梢姡撛篟AU 治療藥物的結構組成基本符合目前RAU治療體系的共識。

3.2 銷售金額與CAGR 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物銷售金額及占比均呈逐年下降趨勢；銷售金額CAGR除甘露聚糖肽片和復方甘菊利多卡因凝膠外，其余藥品均呈負增長。這可能與新冠病毒肺炎疫情口腔?？崎T診需停診有關，導致暴發(fā)期間各類藥品的銷售金額均呈下降趨勢；還與該院對慢性疾病長期用藥的合理化管理密切相關，多數RAU 患者需長期用藥，臨床醫(yī)師開具較多“大處方”，而隨著藥學部對于慢性病長期用藥的合理化管理工作的不斷加強與推進，“大處方”現象基本得以遏制，故RAU 治療藥物的銷售金額占比持續(xù)下降。銷售金額CAGR降幅較顯著的為清熱散結膠囊和口炎清顆粒，可能與該院近年來不斷加強中成藥的合理應用有關。

3.3 DDDs 與CAGR 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物銷售金額和DDDs排名前10的藥品保持高度穩(wěn)定性，排名靠前的品種多為局應用激素類軟膏、含漱液、免疫調節(jié)劑、中成藥、維生素補充劑，與RAU 治療的用藥特點相符；DDDs 的CAGR亦幾乎呈負增長，同樣與新冠病毒肺炎疫情相關。

激素類藥物為治療RAU 的主要藥物，臨床療效良好［13-14］。曲安奈德口腔軟膏的DDDs在2020年至2022年均居首位，分別占RAU治療藥物DDDs總和的24.04%，23.08%，22.39%。該藥為局部用長效皮質類固醇激素，涂抹于潰瘍面可增加局部藥物濃度，迅速緩解炎性反應和疼痛，急性階段可改善紅、腫、熱、痛等癥狀，炎癥后期可緩解組織粘連和抑制瘢痕形成，并可減輕全身用藥的不良反應。對于病情加重或病變范圍廣泛患者，再使用地塞米松片、醋酸潑尼松片等激素類藥物宜小劑量、短療程給藥。

含漱液可通過局部沖洗患處，有效控制局部炎癥，保持口腔清潔，并促進創(chuàng)面愈合。復方氯己定含漱液為陽離子表面活性劑，可通過正負電荷吸引的方式與細胞壁和細胞膜的陰離子結合，改變細胞通透性而誘導其凋亡，對革蘭陽性菌和陰性菌均有較好抑制作用，并可促進創(chuàng)面愈合，抑制牙菌斑形成?？祻托乱嚎纱龠M創(chuàng)面愈合和修復受損黏膜，顯著縮短潰瘍的愈合時間。

中成藥具有不良反應小、復發(fā)率低的優(yōu)勢，臨床應用較廣。中醫(yī)學認為，RAU 的病因病機與外感六淫燥火、臟腑熱盛內傷有關，治療時應輔以清熱涼血、滋陰解毒、消腫止痛的中成藥［15-16］。該院口腔黏膜科常用的中成藥包括康復新液、清熱散結膠囊、口炎清顆粒等，通過滋陰清熱涼血，促進潰瘍快速愈合，減輕疼痛，且無明顯不良反應。林琪等［17］研究提示，免疫功能異常尤其是細胞免疫功能異?？赡転镽AU 最重要的發(fā)病機制。RAU 患者外周血中循環(huán)免疫復合物（CIC）的表達水平顯著升高，T 淋巴細胞CD3+和CD4+的數量均顯著減少，提示RAU 患者存在全身細胞免疫功能下降。此外，RAU的形成依賴于局部Th1型免疫反應的活化，RAU患者Th1/ Th2失衡，同樣提示患者機體細胞免疫功能紊亂，RAU 發(fā)生的特征是自上而下的細胞凋亡，凋亡的細胞發(fā)生脫落而導致潰瘍形成，同時由于清除性抗炎巨噬細胞的缺乏，凋亡的細胞可繼發(fā)性壞死，釋放促炎細胞因子，導致周圍炎性光暈形成。故對于激素類藥物療效不佳或存在腎上腺皮質激素禁忌證的患者，可選用白芍總苷膠囊、甘露聚糖肽片等免疫調節(jié)劑。

3.4 DDC，B/A，DUI 分析

2020年至2022年，該院RAU 治療藥物的DDC值均處于較低水平，其中最低的藥品為醋酸潑尼松片，分別為0.07 元、0.06 元、0.06 元，且B/ A 值較高，分別為4.20，7.00，10.50，提示該藥應用頻率較高而價格低廉，患者經濟負擔較低，接受水平高；其他DDC 值較低的藥物包括復方氯己定含漱液、多維元素片、維生素A軟膠囊、維生素E軟膠囊等，上述藥物的B/A值亦均大于1，提示上述藥物同樣價格低廉而用量較大；DDC 值較高的藥物主要為清熱散結膠囊、口炎清顆粒、康復新液等，與前述分析結果一致，中成藥應用療程較長，用量較大，導致其DDC偏高，對患者的經濟負擔較重。

2020 年至2022 年，該院B/A ＞1 的藥物共6 種，提示大多數RAU治療藥物應用頻率較高而價格較低，經濟效益較高，患者接受水平良好；曲安奈德口腔軟膏B/A值均為1，且DDC值適中，故其臨床銷售金額和DDDs一直居首位；B/A ＜1 的藥物為清熱散結膠囊、口炎清顆粒和康復新液，其價格過高，而同步性較差，提示應加強中成藥的應用管理。

2020 年至2022 年，該院大部分藥物DUI 為1，提示治療RAU 的大部分藥物應用合理；DUI ＜1 的藥物主要集中在免疫調節(jié)劑和激素類藥物，此類藥物的給藥劑量需根據患者的耐受及反饋情況作相應調整，故應用時需從小劑量開始，導致其DUI 值偏小，具有合理性；DUI ＞1的藥物多為中成藥，提示中成藥用量過大，存在不合理現象，應減少此類藥物的應用。

3.5 指導臨床合理用藥舉措

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物應用基本合理，但仍存在不合理應用現象，如部分藥物B/ A ＜1、DUI ＞1，主要集中在中成藥，制訂有效、合理的治療方案和用藥標準對于改善RAU 的治療效果，促進創(chuàng)面愈合，延緩復發(fā)，減少不良反應的發(fā)生至關重要。根據本研究結果提出以下建議，以促進RAU 治療藥物的合理應用。1）口腔黏膜科醫(yī)師應不斷加強RAU 治療藥物相關知識的學習，熟悉相關規(guī)范和原則，樹立循證醫(yī)學觀，根據患者的癥狀給予對應的治療藥物。2）藥師需不斷更新自身的專業(yè)知識與提高業(yè)務能力，定期開展處方點評，加強對醫(yī)師的用藥指導；同時，應加強對患者的用藥指導，特別是老年患者、兒童等特殊人群。3）患者對于藥物的合理應用缺乏足夠的認識，存在隨意加減藥物，不按時、不按療程服藥等問題，依從性較差，導致無法達到滿意療效，藥師可借助專題講座、網絡、微信公眾號等開展合理用藥知識宣教活動，以加強患者對合理用藥的正確認識。