唐 哲 諸靖宇

前列腺癌被稱(chēng)為全球男性第二大常見(jiàn)癌癥，2018 年全球新診斷的前列腺癌約有130 萬(wàn)例[1]。雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy，ADT）作為晚期前列腺癌姑息治療的首選療法，不僅能顯著緩解疼痛癥狀，降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，還能延緩疾病進(jìn)展[2]。ADT 療法主要通過(guò)單純?nèi)?shì)或去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素藥物等手段，抑制睪丸及腎上腺產(chǎn)生的雄激素對(duì)前列腺癌細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，進(jìn)而抑制疾病的進(jìn)展。但ADT 療法存在著一些不可避免的不良反應(yīng)，本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 單純?nèi)?shì)的不良反應(yīng)

1.1 手術(shù)去勢(shì) 手術(shù)去勢(shì)通過(guò)切除雙側(cè)睪丸的方式使睪酮12 h 內(nèi)達(dá)到閹割水平。傷口感染、血腫和疼痛是術(shù)后可能遇到的問(wèn)題，但目前嚴(yán)重的并發(fā)癥仍非常罕見(jiàn)[3]。手術(shù)去勢(shì)可能會(huì)顯著增加腦血管性死亡、卒中、短暫性腦缺血等腦血管意外事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。同時(shí)，手術(shù)去勢(shì)容易使患者產(chǎn)生負(fù)面情緒和不良心理，影響治療效果和患者生活體驗(yàn)[5-6]。有研究發(fā)現(xiàn)去勢(shì)手術(shù)后1 個(gè)月，血清三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平較術(shù)前顯著升高，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯降低，CD8+水平明顯升高，說(shuō)明去勢(shì)手術(shù)對(duì)患者的免疫功能有很大影響，但白細(xì)胞、白蛋白、血小板、堿性磷酸酶等免疫指標(biāo)無(wú)明顯變化[7]。

1.2 藥物去勢(shì) 長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑（戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林）的出現(xiàn)逐漸取代了手術(shù)去勢(shì)，改變了前列腺癌的內(nèi)分泌治療方式。然而，GnRH 激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致一些嚴(yán)重的不良事件，包括睪酮激增、代謝功能障礙和心血管疾病的增加。GnRH 拮抗劑（如阿巴瑞克和地加瑞克）較GnRH 激動(dòng)劑能更快地實(shí)現(xiàn)藥物去勢(shì)的作用。

藥物去勢(shì)就是通過(guò)阻斷下丘腦-垂體-性腺反饋系統(tǒng)來(lái)抑制睪酮水平，從而阻止雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)。GnRH 激動(dòng)劑通過(guò)下調(diào)垂體中GnRH 受體來(lái)減少促黃體生成激素（LH）和促卵泡生成激素（FSH）的釋放。最初，GnRH 激動(dòng)劑持續(xù)刺激GnRH 受體，引起LH、FSH、睪酮和二氫睪酮水平的初始激增。隨后，LH 和FSH 水平由于垂體-性腺軸脫敏而降低。但GnRH 激動(dòng)劑可能會(huì)導(dǎo)致“爆發(fā)反應(yīng)”，即睪酮在幾天或幾周內(nèi)激增。在晚期患者中，這種“爆發(fā)反應(yīng)”會(huì)加重腫瘤癥狀。相反，GnRH 拮抗劑直接抑制垂體前葉中的GnRH 受體，導(dǎo)致LH 和FSH 立即發(fā)生可逆性的抑制，從而抑制睪酮和二氫睪酮的產(chǎn)生。阿巴瑞克是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的用于治療晚期前列腺癌的GnRH拮抗劑。但是，由于阿巴瑞克具有引發(fā)危及生命的全身性過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)而很快就被撤出市場(chǎng)。

新一代的地加瑞克耐受性良好，沒(méi)有全身性過(guò)敏反應(yīng)，且相比亮丙瑞林能更快地降低睪酮，也不會(huì)引起睪酮激增或微分泌。與地加瑞克相關(guān)的最常見(jiàn)副作用是注射部位反應(yīng)，包括疼痛、紅斑、腫脹等。在小鼠模型中，與GnRH 激動(dòng)劑相比，GnRH 拮抗劑發(fā)生肥胖癥、代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化的概率更低[8-9]。

GnRH 激動(dòng)劑和GnRH 拮抗劑都可能對(duì)心血管有一定影響。Margel 等[10]比較了晚期前列腺癌患者和接受GnRH 激動(dòng)劑或拮抗劑的已有心血管疾病患者的內(nèi)皮功能和心血管事件。他們?cè)贏DT 開(kāi)始后1 年內(nèi)監(jiān)測(cè)到的心血管事件發(fā)生率較高。在接受GnRH激動(dòng)劑的患者組中，所有心血管事件的發(fā)生率明顯較高，而接受GnRH 拮抗劑的患者，其主要心血管和腦血管不良事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)則降低了近1/5。

2 抗雄激素藥物的不良反應(yīng)

抗雄激素藥物主要通過(guò)阻斷或減少雄激素對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)作用來(lái)延緩疾病進(jìn)展。主要包括類(lèi)固醇類(lèi)的醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸甲地孕酮，非類(lèi)固醇類(lèi)的氟他胺、尼魯他胺、比卡魯胺以及新一代藥物恩雜魯胺和阿帕魯胺等。非甾體類(lèi)抗雄激素藥物比甾體類(lèi)更安全，因此甾體類(lèi)抗雄激素藥物已很少使用[11]。

2.1 第一代抗雄激素藥物 氟他胺毒性作用包括腹瀉和貧血，在實(shí)際使用過(guò)程中也有肝毒性的報(bào)道[11]。在人體試驗(yàn)中，尼魯他胺單一療法顯示出對(duì)激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的活性。服用尼魯他胺最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。同時(shí)患者可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、肝酶升高。尼魯他胺其他的不良反應(yīng)包括潮熱、乳房疼痛和女性化乳房發(fā)育，這些反應(yīng)與血清雄激素水平降低有關(guān)[11]。可逆性的黑暗環(huán)境下的視力下降和酒精不耐受是尼魯他胺獨(dú)特的副作用[11]。

2.2 第二代抗雄激素藥物 乳房疼痛、女性化乳房發(fā)育、潮熱、性欲下降、陽(yáng)痿、前列腺特異性抗原反應(yīng)不佳、肝臟和胃腸道毒性等都是單用比卡魯胺的主要不良反應(yīng)，但與單用GnRH 激動(dòng)劑相比，其發(fā)生血管舒縮性潮紅、性欲降低的情況則相對(duì)減少[11]。而且比卡魯胺單藥治療的劑量越大，越容易導(dǎo)致明顯的女性化乳房發(fā)育和乳房疼痛[11]。研究發(fā)現(xiàn)，比卡魯胺可通過(guò)多種機(jī)制引起腎小球系膜損傷，并最終導(dǎo)致纖維化[12]。Guirguis[13]還報(bào)道了一例因使用比卡魯胺導(dǎo)致心力衰竭的患者。Cardwell 等[14]研究指出，相比單純使用GnRH 激動(dòng)劑和GnRH 拮抗劑的藥物去勢(shì)治療，比卡魯胺單一治療能維持較高的睪酮水平，降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。并且，比卡魯胺單藥治療能避免前列腺癌男性的骨密度降低。

2.3 第三代抗雄激素藥物 在既往研究中，恩雜魯胺的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有疲勞、背痛、便秘和關(guān)節(jié)痛等[15]。恩雜魯胺對(duì)血脂的影響相對(duì)較小，對(duì)性活動(dòng)和性功能的中度負(fù)面影響則與比卡魯胺相似。恩雜魯胺引起的乳腺相關(guān)疾病的發(fā)生率比單純?nèi)?shì)更高，而較比卡魯胺低。并且所有與乳房相關(guān)的不良事件均為輕度或中度，沒(méi)有患者因乳腺相關(guān)不良事件而停藥以及需要額外治療的報(bào)道[16]。由于使用恩雜魯胺有癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)服用某些藥物或有癲癇病史或癲癇易感因素的患者應(yīng)謹(jǐn)慎[17]。

疲勞、皮疹、跌倒、骨折、甲狀腺功能減退和癲癇發(fā)作是與阿帕魯胺有關(guān)的不良后果[18]。ADT 被認(rèn)為與骨質(zhì)疏松癥和臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，添加阿帕魯胺會(huì)進(jìn)一步增加患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此，治療開(kāi)始前可評(píng)估患者的骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)。阿帕魯胺引起的皮疹通常為黃斑或斑丘疹，可通過(guò)局部皮質(zhì)類(lèi)固醇、口服抗組胺藥、全身皮質(zhì)類(lèi)固醇、阿帕魯胺中斷和減少劑量來(lái)控制[19]。

3 聯(lián)合雄激素阻斷的不良反應(yīng)

聯(lián)合雄激素阻斷（combined androgen blockade，CAB）是指去勢(shì)聯(lián)合抗雄藥物來(lái)同時(shí)阻斷睪丸來(lái)源及腎上腺來(lái)源雄激素的治療方法。目前指出的CAB治療的主要不良反應(yīng)包括脂質(zhì)代謝及糖代謝方面。

ADT 可能影響脂質(zhì)代謝，增加糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。而部分報(bào)道則提出治療期間的脂質(zhì)代謝只在一定時(shí)期出現(xiàn)短暫的變化[20-21]，長(zhǎng)期來(lái)看并無(wú)明顯差異。CAB 療法能減小前列腺體積并改善中到重度下尿路癥狀，但會(huì)加重輕度下尿路癥狀患者的夜尿。對(duì)此較合理的解釋是，夜尿與血清睪酮水平相關(guān)，而自主神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)與ADT 引起的代謝綜合征或肥胖有關(guān)[22]。雖然ADT 對(duì)大腦的長(zhǎng)期影響尚不清楚，有研究認(rèn)為ADT 對(duì)大腦活動(dòng)有抑制作用[23]。同時(shí)，CAB 似乎與ADT 后早期的腹瀉有關(guān)[24]。使用GnRH 激動(dòng)劑（亮丙瑞林），睪酮水平較低，開(kāi)始ADT 時(shí)年齡較大等情況可能是加重ADT 治療患者抑郁癥狀的因素[25]。

4 醋酸阿比特龍（AA）的不良后果

AA 是一種雄激素生物合成的不可逆選擇性抑制劑，可阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中雄激素類(lèi)固醇的合成，導(dǎo)致雄激素信號(hào)抑制。因此，在化療前或化療后，AA 已被用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌[26-27]。

與潑尼松聯(lián)合使用時(shí)，AA 表現(xiàn)出輕微的副作用，如水腫、低鉀血癥和尿路感染[28]。使用AA 治療的患者可能會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇而產(chǎn)生副作用，包括青光眼、骨質(zhì)疏松癥、胰島素依賴(lài)型糖尿病或庫(kù)欣綜合征等。考慮到上述副作用，對(duì)于有糖尿病、高血壓或類(lèi)固醇相關(guān)禁忌證的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用AA[28]。當(dāng)食物與AA 一起服用時(shí)，不良事件的發(fā)生沒(méi)有明顯增加，但療效是否增加還有待進(jìn)一步研究[29]。在部分研究中，還有關(guān)于暴發(fā)性肝炎、急性肝功能衰竭和死亡的報(bào)道[30]。

5 常見(jiàn)不良反應(yīng)的處理

5.1 西醫(yī)處理 針對(duì)ADT 治療過(guò)程中的潮熱癥狀建議使用帕羅西汀或可樂(lè)定，而不推薦加巴噴丁[31]。雙膦酸鹽是針對(duì)骨質(zhì)疏松的常用藥物。Denosumab 是一種被多個(gè)國(guó)家和地區(qū)用于預(yù)防前列腺癌ADT 期間骨質(zhì)丟失的人類(lèi)抗核因子κ-B 受體激活劑配體（RANKL）的單抗[32]。治療期間出現(xiàn)的輕度貧血可不處理，對(duì)于有嚴(yán)重貧血癥狀的患者，則應(yīng)個(gè)體化處理，有針對(duì)性地補(bǔ)充鐵劑、維生素B12、葉酸或定期輸血[33]。由于前列腺癌患者多為老年男性，本身心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)在ADT 治療期間密切關(guān)注各項(xiàng)指標(biāo)，注意生活習(xí)慣，加強(qiáng)鍛煉。對(duì)既往有上述病史的患者更應(yīng)采取二級(jí)預(yù)防，合理使用降脂、降壓、降糖等藥物[32]。雖然ADT 引起的嚴(yán)重肝功能損傷很少見(jiàn)，但在治療期間，應(yīng)注重患者的肝功能指標(biāo)，必要時(shí)停止用藥。女性化乳房發(fā)育可嘗試預(yù)防性使用放射治療和他莫昔芬[32]。治療期間出現(xiàn)的性功能減退，除了口服常用的磷酸二酯酶抑制劑外，夫妻雙方的心理干預(yù)也十分重要。若患者對(duì)性生活要求較高，還可采取植入陰莖假體、真空勃起裝置等治療方式。為改善下尿路癥狀，最近的一項(xiàng)研究建議使用α 受體阻滯劑以及優(yōu)先選用選擇GnRH 拮抗劑，但應(yīng)注意恩雜魯胺會(huì)降低上述藥物的療效[34]。對(duì)于阿比特龍引起的低鉀血癥，應(yīng)慎用螺內(nèi)酯，首選的替代品是依普利酮。如果補(bǔ)充小劑量糖皮質(zhì)激素不足以控制鹽皮質(zhì)激素過(guò)量導(dǎo)致的癥狀，還可以考慮阿米洛利聯(lián)合或不聯(lián)合氫氯噻嗪[35]。ADT 期間出現(xiàn)的精神認(rèn)知問(wèn)題，目前仍無(wú)較好的建議，有效的運(yùn)動(dòng)可能對(duì)其具有一定的改善作用，同時(shí)也對(duì)疲乏、骨質(zhì)疏松、心血管疾病及性功能方面等的不良反應(yīng)有一定預(yù)防和緩解作用[32-33]。

5.2 中醫(yī)藥處理 ADT 引起睪酮水平下降，所產(chǎn)生的一系列雄激素缺乏癥狀，也可通過(guò)中醫(yī)中藥治療來(lái)緩解藥物的毒副作用。中藥湯劑（加味滋水清肝飲、加味參芪地黃湯），中藥注射液（鴉膽子油乳、參芪扶正注射液），中成藥（健脾益腎顆粒、桂枝茯苓丸），針灸及耳針等均可改善潮熱癥狀[36]。ADT 后引起的貧血在中醫(yī)上辨為氣血虧虛之證，治以益氣養(yǎng)血健脾，可予四物湯、八珍湯、四君子湯、補(bǔ)中益氣湯等加減治療。ADT 后激素水平改變所致的代謝綜合征和血管收縮癥狀，中醫(yī)辨為陰陽(yáng)失調(diào)、營(yíng)衛(wèi)不和之證，治以養(yǎng)陰清熱、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、寧心安神，可予六味地黃丸加減[37]。由于前列腺癌患者往往陰陽(yáng)失調(diào)、正氣虧虛，并且雄激素水平升高容易加快疾病進(jìn)展，因此在應(yīng)用中醫(yī)藥物防治ADT 的相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)注意不要過(guò)度使用破血消癥或毒性較強(qiáng)的中藥，以及避免使用具有雄激素樣或促雄激素樣作用的中藥[37]。

6 小 結(jié)

雖然內(nèi)分泌治療在晚期前列腺癌中的療效獲得多方認(rèn)可，但不可否認(rèn)的是其存在一些負(fù)面效果。除了藥物常見(jiàn)的肝腎、胃腸道毒性等副作用外，可能由于治療期間改變了體內(nèi)的激素水平，內(nèi)分泌治療對(duì)患者脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗，甚至部分神經(jīng)、精神方面也存在一定影響。這可能會(huì)成為患者心腦血管意外或糖尿病進(jìn)展等結(jié)果的潛在危險(xiǎn)因素。因此，深入探究?jī)?nèi)分泌治療在保證療效前提下所需要注意的不良反應(yīng)，結(jié)合中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)有針對(duì)性地處理，能使患者獲得更好的治療體驗(yàn)。