張志堅(jiān) 傅佳萍 金 晶 羅洪強(qiáng) 陳 哲 封蔚瑩

唐氏綜合征又稱21-三體綜合征、先天愚型，是最常見的染色體疾病之一，全世界新生兒中發(fā)病率大約為1/800。本病患者有多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，包括肌肉骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等[1]。本文將浙江省紹興市人民醫(yī)院2022 年11 月收治的1 例唐氏綜合征合并急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療情況進(jìn)行總結(jié)報道，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

本文病例報道經(jīng)浙江省紹興市人民醫(yī)院倫理委員會審核通過，批件號：（2023）倫審論第（046）號。

患者男性，24 歲，2022 年11 月因“口腔多發(fā)潰瘍10 d，發(fā)熱4 d”就診于浙江省紹興市人民醫(yī)院急診，當(dāng)時體溫38.1 ℃，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.19×109/L，中性粒細(xì)胞百分比35.5%，血紅蛋白57 g/L，血小板計(jì)數(shù)25×109/L，超敏C 反應(yīng)蛋白149.18 mg/L，凝血功能正常，新型冠狀病毒核酸檢測陰性。胸部CT：兩肺散在感染性病變，右肺中葉結(jié)節(jié)。予頭孢哌酮舒巴坦抗感染、輸注紅細(xì)胞等治療后，為進(jìn)一步診治收住入院?；颊咛剖暇C合征病史，3 歲時有小腸梗阻后穿孔手術(shù)病史，其后間斷癲癇發(fā)作，長期口服德巴金治療。入院查體：體溫37.2 ℃，癡呆狀態(tài)，唐氏面容，貧血貌，口腔內(nèi)多發(fā)潰瘍伴白斑，兩肺散在濕啰音，左手拇指多指畸形，余無殊。入院后行骨髓穿刺術(shù)，因患者配合不佳，僅抽取到少量骨髓液。骨髓常規(guī)：粒系增生活躍，原粒細(xì)胞比例增高，占46.5%，異常早幼粒細(xì)胞占20.75%，少量可見Auer 小體，形態(tài)學(xué)首先考慮急性早幼粒細(xì)胞白血病。外周血免疫分型：CD33 表達(dá)增強(qiáng)，CD123、CD117、CD9、MPO、CD13 陽性，CD56（66.7%）、CD34（44.9%）部分陽性，CD36、cCD79a、cCD3、CD38、HLA-DR、CD20、CD64、CD10、CD19、CD11c、CD11b 等陰性，檢測到異常髓系原幼細(xì)胞占有核細(xì)胞計(jì)數(shù)的24.9%，符合急性髓系白血病免疫表型。白血病融合基因：PML-RARA 融合基因（S 型）陽性，PML-RARA（S 型）/ABL1 51.139%。染色體：47，XY，t（15；17）（q22；q21），+21[20]。髓系白血病基因突變NGS 檢測：FLT3-ITD 14.13%、NRAS 1.65%、TET2 46.50%、PPM1D 49.41%突變。

診斷：急性早幼粒細(xì)胞白血病、唐氏綜合征、癲癇、小腸梗阻穿孔術(shù)后。給予口服維甲酸20 mg，2 次/d、靜脈輸注三氧化二砷10 mg/d 標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，口服德巴金治療癲癇。2022 年12 月16 日復(fù)查骨髓常規(guī)：原粒細(xì)胞2%，早幼粒細(xì)胞4.5%。免疫分型：檢測到HLA-DR-、CD34-、CD117+、CD13+、CD33+、CD38+、CD56+表型異常早幼粒細(xì)胞為54×10-4，占有核細(xì)胞計(jì)數(shù)的0.54%。PML-RARA 融合基因（S 型）轉(zhuǎn)陰性，染色體：47，XY，+21[20]。期間患者并發(fā)重癥肺部感染，先后予派拉西林舒巴坦、莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素、伏立康唑等積極抗感染，療效不佳。2022 年12 月19 日行支氣管鏡下診斷性支氣管肺泡灌洗，灌洗液呼吸道病原體下一代測序（NGS）檢測：肺炎支原體＞1.0×106copies/mL、人類細(xì)小病毒B19＞1.0×106copies/mL、耶氏肺孢子菌2.0×104copies/mL、金黃色葡萄球菌＜1.0×104copies/mL、屎腸球菌2.2×105copies/mL，提示多重感染。調(diào)整藥物為頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素、卡泊芬凈、阿奇霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合抗感染、甲強(qiáng)龍抗炎等治療后，2023 年1 月12 日復(fù)查胸部CT：兩肺散在炎性病變，較前明顯吸收。患者肺部感染逐漸好轉(zhuǎn)，予出院。院外予口服維甲酸、復(fù)方黃黛片鞏固治療白血病，門診隨訪病情穩(wěn)定。

2 討 論

唐氏綜合征有顯著的臨床特征，患者通常身材矮小、肌肉張力減退、智力殘疾，以及表現(xiàn)為鼻梁低、眼距寬、眼裂小、雙眼外角向上、耳朵小、張口伸舌的唐氏面容，臨床工作中容易識別。進(jìn)一步行染色體核型分析即可確診，并據(jù)此可將本病分為三種遺傳學(xué)類型：95%表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)型，約5%為易位型和嵌合型。部分患者還表現(xiàn)為先天性心臟缺陷（特別是房室間隔缺陷）、甲狀腺功能減退、自身免疫性疾病、十二指腸和小腸閉鎖或狹窄、阻塞性睡眠呼吸暫停、癲癇、聽力和視力問題、血液學(xué)疾病（包括白血?。?、復(fù)發(fā)性感染、焦慮癥和早發(fā)性阿爾茨海默病，但實(shí)體瘤的發(fā)生率卻較低，這與21 號染色體基因的過度表達(dá)保護(hù)患者免受癌癥相關(guān)[2]。本例患者幼兒期間伴有小腸梗阻后穿孔手術(shù)及癲癇病史，小腸梗阻或考慮與閉鎖或狹窄相關(guān)，左手拇指多指畸形，以及現(xiàn)被確診合并有白血病，均與文獻(xiàn)報告一致。

唐氏綜合征相關(guān)的血液學(xué)異常，主要為嬰兒期短暫性骨髓增生異常、兒童期白血病發(fā)病率增加，其發(fā)生急性白血病的風(fēng)險是普通人群的10～20 倍，其中髓系白血病的風(fēng)險更高，可達(dá)普通人群的150 倍[3]。短暫性骨髓增生異常大多數(shù)無需治療即可自行緩解，20%～30%的患者發(fā)展成為白血病，其中最為常見的類型是急性巨核細(xì)胞白血病，多發(fā)生在年齡小于4歲的患兒[1]。2008 年WHO 髓系腫瘤和急性白血病分類首次將其作為一個單獨(dú)的分類，并命名為與唐氏綜合征相關(guān)的骨髓增生，包括短暫性骨髓異常和唐氏綜合征相關(guān)的髓系白血病[4]。2022 年WHO 第5版造血與淋巴組織腫瘤分類：髓細(xì)胞和組織細(xì)胞/樹突狀腫瘤則將其歸類于具有生殖系傾向和潛在器官功能障礙的髓系腫瘤[5]。

與唐氏綜合征相關(guān)的骨髓增生一直被認(rèn)為與體細(xì)胞獲得性GATA1 基因外顯子2 或3 突變密切相關(guān)，并且和21 三體存在協(xié)同作用，兩者首先誘使短暫性骨髓增生異常的發(fā)生，而進(jìn)一步獲得額外突變之后，導(dǎo)致了髓系白血病的發(fā)生[6-7]。但進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，即使是GATA1 生殖系突變的唐氏綜合征患兒或獲得性21 三體的患兒，也發(fā)生了急性巨核細(xì)胞白血病，其白血病的特征與唐氏綜合征相關(guān)的髓系白血病的特征重疊，包括發(fā)病年齡小于4 歲、獨(dú)特的免疫表型、復(fù)雜的核型、基因表達(dá)模式和藥物敏感性等等。這些發(fā)現(xiàn)表明生殖系GATA1 突變似乎也參與了與唐氏綜合征相關(guān)的骨髓增生的發(fā)生[8]。Roberts 等[9]前瞻性分析了200 例唐氏綜合征新生兒的GATA1突變情況，通過Sanger 測序發(fā)現(xiàn)有8.5%突變，又在88 例通過Sanger 測序未檢測到該突變的新生兒中，運(yùn)用NGS 測序發(fā)現(xiàn)有18 例存在突變，占比20.4%。而在一項(xiàng)馬來西亞唐氏綜合征相關(guān)髓系疾病兒童隊(duì)列中，通過分析發(fā)現(xiàn)在29 例患兒中GATA1 突變可達(dá)42.9%[10]。

本文患者兒童期沒有白血病病史，是否嬰兒期有短暫性骨髓增生異常已無法明確。白血病初期我們對其進(jìn)行了髓系白血病42 種基因NGS 檢測，提示FLT3-ITD、NRAS、TET2、PPM1D 基因不同比例突變，但因檢測panel 未涵蓋GATA1 基因，故無法明確我們患者GATA1 基因突變情況。FLT3-ITD、NRAS、TET2 等基因突變在疾病早期或晚期不同程度地影響著急性髓系白血病的生成和發(fā)展[11]。而PPM1D 基因的突變和擴(kuò)增在2000 年后逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視，其是一種體細(xì)胞突變而非生殖系突變，在調(diào)節(jié)DNA 損傷修復(fù)中發(fā)揮作用，過表達(dá)將鈍化DNA 損傷反應(yīng)，以促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化，在乳腺癌、甲狀腺癌等多種實(shí)體瘤中被確定為原癌基因。在造血干細(xì)胞中早先PPM1D基因可能以較低的突變頻率存在，特定的誘因下該突變得以擴(kuò)張并促使了白血病的生成[12-13]。

唐氏綜合征相關(guān)的髓系白血病對化療藥物高度敏感，特別是阿糖胞苷。因此，與非唐氏綜合征髓系白血病患者相比有更高的治愈率[3]。但唐氏綜合征合并急性早幼粒細(xì)胞白血病的報告國內(nèi)外均很少。冉云霓等[14]報道了21 例年齡在4 天至11 歲不等的唐氏綜合征相關(guān)急性白血病，其白血病類型中沒有急性早幼粒細(xì)胞白血病，國內(nèi)也未見有其他作者報道。急性早幼粒細(xì)胞白血病作為急性髓系白血病的一種，其特征為伴有t（15；17）（q22；q21）這一染色體異常，并形成融合基因PML-RARA，也有少見如FIP1L1-RARA、TNRC18-RARA 等融合基因的報道[15-16]。疾病初期，大部分患者由于血小板減少和彌漫性血管內(nèi)溶血導(dǎo)致凝血障礙，存在極大的危及生命的出血風(fēng)險。維甲酸和三氧化二砷的引入，以及支持治療的進(jìn)步，使患者的出血風(fēng)險大為降低，首次化療后完全緩解率達(dá)到90%以上，長期生存率85%以上，大大改善本病臨床預(yù)后，成為急性早幼粒細(xì)胞白血病的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方案[17]。

唐氏綜合征并發(fā)的急性早幼粒細(xì)胞白血病似乎與其他唐氏綜合征相關(guān)的髓系白血病類型不同，其GATA1 突變頻率不高，對化療藥物的敏感性也不如后者，其生物學(xué)特性和治療上更接近于普通的急性早幼粒細(xì)胞白血病[18]。本例患者也如文獻(xiàn)報告的一樣，應(yīng)用維甲酸與三氧化二砷的治療方案取得了成功。但對于唐氏綜合征患者而言，無論并發(fā)何種類型白血病，因自身免疫的缺陷以及具有復(fù)發(fā)性感染的特點(diǎn)，其治療過程中（特別是骨髓抑制期間）并發(fā)的感染都會對患者生存造成威脅，特別是呼吸道相關(guān)感染。本例患者治療過程中，合并重度肺部感染，常規(guī)抗生素治療效果不佳，行支氣管鏡下診斷性支氣管肺泡灌洗，灌洗液呼吸道病原體NGS 檢測后明確為多重感染，積極調(diào)整用藥后肺部感染逐漸好轉(zhuǎn)。同時，對于該類患者，因其自身臨床癥狀復(fù)雜，平時口服藥物種類可能較多，尚需特別注意藥物之間的相互作用。