中國器官移植發(fā)展基金會(huì)器官移植受者健康管理專家委員會(huì)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)，國家肝臟移植質(zhì)控中心

肝移植是治療終末期肝病最有效的方法。隨著外科技術(shù)和免疫抑制藥物的發(fā)展，肝移植受者和移植物生存率已顯著提高。根據(jù)中國肝移植注冊(cè)中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）數(shù)據(jù)，2015至2021年我國共實(shí)施肝移植35 566 例，公民逝世后器官捐獻(xiàn)肝移植受者和活體肝移植受者術(shù)后1、3、5 年生存率分別為83.7%、74.5%、68.9%和92.4%、89.3%、88.2%[1]。肝移植受者的長(zhǎng)期生存和生存質(zhì)量很大程度上取決于術(shù)后中長(zhǎng)期健康管理和免疫抑制方案。長(zhǎng)期服用免疫抑制劑可導(dǎo)致受者出現(xiàn)腎損傷、代謝性疾病和新發(fā)惡性腫瘤等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至增加肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibition，CNI）為基礎(chǔ)，其中以他克莫司+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+潑尼松方案最為普遍。但是CNI引起的腎臟毒性、神經(jīng)毒性和誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)等問題極大地影響了受者預(yù)后，近年來臨床逐漸減少其用量并尋求替代藥物。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）是一種三烯大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，主要通過特異性結(jié)合哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）并磷酸化下游靶蛋白，抑制白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）誘導(dǎo)的T細(xì)胞蛋白和DNA合成，阻斷T細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程，從而發(fā)揮其免疫抑制作用[3]。除抑制T細(xì)胞增殖外，mTORi還可通過抑制樹突狀細(xì)胞成熟和促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)受者免疫耐受，減少排斥反應(yīng)的發(fā)生[4-5]。此外，研究發(fā)現(xiàn)mTORi還能減輕CNI的腎臟毒性，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[6-8]。因此，近年來使用以mTORi為基礎(chǔ)的免疫抑制方案逐漸增多，國內(nèi)外多部指南均對(duì)肝移植受者使用mTORi給出了指導(dǎo)意見[9-13]。為了更好地為國內(nèi)肝移植臨床醫(yī)師提供參考，中國器官移植發(fā)展基金會(huì)組織國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)豐富的移植專家，結(jié)合已發(fā)表的國內(nèi)外指南、共識(shí)和研究進(jìn)展，經(jīng)廣泛征求意見，共同制訂本專家共識(shí)。

1 mTORi在肝移植中的作用

1.1 免疫抑制作用

推薦意見1：以mTORi為基礎(chǔ)的免疫抑制方案是肝移植常用免疫抑制方案，不顯著增加排斥反應(yīng)、移植物失功或感染的發(fā)生率。

推薦說明：目前用于移植后免疫抑制治療的mTORi主要有西羅莫司和依維莫司。Watson等[14]在1999年首次報(bào)道了肝移植受者使用西羅莫司的前瞻性研究，證實(shí)西羅莫司作為免疫抑制劑的有效性。但早期的研究提示西羅莫司與肝動(dòng)脈血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）以及肝移植后死亡率和移植物失功發(fā)生率增加有關(guān)[15]。2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）警告：西羅莫司有增加肝移植受者病死率的風(fēng)險(xiǎn)[16]。然而之后開展的幾項(xiàng)研究對(duì)肝移植受者使用西羅莫司的安全性進(jìn)行了評(píng)估，并未發(fā)現(xiàn)西羅莫司導(dǎo)致HAT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的證據(jù)[17-19]。2006年，國內(nèi)學(xué)者也報(bào)道了西羅莫司用于肝癌肝移植的初步經(jīng)驗(yàn)[20]。美國器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)以及移植受者科學(xué)登記處2017 年的數(shù)據(jù)顯示，肝移植受者初始使用西羅莫司方案的比例為1.1%，移植1年后增加至8.3%[21]。CLTR 2018至2022年的數(shù)據(jù)顯示，我國肝移植受者使用西羅莫司方案的比例為19.7%，其中肝癌肝移植受者使用西羅莫司方案的比例為39.9%，顯著高于良性終末期肝病肝移植受者（8.6%）[13]。

依維莫司為西羅莫司的衍生物，具有較短的半衰期，與西羅莫司相比口服生物利用度和代謝穩(wěn)定性更高[22]。研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后30 d使用依維莫司+低劑量他克莫司組受者急性排斥反應(yīng)和移植物失功發(fā)生率以及病死率均較對(duì)照組（常規(guī)劑量他克莫司組）顯著降低[23]。在一項(xiàng)回顧性研究中，研究者觀察了44例肝移植術(shù)后使用依維莫司+低劑量環(huán)孢素或依維莫司+低劑量MMF的受試者，隨訪48個(gè)月期間未發(fā)生肝移植后急性排斥反應(yīng)，該研究結(jié)果證實(shí)了依維莫司在免疫抑制方面的安全性[24]。此外，以依維莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案不會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。目前依維莫司已獲得美國FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，用于與他克莫司聯(lián)合使用預(yù)防肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)。

1.2 腎功能保護(hù)作用

腎損傷是肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥之一，對(duì)受者生存質(zhì)量和長(zhǎng)期生存產(chǎn)生極大影響。肝移植術(shù)后急性腎損傷（acute kidney injure，AKI）和慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)生率分別為17.0%～95.0%和17.6%～80.0%[26-28]。CNI長(zhǎng)期暴露是肝移植術(shù)后發(fā)生AKI和CKD最常見的危險(xiǎn)因素之一[27]。mTORi主要由位于肝臟和腸壁的細(xì)胞色素P450 3A4同工酶代謝后經(jīng)糞便排出，少量藥物（約2.2%）通過尿液排出；且mTORi還可通過調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制腎間質(zhì)纖維化，并在一定程度上改善肝移植受者的腎功能[29]。

推薦意見2：對(duì)于因CNI引起腎功能不全的肝移植受者，聯(lián)合使用mTORi和低劑量CNI有助于降低AKI和CKD的發(fā)生率并顯著改善腎功能。

推薦說明：2012年有研究評(píng)估將CNI轉(zhuǎn)換為西羅莫司的免疫抑制方案對(duì)肝移植受者腎功能的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換治療1年后受者腎功能未見明顯改善[30]。但2013年一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放性研究結(jié)果顯示，肝移植受者在移植后4～12周隨機(jī)接受西羅莫司+MMF或CNI+MMF免疫抑制方案，與CNI+MMF組相比，西羅莫司+MMF組受者腎小球?yàn)V過率較基線（隨機(jī)分組時(shí)）改善更顯著[31]。2020年一項(xiàng)多中心、長(zhǎng)期隨訪、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，西羅莫司聯(lián)合低劑量CNI組肝移植受者的估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）顯著高于常規(guī)劑量CNI治療組，CKD（≥3期）發(fā)生率顯著降低[32]。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，依維莫司聯(lián)合低劑量CNI方案對(duì)腎功能具有良好的保護(hù)作用。一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，合并CNI相關(guān)腎功能不全的肝移植受者，轉(zhuǎn)換為依維莫司可顯著減少CNI劑量或停用CNI，且不會(huì)顯著增加經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)（biopsy-proven acute rejection，BPAR）發(fā)生率[33-34]。另一項(xiàng)為期24個(gè)月的多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放性的研究結(jié)果表明，依維莫司+低劑量他克莫司較常規(guī)劑量他克莫司治療方案具有更好的腎功能保護(hù)作用，移植后12 個(gè)月eGFR提高8～12 mL·min-1·（1.73 m2）-1，且BPAR發(fā)生率顯著降低[35]。但依維莫司單藥治療對(duì)腎功能的保護(hù)作用尚無定論，上述研究中依維莫司單藥組因BPAR發(fā)生率顯著升高導(dǎo)致研究提前終止[35]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，肝移植后早期使用以依維莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案具有較好的潛在應(yīng)用前景，在術(shù)后4周轉(zhuǎn)換為以依維莫司為基礎(chǔ)的治療方案后，肝移植受者的腎功能在術(shù)后12個(gè)月和5年時(shí)優(yōu)于以CNI為基礎(chǔ)的治療組[36-37]。

推薦意見3：合并CKD的肝移植受者早期（肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)）由CNI轉(zhuǎn)換為mTORi后，腎功能改善效果要優(yōu)于晚期（肝移植術(shù)后12個(gè)月后）轉(zhuǎn)換的受者。

推薦說明：法國一項(xiàng)真實(shí)世界研究觀察了合并CKD[eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1] 肝移植受者在不同時(shí)間由CNI轉(zhuǎn)換為mTORi治療后腎功能的變化，其中55%早期（肝移植術(shù)后≤3個(gè)月）轉(zhuǎn)換和39.4%中期（肝移植術(shù)后4～12個(gè)月）轉(zhuǎn)換的肝移植受者，在轉(zhuǎn)換后第36個(gè)月eGFR顯著提高，而晚期（肝移植術(shù)后＞12個(gè)月）轉(zhuǎn)換的肝移植受者在轉(zhuǎn)換后第36個(gè)月和60個(gè)月，僅分別有20.9%和17.4%的受者腎功能改善[38-39]。

1.3 抗腫瘤作用

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/mTOR通路是調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)鍵信號(hào)通路，其異常激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者mTOR通路的異常激活率為15%～41%[40]。mTORi不僅可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還能通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)并降低其對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的反應(yīng)活性等作用抑制血管生成，間接發(fā)揮抗腫瘤作用[41]。此外，mTORi還可通過干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)VEGF介導(dǎo)的相關(guān)通路，抑制其增殖和遷移，并通過誘導(dǎo)大量腫瘤血管特異性微血栓形成抑制腫瘤生長(zhǎng)[13，42]。最新國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，E2F轉(zhuǎn)錄因子7/結(jié)節(jié)性硬化1通路抑制的HCC肝移植受者可進(jìn)一步從西羅莫司治療中獲益[43]。

1.3.1 預(yù)防HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)

推薦意見4：HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與CNI暴露呈劑量依賴性，因此HCC肝移植受者術(shù)后應(yīng)避免大劑量CNI暴露。

推薦說明：一項(xiàng)回顧性研究顯示，70 例HCC肝移植受者術(shù)后接受以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，10%的受者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中腫瘤復(fù)發(fā)者環(huán)孢素暴露劑量為（278.0±86.4）ng/mL，非復(fù)發(fā)者環(huán)孢素暴露劑量為（169.9±33.3）ng/mL（P＜0.001）；多變量分析發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素暴露劑量＞189.6 ng/mL是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[44]。上述研究團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CNI高血藥濃度（他克莫司血藥濃度谷值＞10 ng/mL或環(huán)孢素血藥濃度谷值＞220 ng/mL）可使腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加5～6倍[45]。除大劑量CNI暴露外，暴露時(shí)間也可能影響HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后第1個(gè)月CNI高血藥濃度（他克莫司血藥濃度谷值＞10 ng/mL或環(huán)孢素血藥濃度谷值＞300 ng/mL）使腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加了近3倍，并推測(cè)降低肝移植術(shù)后第1個(gè)月CNI暴露劑量可使腫瘤復(fù)發(fā)率顯著降低[46]。

推薦意見5：HCC肝移植受者術(shù)后使用mTORi顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高總體生存率。

推薦說明：近年來，多項(xiàng)隊(duì)列研究和薈萃分析結(jié)果均表明，與常規(guī)CNI方案相比，mTORi聯(lián)合低劑量CNI方案能夠顯著降低HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高受者總體生存率[47-50]。三項(xiàng)多中心、開放性、隨機(jī)對(duì)照研究得到了相似結(jié)論，肝移植術(shù)后使用基于mTORi的免疫抑制方案，受者術(shù)后1～3年腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于未接受mTORi治療者[23，31，51]。

一項(xiàng)全球多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究納入525例HCC肝移植受者，在移植4～6 周后將其隨機(jī)分為兩組（1∶1），一組接受以CNI為基礎(chǔ)（無西羅莫司組）的免疫抑制方案，另一組使用西羅莫司單藥或聯(lián)合用藥（含西羅莫司組）的免疫抑制方案，結(jié)果顯示含西羅莫司組受者3年無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和5年總生存期（overall survival，OS）顯著優(yōu)于無西羅莫司組；在基于HCC肝移植米蘭標(biāo)準(zhǔn)的亞組分析中，低風(fēng)險(xiǎn)（符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)）、年輕（≤60歲）、肝移植前未接受任何針對(duì)HCC治療的受者從西羅莫司治療中獲益更多；此外，西羅莫司單藥治療受者RFS和OS均優(yōu)于西羅莫司聯(lián)合用藥受者[52]。隨后對(duì)上述研究結(jié)果進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)，西羅莫司治療少于3個(gè)月是影響受者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；與西羅莫司治療時(shí)間少于3個(gè)月相比，西羅莫司治療時(shí)間超過3個(gè)月的受者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30%；此外，甲胎蛋白≥10 μg/L且西羅莫司治療超過3個(gè)月的受者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降41%[53]。

1.3.2 HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的治療

推薦意見6：HCC肝移植受者腫瘤復(fù)發(fā)后應(yīng)及早使用mTORi，同時(shí)減少或停用CNI。

推薦說明：HCC肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)20.0%～57.8%，即使符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植5年腫瘤復(fù)發(fā)率也有4.3%[11]。腫瘤復(fù)發(fā)后可通過手術(shù)、局部消融治療或系統(tǒng)治療[如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）]。2020年，一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心研究比較西羅莫司聯(lián)合MMF與他克莫司聯(lián)合MMF兩種免疫抑制方案對(duì)HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者生存時(shí)間的影響，發(fā)現(xiàn)移植后1個(gè)月開始使用西羅莫司組受者腫瘤復(fù)發(fā)后生存期顯著延長(zhǎng)[（21.1±1.5）個(gè)月vs（14.1±1.7）個(gè)月，P=0.001][54]。其他回顧性研究和薈萃分析也同樣發(fā)現(xiàn)西羅莫司可顯著延長(zhǎng)HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者生存期[49-50，55]。

推薦意見7：mTORi聯(lián)合TKI顯著改善HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者的預(yù)后，使用過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)。

推薦說明：目前已獲批準(zhǔn)的中晚期HCC一線治療適應(yīng)證的TKI包括索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼等。當(dāng)HCC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)病灶不可切除時(shí)，索拉非尼聯(lián)合mTORi可顯著延長(zhǎng)受者中位生存期（18.2個(gè)月），而單獨(dú)使用索拉非尼的受者中位生存期為12.1個(gè)月，支持治療的中位生存期僅為3.3個(gè)月[56-59]。一項(xiàng)回顧性研究共納入64例HCC肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)受者，其中11例索拉非尼耐藥或腫瘤進(jìn)展的受者改用侖伐替尼后，OS顯著優(yōu)于停用索拉非尼和轉(zhuǎn)換為瑞戈非尼的受者，6例在根治性手術(shù)后口服侖伐替尼聯(lián)合西羅莫司的受者2年總生存率達(dá)80%[60]。目前尚無多納非尼聯(lián)合mTORi的研究報(bào)道。索拉非尼與mTORi聯(lián)合使用時(shí)，42.1%的肝移植受者因不良反應(yīng)須減少索拉非尼的劑量，9.6%的肝移植受者因嚴(yán)重不良反應(yīng)須停藥，甚至因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡[56]。建議在HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者使用TKI聯(lián)合mTORi時(shí)，由有經(jīng)驗(yàn)的移植醫(yī)師定期隨訪并嚴(yán)密觀察相關(guān)不良反應(yīng)[10]。

1.3.3 新發(fā)腫瘤的防治

推薦意見8：存在新發(fā)腫瘤高危因素（酒精性肝硬化、炎癥性腸病、病毒感染、術(shù)前腫瘤病史和癌前病變等）的肝移植受者，以mTORi為基礎(chǔ)的免疫抑制方案具有降低新發(fā)腫瘤發(fā)生率、提高受者生存率的潛在作用。

推薦說明：肝移植受者新發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群要高11倍，總體發(fā)生率為3.1%～14.4%，并且隨著移植術(shù)后生存時(shí)間的延長(zhǎng)，累積新發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)逐漸增加[61-62]。肝移植術(shù)后新發(fā)腫瘤已成為受者的主要死亡原因之一。常見新發(fā)腫瘤包括皮膚癌、淋巴細(xì)胞增生性疾病、卡波氏肉瘤和實(shí)體細(xì)胞腫瘤等。新發(fā)腫瘤高危因素包括：酒精性肝硬化、炎癥性腸病、病毒感染、術(shù)前腫瘤病史和癌前病變以及大劑量CNI暴露等[63-64]。研究證實(shí)，腎移植受者采用基于mTORi的免疫抑制方案，可以顯著降低新發(fā)腫瘤發(fā)生率[65-67]。但肝移植受者相關(guān)研究較少。一項(xiàng)單中心回顧性研究比較了243例接受依維莫司治療與1 182例未接受依維莫司治療的肝移植受者新發(fā)腫瘤發(fā)生率，在中位隨訪1 740 d后，依維莫司治療組受者新發(fā)腫瘤發(fā)生率僅為0.2%，而未使用依維莫司組為3.4%；未接受依維莫司治療被視為肝移植術(shù)后新發(fā)腫瘤的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[68]。單中心回顧性研究結(jié)果顯示，使用依維莫司的治療方案可顯著提高肝移植術(shù)后新發(fā)腫瘤受者1年和5年生存率[69]。

1.4 其他作用

推薦意見9：對(duì)于丙型肝炎病毒（HCV）陽性、合并巨細(xì)胞病毒或多瘤病毒感染以及CNI誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性肝移植受者，轉(zhuǎn)換為mTORi治療有望延緩肝臟纖維化進(jìn)展、降低病毒感染風(fēng)險(xiǎn)以及改善神經(jīng)毒性癥狀。

推薦說明：我國肝移植受者中病毒性肝炎相關(guān)患者占74.79%，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）占71.25%，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）占3.5%[70]。目前mTORi對(duì)HBV陽性肝移植受者的影響尚未見報(bào)道。肝移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、疾病進(jìn)展快，約1/3復(fù)發(fā)受者可在術(shù)后5年后內(nèi)出現(xiàn)肝硬化，降低移植肝存活率[71]。研究發(fā)現(xiàn)，接受西羅莫司治療的HCV陽性肝移植受者移植后第1、2年肝臟纖維化程度顯著低于無西羅莫司治療組，且西羅莫司使用時(shí)間越長(zhǎng)，中等以上肝纖維化（≥F2期）的發(fā)生率越低，表明西羅莫司可顯著延緩HCV陽性肝移植受者肝臟纖維化的進(jìn)展速度[72-73]。mTORi可通過抑制Akt-mTOR-真核翻譯起始因子4通路阻斷巨細(xì)胞病毒和多瘤病毒mRNA轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮抗感染作用[74]。約10%～15%的肝移植受者發(fā)生神經(jīng)毒性不良事件，如意識(shí)混亂、癲癇和震顫，伴有罕見、嚴(yán)重的神經(jīng)并發(fā)癥，如腦出血、缺血性卒中和可逆性后部腦病綜合征。已知CNI治療與神經(jīng)毒性不良事件相關(guān)，這些不良事件通常隨著CNI劑量降低而顯著減少[68]。

2 mTORi在肝移植中的應(yīng)用

mTORi在肝移植術(shù)后的使用包括以下兩種方法：（1）術(shù)后早期使用，即為初始治療；（2）術(shù)后穩(wěn)定期替換或聯(lián)合其他免疫抑制劑，又稱為轉(zhuǎn)換治療[75]。

2.1 初始治療

推薦意見10：在新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)前，謹(jǐn)慎選擇在肝移植術(shù)后早期（≤30 d）初始使用mTORi。

推薦說明：早期研究結(jié)果顯示，術(shù)后早期初始使用mTORi可能會(huì)導(dǎo)致HAT或劑量依賴性切口愈合延遲等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，mTORi單藥治療可能會(huì)導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生率升高[30，76]。然而臨床實(shí)踐中，一些受者在肝移植術(shù)后早期初始治療時(shí)即使用mTORi。2018至2022年CLTR的數(shù)據(jù)顯示，約0.77%肝移植受者在術(shù)后2周內(nèi)使用mTORi，2.56%在肝移植術(shù)后2～4周使用mTORi。根據(jù)國內(nèi)部分中心的有限經(jīng)驗(yàn)，合并腎功能不全的肝移植受者術(shù)后早期初始使用西羅莫司并未增加HAT等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

推薦意見11：建議肝移植術(shù)后30 d以上開始使用mTORi。如早期出現(xiàn)嚴(yán)重的CNI毒性反應(yīng)，且無可用的替代方案時(shí)，也可在術(shù)后15 d后開始使用mTORi并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

推薦說明：多數(shù)移植中心采用初始使用IL-2抑制劑（巴利昔單克隆抗體）+CNI+MMF+糖皮質(zhì)激素的抗排斥反應(yīng)方案。對(duì)于合并腎損傷的肝移植受者，采用IL-2抑制劑誘導(dǎo)后，應(yīng)用MMF+低劑量糖皮質(zhì)激素+他克莫司（術(shù)后第1個(gè)月血藥濃度谷值維持在6～10 ng/mL）的三聯(lián)治療方案，從術(shù)后第4～6周開始加用mTORi，同時(shí)根據(jù)mTORi血藥濃度谷值減少CNI劑量[66，72-73]。該方案免疫抑制效果較為穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，且排斥反應(yīng)發(fā)生率低。但也有部分中心在移植術(shù)后早期（2～4周）加用mTORi并逐漸減少CNI劑量，最終實(shí)現(xiàn)受者獲益，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生[77]。

2.2 轉(zhuǎn)換治療

推薦意見12：為了預(yù)防或改善CNI不良反應(yīng)，降低HCC復(fù)發(fā)或新發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，可轉(zhuǎn)換為mTORi聯(lián)合用藥或單藥維持治療；由于mTORi與其他藥物可能存在相互作用，在轉(zhuǎn)換初期應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度。

推薦說明：按照轉(zhuǎn)換時(shí)間可將轉(zhuǎn)換治療分為早期（≤3個(gè)月）轉(zhuǎn)換、中期（4～12個(gè)月）轉(zhuǎn)換和晚期（＞12個(gè)月）轉(zhuǎn)換。按照轉(zhuǎn)換目的又可分為主動(dòng)轉(zhuǎn)換和被動(dòng)轉(zhuǎn)換，主動(dòng)轉(zhuǎn)換用于避免可預(yù)期的CNI不良反應(yīng)或存在HCC復(fù)發(fā)或新發(fā)腫瘤高危因素的人群；被動(dòng)轉(zhuǎn)換是指出現(xiàn)CNI不良反應(yīng)后進(jìn)行轉(zhuǎn)換[13]。轉(zhuǎn)換后用藥方案可分為以mTORi為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案和mTORi單藥維持方案。2018至2022年CLTR的數(shù)據(jù)顯示，19.46%的肝移植受者在術(shù)后4周后聯(lián)合或轉(zhuǎn)換使用mTORi。由于mTORi與其他免疫抑制劑可能存在藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用，在轉(zhuǎn)換初期應(yīng)采取不同的轉(zhuǎn)換策略，并加強(qiáng)藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)。mTORi與他克莫司在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上存在相互作用，因此在mTORi血藥濃度谷值達(dá)到目標(biāo)范圍后，他克莫司劑量再逐漸減量；mTORi與環(huán)孢素存在藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用，可引起環(huán)孢素血藥濃度顯著升高，因此在mTORi血藥濃度谷值接近目標(biāo)濃度時(shí)應(yīng)迅速減少環(huán)孢素劑量[68]。

2.3 單藥維持治療

推薦意見13：在肝移植術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)，謹(jǐn)慎使用mTORi單藥維持治療。

推薦說明：研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司單藥維持與他克莫司單藥維持治療方案相比，西羅莫司單藥維持組受者OS顯著延長(zhǎng)[（594±35）dvs（480±42）d，P=0.011]，并且移植后腫瘤復(fù)發(fā)率顯著降低[78]。一項(xiàng)全球多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究也顯示，使用西羅莫司單藥治療的HCC肝移植受者RFS和OS均高于西羅莫司+CNI治療組[52]。有學(xué)者建議，對(duì)于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)或已經(jīng)出現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的受者，在肝功能穩(wěn)定情況下，免疫抑制方案完全轉(zhuǎn)換為mTORi單藥維持[79]。但是有研究結(jié)果顯示，mTORi單藥維持方案與傳統(tǒng)CNI方案比較，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯增加[25，36，51，79]。因此，仍須進(jìn)行更多的臨床研究來驗(yàn)證能否選擇mTORi單藥維持方案。

3 mTORi推薦劑量和血藥濃度監(jiān)測(cè)

推薦意見14：由于西羅莫司和依維莫司的分子結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)不完全相同，因此兩種藥物不能簡(jiǎn)單互換。

推薦說明：由于西羅莫司與依維莫司分子結(jié)構(gòu)不同，所以兩者在與活性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶的親和力以及與蛋白質(zhì)的相互作用方面存在差異。這兩種藥物的藥理作用和效能并不完全相同。因此，不能簡(jiǎn)單地將這兩種藥物互換使用[3，9]。

3.1 西羅莫司推薦劑量和血藥濃度谷值

推薦意見15：（1）低劑量CNI+西羅莫司方案：西羅莫司負(fù)荷劑量為1～3 mg，維持劑量0.5～3 mg/d，血藥濃度谷值維持在4～8 ng/mL；（2）無CNI+西羅莫司方案：西羅莫司負(fù)荷劑量為1～3 mg，維持劑量0.5～3 mg/d，血藥濃度谷值維持在6～10 ng/mL。

推薦說明：國內(nèi)外多部指南推薦西羅莫司應(yīng)用于肝移植術(shù)后免疫抑制治療[9-11，13，80]。常用的免疫抑制方案為：初始使用IL-2抑制劑（巴利昔單克隆抗體）+CNI+MMF+糖皮質(zhì)激素的抗排斥反應(yīng)方案，4～6周后加用西羅莫司，負(fù)荷劑量為1～3 mg，維持劑量0.5～3 mg/d，CNI和MMF逐漸減量，西羅莫司血藥濃度谷值維持在4～8 ng/mL。但也有部分中心有在移植術(shù)后早期（2～4周）轉(zhuǎn)換為西羅莫司方案并實(shí)現(xiàn)受者獲益，且無明顯不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于評(píng)估后選擇西羅莫司單藥維持方案的肝移植受者，術(shù)后常規(guī)使用IL-2抑制劑+CNI+MMF+糖皮質(zhì)激素的初始抗排斥反應(yīng)方案4～6周后，加用西羅莫司，負(fù)荷劑量為1～3 mg，維持劑量0.5～3 mg/d，血藥濃度谷值維持在6～10 ng/mL，同時(shí)CNI和MMF劑量減半并逐漸撤除CNI，1～6個(gè)月后實(shí)現(xiàn)西羅莫司單藥維持[13]。

西羅莫司在國內(nèi)有膠囊（0.5 mg/粒）、片劑（1.0 mg/片）和口服液（50 mL∶50 mg）三種劑型。膠囊和片劑可以室溫保存，口服液需0～4 ℃保存。如果在治療過程中須換用不同廠家的產(chǎn)品，0.5～2.0 mg對(duì)應(yīng)的西羅莫司劑量之間可以等量互換，2.0 mg以上劑量在不同產(chǎn)品和劑型之間是否等效尚不明確。需要注意的是，早期使用西羅莫司單藥維持方案要警惕急性排斥反應(yīng)。

推薦意見16：早期低劑量西羅莫司（血藥濃度谷值維持在4～8 ng/mL）治療可顯著改善肝移植受者腎功能，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

推薦說明：研究發(fā)現(xiàn)，早期使用大劑量西羅莫司（血藥濃度谷值≥10 ng/mL）會(huì)顯著增加肝移植受者并發(fā)癥發(fā)生率，包括受者死亡率、移植物失功率和膿毒癥發(fā)生率；對(duì)于因CNI引起腎功能不全的肝移植受者，使用大劑量西羅莫司治療，不僅對(duì)腎功能沒有明顯的改善作用，反而顯著增加了BPAR發(fā)生率、治療失敗率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[31，52，76，81-83]。一項(xiàng)單中心研究納入61例合并CKD[eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1]的肝移植受者，80%以上的以CNI為基礎(chǔ)治療的受者在術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)換為mTORi治療，初始劑量1 mg/d，血藥濃度谷值維持在4～10 ng/mL，結(jié)果顯示受者腎功能顯著改善[84]。另一項(xiàng)單中心回顧性研究中，在HCC肝移植術(shù)后15～30 d開始轉(zhuǎn)換西羅莫司治療，首劑負(fù)荷3 mg/d，血藥濃度谷值維持在4～8 ng/mL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受西羅莫司治療受者HCC復(fù)發(fā)后帶瘤存活時(shí)間顯著長(zhǎng)于未接受西羅莫司治療者[85]。

3.2 依維莫司推薦劑量和血藥濃度谷值

推薦意見17：鑒于當(dāng)前我國肝移植受者使用依維莫司的比例很低，國內(nèi)各中心對(duì)適用于我國肝移植人群的依維莫司血藥濃度谷值尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，建議謹(jǐn)慎參考國外依維莫司的推薦劑量和血藥濃度谷值，使用過程應(yīng)根據(jù)受者免疫抑制狀態(tài)和不良反應(yīng)及時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

推薦說明：作為肝移植受者初始和維持治療方案，國外學(xué)者對(duì)依維莫司的推薦劑量和血藥濃度谷值推薦如下：（1）依維莫司+低劑量CNI方案：依維莫司起始劑量為0.75～1.0 mg，2次/d，根據(jù)需要逐步增加劑量（最大2 mg），依維莫司血藥濃度谷值達(dá)到3～8 ng/mL，他克莫司逐漸減量（目標(biāo)血藥濃度谷值為3～5 ng/mL），而環(huán)孢素應(yīng)迅速減量（目標(biāo)血藥濃度谷值為50～100 ng/mL）；（2）依維莫司+無CNI方案：根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，通常在1年后進(jìn)行轉(zhuǎn)換，在無MMF治療的情況下依維莫司目標(biāo)血藥濃度谷值應(yīng)為6～10 ng/mL，在同時(shí)接受MMF治療的低風(fēng)險(xiǎn)維持受者中可考慮將依維莫司血藥濃度谷值控制在6 ng/mL[68]。

3.3 mTORi血藥濃度監(jiān)測(cè)

推薦意見18：根據(jù)西羅莫司和依維莫司不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，合理選擇血藥濃度監(jiān)測(cè)的時(shí)間和頻率。

推薦說明：mTORi具有治療窗窄、不良反應(yīng)多和個(gè)體差異大的特點(diǎn)，因此應(yīng)定期對(duì)使用此類藥物的肝移植受者進(jìn)行藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)以維持穩(wěn)定。西羅莫司半衰期較長(zhǎng)，如首劑給予負(fù)荷劑量后再予維持劑量，需在服藥后3～4 d進(jìn)行藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)；如首劑僅給予維持劑量，應(yīng)在第5～7天進(jìn)行藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)。建議在調(diào)整劑量后第1個(gè)月內(nèi)每周復(fù)查1次，第2個(gè)月內(nèi)每2周復(fù)查1次；獲得穩(wěn)定的目標(biāo)血藥濃度后，每個(gè)月復(fù)查1次；移植時(shí)間較長(zhǎng)、血藥濃度穩(wěn)定的受者可每3個(gè)月復(fù)查1次[13]。由于依維莫司生物利用度和代謝穩(wěn)定性較西羅莫司更高，其全身清除速度快于西羅莫司，因此依維莫司半衰期（約為28 h）明顯短于西羅莫司。建議給予依維莫司維持劑量或調(diào)整劑量后第4～5天進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[22，68]。

4 mTORi的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施

mTORi的藥物不良反應(yīng)主要包括血液系統(tǒng)改變（貧血13%、白細(xì)胞減少9%、血小板減少6%）、血脂代謝異常（7%～43%）、切口愈合不良（2.2%～15%）、口腔黏膜病變（2%～19%）、間質(zhì)性肺炎（5%～7%）、蛋白尿（10%～36%）和生殖性腺損傷等，并且呈劑量依賴性，大多數(shù)藥物不良反應(yīng)在mTORi劑量減少或停藥后可以改善[68，86-88]。

4.1 血液系統(tǒng)改變

推薦意見19：使用mTORi的受者應(yīng)每1～3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)，在出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)≥3 級(jí)并排除消化道出血、感染、炎癥、惡性腫瘤或營養(yǎng)不良等原因后，建議mTORi減量或停藥。

推薦說明：mTORi使用1 年內(nèi)引起貧血的發(fā)生率為12%～76%，特征為小紅細(xì)胞增多和血清鐵水平低，并呈劑量依賴性[89]?？赡艿闹虏C(jī)制包括鐵元素消化吸收異常以及促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）信號(hào)通路改變導(dǎo)致紅系前體細(xì)胞增殖分化異常[89-90]。對(duì)于使用mTORi的受者應(yīng)每1～3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)，在發(fā)現(xiàn)貧血并排除消化道出血、感染、炎癥、惡性腫瘤或營養(yǎng)不良等原因后，應(yīng)考慮mTORi引起的貧血，尤其是合并小紅細(xì)胞增多癥[88]；如果存在鐵缺乏（血清鐵蛋白＜100 ng/mL、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%或網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量＜29 pg/cell），應(yīng)考慮口服補(bǔ)鐵劑（≥200 mg/d）并仔細(xì)監(jiān)測(cè)避免鐵過載。EPO可有效控制mTORi引起的貧血。如使用補(bǔ)鐵劑和（或）EPO等藥物仍不能糾正貧血（血紅蛋白＜80 g/L），則應(yīng)減量或停用mTORi[86，90]。

mTORi還可導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少，尤其是在聯(lián)合使用MMF的情況下。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究觀察到，肝移植術(shù)后接受依維莫司聯(lián)合早期停用他克莫司治療導(dǎo)致貧血發(fā)生率顯著高于常規(guī)他克莫司治療（14.4%vs7.4%），而中性粒細(xì)胞減少（11.1%vs14.9%）和血小板減少（8.9%vs10.6%）的發(fā)生率則相對(duì)較低[91]。中性粒細(xì)胞減少的受者應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生防護(hù)，避免繼發(fā)感染。血小板減少的受者應(yīng)盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)，避免使用阿司匹林和布洛芬等非甾體抗炎藥。受者出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)≥3 級(jí)（白細(xì)胞＜2.0×109/L、中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L）時(shí)須停用mTORi[86]。

4.2 血脂代謝異常

推薦意見20：當(dāng)觀察到接受mTORi治療的肝移植受者血脂水平高于正常值上限時(shí)，應(yīng)重視血脂監(jiān)測(cè)和降脂治療，必要時(shí)減量或停用mTORi。

推薦說明：mTOR信號(hào)通路在脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用。mTORi通過多種機(jī)制導(dǎo)致血脂異常，包括通過抑制脂肪酶活性降低循環(huán)脂蛋白分解代謝、限制脂肪組織清除脂質(zhì)的能力以及通過抑制mTOR復(fù)合物2促進(jìn)肝脂質(zhì)代謝等[87，92-93]。研究發(fā)現(xiàn)，接受mTORi治療的受者中高脂血癥發(fā)生率為30%～64%，高三酰甘油血癥為21%～57%，高膽固醇血癥為20%～46%[86]。在一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究中，依維莫司+低劑量他克莫司治療組受者在移植術(shù)后12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)血清三酰甘油、低密度脂蛋白水平顯著高于常規(guī)劑量他克莫司治療組[94]。在使用mTORi之前，應(yīng)充分評(píng)估已診斷為高脂血癥受者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。通過給予他汀類藥物、依折麥布和魚油治療，同時(shí)結(jié)合飲食調(diào)整和適度運(yùn)動(dòng)，可有效降低受者血脂水平。血脂水平過高或飲食、藥物治療效果不佳時(shí)，應(yīng)減量或停用mTORi[90]。

4.3 切口愈合不良

推薦意見21：對(duì)于患有糖尿病、營養(yǎng)不良[體質(zhì)指數(shù)（BMI）＜20 kg/m2]和肥胖（BMI＞35 kg/m2）的肝移植受者，應(yīng)避免早期使用mTORi；如果受者存在手術(shù)并發(fā)癥、局部感染或引起切口延遲愈合因素（如留置T管或其他外引流管），建議待切口或竇道完全愈合后再使用mTORi。

推薦說明：肝移植術(shù)后切口愈合不良事件包括切口疝、膽漏和手術(shù)切口愈合延遲[68]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，依維莫司通過抑制新生血管形成、抑制內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖以及減少膠原蛋白沉積等多種途徑，減弱組織損傷后的修復(fù)能力[95]。以腎移植受者為研究對(duì)象的三項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，依維莫司+環(huán)孢素治療組中依維莫司血藥濃度谷值為6～10 ng/mL時(shí)，切口愈合不良發(fā)生率顯著高于MMF+環(huán)孢素治療組；但當(dāng)依維莫司血藥濃度谷值為3～8 ng/mL時(shí)，切口愈合不良事件發(fā)生率與MMF+環(huán)孢素治療組無顯著差異[96]。導(dǎo)致mTORi相關(guān)切口愈合不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的因素包括高齡、糖尿病、BMI＞35 kg/m2、營養(yǎng)不良（BMI＜20 kg/m2）、大劑量使用糖皮質(zhì)激素和手術(shù)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[97]。將mTORi治療延遲至移植后3～7 d，同時(shí)避免高負(fù)荷劑量可顯著降低切口愈合不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是肥胖或合并糖尿病的受者；不建議在肝移植后立即使用mTORi，通常在移植后≥30 d、皮膚切口基本愈合時(shí)使用，此時(shí)出現(xiàn)切口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)最小[86]。

4.4 口腔黏膜病變

推薦意見22：mTORi相關(guān)性口腔黏膜病變通常在接受mTORi治療1周左右出現(xiàn)，大多數(shù)不需要停藥，早期局部治療可有效減輕疼痛、促進(jìn)愈合。如果出現(xiàn)≥2級(jí)不良反應(yīng)，建議減量或停用mTORi。

推薦說明：mTORi 相關(guān)性口腔黏膜病變（mTOR inhibitor-associated stomatitis，mIAS）表現(xiàn)為內(nèi)唇、軟腭、舌腹面和側(cè)面出現(xiàn)疼痛明顯的類圓形淺表潰瘍，潰瘍通常為灰白色病變，直徑一般不超過10 mm，邊緣有特征性紅斑。西羅莫司治療后mIAS發(fā)生率為10%～19%，依維莫司治療后mIAS發(fā)生率為3%～8%，通常在mTORi治療開始后短期出現(xiàn)，使用西羅莫司受者的mIAS發(fā)病中位時(shí)間為1周[90]。除了mTORi對(duì)口腔黏膜有直接毒性作用外，長(zhǎng)期CNI治療可能會(huì)導(dǎo)致黏膜脆性改變，而mTORi會(huì)進(jìn)一步加重口腔黏膜脆性改變[98]。mIAS預(yù)防策略包括保持良好的口腔衛(wèi)生、使用柔軟的牙刷和溫和的牙膏以及避免辛辣刺激的食物。如果早期發(fā)現(xiàn)，局部使用皮質(zhì)類固醇（如氯倍他索、地塞米松）、非甾體抗炎藥和黏膜麻醉劑（如利多卡因凝膠）可有效減輕疼痛并促進(jìn)愈合。持續(xù)性或復(fù)發(fā)性mIAS可以通過局部加強(qiáng)或全身性皮質(zhì)類固醇治療。大多數(shù)藥物不良反應(yīng)程度較輕，無須減量和停用mTORi[99]。2級(jí)以上的藥物不良反應(yīng)（疼痛明顯、限制營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)口攝入）須減量或停用mTORi。如果在積極治療和停用mTORi治療后病變?nèi)猿掷m(xù)存在，受者應(yīng)轉(zhuǎn)診至口腔科排除惡性病變可能[100]。

4.5 間質(zhì)性肺炎

推薦意見23：重視mTORi使用前肝移植受者肺功能評(píng)估，患有中-重度肺纖維化或嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病的受者應(yīng)避免使用mTORi。對(duì)使用期間明確診斷為間質(zhì)性肺炎的受者，應(yīng)定期行影像學(xué)和肺功能檢查，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分級(jí)處置。

推薦說明：mTORi引起的間質(zhì)性肺炎是一種少見但嚴(yán)重的肺部浸潤性病變，常見癥狀包括干咳、勞力性呼吸困難和發(fā)熱，甚至咯血。X線胸片表現(xiàn)為毛玻璃樣陰影和局灶性實(shí)變，動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y。組織學(xué)變化包括機(jī)化性肺炎、肺泡蛋白沉積癥、局灶性纖維化和肺泡出血[101]。mTORi相關(guān)性肺炎通常發(fā)生在治療開始后的2～6個(gè)月內(nèi)，具體致病機(jī)制尚不清楚[102]。對(duì)于存在呼吸系統(tǒng)癥狀的肝移植受者，應(yīng)在使用mTORi前進(jìn)行肺功能檢查，只有在肺功能正常的情況下才能使用；患有明顯肺纖維化或嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病的受者應(yīng)避免使用[90]。1級(jí)（無癥狀）間質(zhì)性肺炎應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，每4～8 周進(jìn)行影像學(xué)和肺功能評(píng)估；出現(xiàn)2級(jí)（不影響日?；顒?dòng)、不需要氧氣支持）或3級(jí)（癥狀影響日?；顒?dòng)和/或需要氧氣支持）間質(zhì)性肺炎時(shí)，須減量或停用mTORi，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物治療[103]。停用mTORi后，受者臨床癥狀可迅速改善，且2～4個(gè)月內(nèi)影像學(xué)檢查可觀察到間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)完全消退。如果懷疑存在mTORi相關(guān)性肺炎，注意排除細(xì)菌或真菌感染、自身免疫性疾病或其他肺部疾病[86]。

4.6 蛋白尿

推薦意見24：接受mTORi治療的肝移植受者應(yīng)監(jiān)測(cè)24 h尿蛋白定量。輕度蛋白尿可通過控制飲食和口服藥物治療；如尿蛋白繼續(xù)增加，考慮減量、停用mTORi或重新聯(lián)合CNI治療。

推薦說明：mTORi有可能導(dǎo)致或加重蛋白尿，在有糖尿病史的肝移植受者中尤為明顯。接受西羅莫司治療的受者蛋白尿發(fā)生率為10%，依維莫司治療的受者發(fā)生率為3%～36%[90]。蛋白尿不僅可在初始使用mTORi治療的受者中觀察到，從CNI轉(zhuǎn)換為mTORi治療的受者中也常發(fā)現(xiàn)。mTORi影響腎小球通透性的具體機(jī)制尚不清楚，可能的致病機(jī)制包括：失去CNI的血管收縮作用；VEGF合成和表達(dá)減少，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷和局灶節(jié)段性腎小球硬化；足細(xì)胞裂隙膜相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致足細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性喪失；免疫系統(tǒng)改變導(dǎo)致大量巨噬細(xì)胞聚集在腎小球[86]。使用mTORi前應(yīng)謹(jǐn)慎篩選受者，檢測(cè)24 h尿蛋白定量或尿蛋白/肌酐比值。對(duì)于已存在蛋白尿（＞0.8 g/d）、eGFR＜40 mL·min-1·（1.73 m2）-1的受者，從CNI轉(zhuǎn)換為mTORi治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[104]。接受mTORi治療的受者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)24 h尿蛋白定量。輕度蛋白尿的治療方法包括：使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑降低血壓，限制鈉和蛋白質(zhì)攝入，控制體質(zhì)量和血脂（使用他汀類藥物）以及戒煙；如果蛋白尿繼續(xù)增加（＞1.0 g/d），須停用mTORi以降低急性腎功能衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[88]。蛋白尿通常在停用mTORi數(shù)月內(nèi)好轉(zhuǎn)，并且大多數(shù)受者無長(zhǎng)期腎功能損傷。對(duì)于mTORi轉(zhuǎn)換治療后出現(xiàn)大量蛋白尿的情況，部分肝移植受者重新使用CNI后蛋白尿會(huì)消失。血漿置換有助于治療局灶節(jié)段性腎小球硬化或膜增生性腎小球腎炎的肝移植受者[86]。

4.7 生殖性腺損傷

推薦意見25：對(duì)有生育計(jì)劃的男性肝移植受者，應(yīng)至少提前6周停用mTORi并調(diào)整免疫抑制方案。

推薦說明：一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用大劑量西羅莫司對(duì)男性性腺有潛在損傷作用，可導(dǎo)致睪酮水平下降，而促卵泡激素和黃體生成素升高，精子數(shù)量減少且活動(dòng)度下降，主要致病機(jī)制為mTORi抑制精原細(xì)胞干細(xì)胞/Ⅲ型受體酪氨酸激酶依賴性信號(hào)通路[105]。建議有生育計(jì)劃的男性受者，至少提前6周停用mTORi并調(diào)整免疫抑制方案[68]。盡管西羅莫司藥物說明書禁止孕婦或哺乳期婦女使用，但仍有少量關(guān)于妊娠期使用mTORi的病例報(bào)道，尚未發(fā)現(xiàn)西羅莫司對(duì)胎兒有不良影響[106]。此外，國外學(xué)者對(duì)mTORi治療期間哺乳持謹(jǐn)慎、樂觀態(tài)度，安全性仍需要更多臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)[68]。

5 結(jié)語

mTORi從問世至今已有50 余年，已逐漸發(fā)展成為兼具免疫抑制和抗腫瘤作用的多效應(yīng)免疫調(diào)節(jié)劑，大量研究聚焦于mTORi能否為實(shí)體器官移植受者帶來更多的生存獲益。但關(guān)于mTORi（尤其是西羅莫司）應(yīng)用于肝移植的具體適應(yīng)證和治療劑量仍需深入探究。如何制訂科學(xué)的個(gè)體化用藥方案仍需要大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究等高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。此外，mTORi與抗腫瘤藥物聯(lián)用是否具有協(xié)同及增敏作用，對(duì)于HCC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的受者具有較好的臨床研究?jī)r(jià)值。有針對(duì)性開展相關(guān)應(yīng)用研究，將進(jìn)一步拓展mTORi在肝移植受者中的臨床應(yīng)用。

《肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（2023版）》編審委員會(huì)成員名單

主審專家：

鄭樹森 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

董家鴻 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院

竇科峰 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

通信作者：

霍 楓 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

徐 驍 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院

葉啟發(fā) 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

薛武軍 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

編審專家（按姓氏漢語拼音排序）：

蔡金貞 青島大學(xué)附屬醫(yī)院

曹經(jīng)琳 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院

陳建雄 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

陳知水 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

程 穎 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

傅志仁 上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院

郭文治 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

何曉順 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

侯一夫 四川省人民醫(yī)院

蔣文濤 天津市第一中心醫(yī)院

朗 韌 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院

明英姿 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院

歐陽青 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

齊海智 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

陶開山 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

王立明 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

汪邵平 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

王彥峰 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

薛 峰 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

楊洪吉 四川省人民醫(yī)院

楊家印 四川大學(xué)華西醫(yī)院

楊 揚(yáng) 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院

張 驪 天津市第一中心醫(yī)院

鄭于劍 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

鐘 林 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院

周 杰 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

朱志軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院

執(zhí)筆：

季 茹 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

李建輝 樹蘭（杭州）醫(yī)院

張洪濤 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

莊 莉 樹蘭（杭州）醫(yī)院

范曉禮 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

盧 倩 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院

郭志勇 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

汪國營 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

孫 強(qiáng) 中山市人民醫(yī)院

秘書：

韓 楠 中國器官移植發(fā)展基金會(huì)

張殿英 中國器官移植發(fā)展基金會(huì)器官移植受者健康管理專項(xiàng)基金辦公室

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突