曾 啟 包健安 馬晶晶

肺癌是世界第一大腫瘤，發(fā)病率和死亡率均較高，嚴(yán)重威脅人類健康，年新生病例約180 萬，死亡病例約160 萬[1]。肺癌的5 年生存率為21.7%[2]。根據(jù)2022 年中國國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥報告，肺癌發(fā)病率與死亡率在我國惡性腫瘤中均排第一位[3]。中國人群肺癌占全世界1/3～1/2，而且在中國人群惡性腫瘤死亡構(gòu)成比中肺癌排第一位，占21.68%[3]。鱗癌占全部肺癌的25%～30%[4]，但常見驅(qū)動基因表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的發(fā)生率較低，分別為2.7%和1.5%～2.5%[5-7]，絕大部分肺鱗癌無明確的驅(qū)動基因，因此僅有少數(shù)肺鱗癌患者有機(jī)會接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑或ALK 抑制劑治療，化療在晚期肺鱗癌的治療中發(fā)揮著不可替代的作用[8]。晚期肺鱗癌的一線化療可選擇多西他賽或吉西他濱或紫杉醇等聯(lián)合順鉑的治療方案，順鉑為鉑的金屬絡(luò)合物，主要作用靶點(diǎn)為DNA，屬于周期非特異性抗腫瘤藥。奈達(dá)鉑為第二代鉑類似物，以與順鉑類似的方式主要作用于DNA，可用于非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌等實(shí)體腫瘤。目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)尚無比較肺鱗癌患者應(yīng)用順鉑與奈達(dá)鉑化療的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究。本研究運(yùn)用Markov 模型，首次從衛(wèi)生體系角度比較分析采用奈達(dá)鉑和順鉑進(jìn)行晚期肺鱗癌化療的成本-效用，為臨床選擇這兩種化療藥物提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)在日本人群進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)[9]，該試驗(yàn)將患者隨機(jī)按1∶1 分為兩組，一組（n=178）給予奈達(dá)鉑（100 mg/m2）聯(lián)合多西他賽（60 mg/m2），另一組（n=177）給予順鉑（80 mg/m2）聯(lián)合多西他賽（60 mg/m2），3 周為一個療程，共治療4～6 個療程。

1.2 研究方法

本文運(yùn)用TreeAge Pro 軟件，建立三狀態(tài)Markov模型（圖1），比較分析晚期肺鱗癌患者使用奈達(dá)鉑或順鉑進(jìn)行化療的成本-效用。

圖1 Markov 模型結(jié)構(gòu)

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 成本和效用值本研究以衛(wèi)生體系角度為視角，故僅納入直接醫(yī)療成本，包括治療藥物費(fèi)用、伴隨用藥費(fèi)用、住院護(hù)理費(fèi)、實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用和嚴(yán)重不良反應(yīng)（3 級及以上）處理費(fèi)用等。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020 年）》，中國人群平均體重64 kg，體表面積1.71 m2[10]。奈達(dá)鉑、順鉑和多西他賽根據(jù)江蘇省中標(biāo)價格中位值計算，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率參考Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)[9]相關(guān)數(shù)據(jù)，相關(guān)成本數(shù)據(jù)來源于臨床實(shí)際和已發(fā)表的文獻(xiàn)[11-14]。見表1～2。伴隨用藥、住院護(hù)理費(fèi)、實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用根據(jù)蘇州市三級公立綜合醫(yī)院的定價。晚期肺鱗癌患者健康狀態(tài)的效用值參考已發(fā)表文獻(xiàn)[15]，疾病無進(jìn)展期（PFS）狀態(tài)下的效用值為0.778，疾病進(jìn)展期（PD）的效用值為0.641。見表3。

表1 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)評價分析的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率(%)

表2 成本參數(shù)(元)

表3 健康效用值參數(shù)

1.3.2 意愿支付值根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2020 中英雙語版）》[16]，貼現(xiàn)率按3%計算，采用質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）評價健康效用，以增量成本-效果比（ICER）評價方案的經(jīng)濟(jì)性，將《中華人民共和國2021 年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計公布》[17]中給出的3 倍國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為意愿支付（willingness- to-pay, WTP）閾值為243 000 元。

1.3.3 轉(zhuǎn)移概率使用軟件Get Data Graph Digitizer對原文獻(xiàn)中的總生存期（OS）曲線和無進(jìn)展生存期（PFS）生存曲線取點(diǎn)，將所取數(shù)據(jù)使用R 語言進(jìn)行擬合分析，得到新的OS 和PFS 曲線，并與原曲線進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者吻合度較高，再現(xiàn)性良好，見圖2～3。構(gòu)建擬合后的曲線函數(shù)，得到相應(yīng)的形狀參數(shù)Shape（γ）和尺度參數(shù)Scale（λ），計算兩種化療方案下不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率[18]。見表4。

圖2 原始OS 曲線與擬合后的OS 曲線比較

圖3 原始PFS 曲線與擬合后的PFS 曲線比較

表4 擬合后曲線分布參數(shù)(±s)

表4 擬合后曲線分布參數(shù)(±s)

擬合曲線 Shape(γ) Scale(λ)順鉑組OS 曲線 1.180 009±0.023 529 0.038 352±0.002 644奈達(dá)鉑組OS 曲線 1.230 976±0.013 583 0.025 459±0.001 069順鉑組PFS 曲線 1.774 917±0.039 925 0.048 005±0.003 421奈達(dá)鉑組PFS 曲線 1.671 781±0.042 049 0.046 044±0.003 703

2 結(jié)果

2.1 基線結(jié)果

根據(jù)Markov 模型運(yùn)行結(jié)果，奈達(dá)鉑組與順鉑組治療晚期肺鱗癌效果相比，奈達(dá)鉑組多獲得0.044 4 生命年（LYs）和0.028 4 QALYs，成本增加1 380.507 元；ICER 分別為31 129.738 元/LY 和48 606.345 元/QALY，低于我國的WTP。見表5。

表5 奈達(dá)鉑組vs.順鉑組治療晚期肺鱗癌的基線結(jié)果

2.2 單因素敏感性分析

由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中諸多參數(shù)存在不確定性，可能導(dǎo)致最終的結(jié)果在一定的可信區(qū)間內(nèi)變化，故需進(jìn)行單因素敏感性分析。對化療成本、嚴(yán)重不良反應(yīng)處置成本、檢查成本、不同狀態(tài)效用值等變量上下浮動20%進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果如圖4。奈達(dá)鉑組治療白細(xì)胞減少成本對ICER 影響最大，其次為奈達(dá)鉑組治療中性粒細(xì)胞減少成本、順鉑組治療白細(xì)胞減少成本、順鉑組治療中性粒細(xì)胞減少成本、PD 狀態(tài)下的效用值、奈達(dá)鉑藥物成本等，其他變量對ICER 影響較小。而且各變量在設(shè)定的變化范圍內(nèi)浮動，奈達(dá)鉑組的ICER 始終小于WTP。

圖4 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

2.3 概率敏感性分析

進(jìn)行1 000 次蒙特卡洛模擬，獲取增量成本-效果散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線，由圖5 可知奈達(dá)鉑組散點(diǎn)絕大部分位于第一象限，說明奈達(dá)鉑組方案QALYs 更大，成本也越高；所有散點(diǎn)全分布于WTP 下方，表明奈達(dá)鉑組對比順鉑組具有經(jīng)濟(jì)性。根據(jù)成本-效果可接受曲線，將WTP 設(shè)置在0～243 000 元（2021 年中國人均GDP 的3 倍），隨著WTP 的增加，奈達(dá)鉑組的經(jīng)濟(jì)性逐漸增加，在WTP為243 000 時，奈達(dá)鉑組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%。見圖6。

圖5 增量成本-效果散點(diǎn)圖

圖6 成本-效果可接受曲線

3 討論

目前肺癌的治療方式多樣，包括化療、靶向治療、抗血管治療和免疫治療等；在晚期肺鱗癌的治療中，化療依然是重要的治療手段。晚期肺鱗癌的化療可選擇多西他賽聯(lián)合鉑類，奈達(dá)鉑為第二代鉑類似物，與順鉑的作用機(jī)制相似。本研究運(yùn)用Markov模型，首次從衛(wèi)生體系角度，采用成本-效用分析評價晚期肺鱗癌患者化療使用奈達(dá)鉑對比順鉑的經(jīng)濟(jì)性，模型結(jié)果顯示奈達(dá)鉑對比順鉑有明顯的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，其ICER 為48 606.345 元/QALY，明顯低于WTP。在單因素敏感性分析中，奈達(dá)鉑組治療白細(xì)胞減少的成本對結(jié)果影響最大，各變量在設(shè)定的變化范圍內(nèi)浮動，奈達(dá)鉑組的ICER 始終小于WTP，說明該模型具有良好的穩(wěn)定性。以我國3 倍人均GDP為WTP 閾值前提下，奈達(dá)鉑用于晚期肺鱗癌化療對比順鉑具有明顯的經(jīng)濟(jì)性。

但是，本研究仍存在一些局限性。1）本研究數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)在日本人群進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)，我國患者不包含在內(nèi)；但相關(guān)文獻(xiàn)[19]報道不同地區(qū)、國家之間的臨床試驗(yàn)效果通常無顯著性差異。2）本研究的數(shù)據(jù)來源于臨床試驗(yàn)研究而非真實(shí)世界，結(jié)果可能存在一定的偏倚。3）本研究的效用值參考一項(xiàng)來自西方國家的相關(guān)試驗(yàn)，與我國的效用值可能存在差異；但單因素敏感性分析顯示效用值變化對結(jié)果影響較小。

綜上所述，以我國3 倍人均GDP 為WTP 閾值前提下，奈達(dá)鉑用于晚期肺鱗癌化療對比順鉑具有經(jīng)濟(jì)性。